Yellow zone Romatoloji / Otoinflamatuar Hastalıklar

Febbre Mediterranea Familiare — Modello di Attacco, Cambiamento dello Scopo del Colchicine e Rischio di Amiloidosi

La febbre mediterranea familiare è una malattia ereditaria comune in Turchia, caratterizzata da episodi di febbre che si risolvono spontaneamente e dolori addominali. Ciò che porta alla diagnosi non è un singolo attacco, ma il modello degli attacchi: gli attacchi iniziano improvvisamente, arrivano con febbre, di solito durano meno di tre giorni, si risolvono completamente da soli e nei periodi tra gli attacchi il paziente è completamente normale.

Questo modello non può essere scoperto se non viene chiesto, perché il paziente si reca da un medico diverso per ogni attacco e ogni volta quell’attacco viene valutato singolarmente. La conseguenza più concreta di questo è l’appendicectomia inutile (protocollo pertinente).

Il punto più critico e più spesso frainteso è lo scopo della colchicina: la colchicina non ferma l’attacco, previene l’attacco e deve essere assunta regolarmente ogni giorno. I pazienti spesso assumono il farmaco solo durante l’attacco o interrompono la somministrazione nei periodi senza attacchi; questo modo di uso non previene gli attacchi e vanifica lo scopo principale.

PERCHÉ L'OBIETTIVO PRINCIPALE DELLA COLCHICINA NON È RIDURRE GLI ATTACCHI, MA PREVENIRE L'AMILOIDOSI: L'AMILOIDOSI SI SVILUPPA SILENZIOSAMENTE, PORTA A INSUFFICIENZA RENALE e PUÒ MANIFESTARSI INDIPENDENTEMENTE DALLA FREQUENZA DEGLI ATTACCHI — PUÒ SVILUPPARSI ANCHE IN PAZIENTI CON ATTACCHI RARI o CHE NON DEFINISCONO ALCUN ATTACCO.

TUTTE LE DOSI DEVONO ESSERE CONFERMATE DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE.

Gestione rapida

CIÒ CHE FA IDENTIFICARE NON È UN SINGOLO ATTACCO, MA IL MODELLO DEGLI ATTACCHI.
MODELLO:
INIZIO BRUSCO, ARRIVA CON LA FEBBRE, DI SOLITO DURA MENO DI TRE GIORNI, PASSA COMPLETAMENTE DA SOLO, TRA GLI ATTACCHI IL PAZIENTE È COMPLETAMENTE NORMALE e GLI ATTACCHI SI RIPETONO.
LUOGHI COLPITI:
ADDOME (più comune; quadro di peritonite febbrile), TORACE (laterale, dolore che aumenta con la respirazione), ARTICOLAZIONI (di solito UNA SOLA E GRANDE, più frequente GINOCCHIO E CAVIGLIA), PELLE (arrossamento nella parte inferiore della gamba).
QUESTO MODELLO NON PUÒ ESSERE APPRESO SE NON CHIESTO perché il paziente SI RIVOLGE A UN MEDICO DIVERSO AD OGNI ATTACCO e OGNI VOLTA QUELL’ATTACCO VIENE VALUTATO SINGOLARMENTE → DOMANDA DA PORRE: "QUESTO DOLORE È GIÀ AVVENUTO, QUANTE VOLTE, PER QUANTO TEMPO ED È PASSATO DA SOLO?" IL RISULTATO PIÙ CONCRETO È UNA APPENDICECTOMIA INNECESSARIA (protocollo pertinente).
IL PUNTO PIÙ CRITICO — LA COLCHICINA NON INTERROMPE L’ATTACCO, È PREVENTIVA E VA PRESA REGOLARMENTE OGNI GIORNO: i pazienti spesso prendono il farmaco SOLO DURANTE L’ATTACCO o LO SOSPENDONO NEI PERIODI SENZA ATTACCHI.
LO SCOPO PRINCIPALE NON È RIDURRE GLI ATTACCHI, MA PREVENIRE L'AMILOIDOSI — L'AMILOIDOSI SI SVILUPPA SILENZIOSAMENTE, PROGREDISCE VERSO L'INSUFFICIENZA RENALE E NON DIPENDE DALLA FREQUENZA DEGLI ATTACCHI; PUÒ SVILUPPARSI ANCHE IN PAZIENTI CHE HANNO ATTACCHI RARI O NESSUN ATTACCO DEFINITO → SE QUESTA LOGICA NON VIENE SPIEGATA AL PAZIENTE, IL PAZIENTE SOSPENDE IL FARMACO.
NEL MONITORAGGIO BISOGNA CONTROLLARE LA PROTEINURIA; questo è il segno PIÙ PRECOCE e PIÙ ECONOMICO dell'amilodosi.
IL TEST GENETICO SUPPORTA LA DIAGNOSI, ma LA DIAGNOSI È CLINICA:
UNA SINGOLA MUTAZIONE o PRESENZA DI PORTATORE NON SIGNIFICA MALATTIA; UN RISULTATO NEGATIVO NON ESCLUDE LA DIAGNOSI IN UNA PRESENTAZIONE CLINICA TIPICA.
LA PERMANENZA DI INDICATORI INFIAMMATORI ALTI TRA GLI ATTACCHI È UN SEGNO DI PEGGIORE ANDAMENTO.
LA MANCATA RISPOSTA ALL'ACCOLCINA VA VALUTATA PRIMA DI TUTTO IN TERMINI DI ADESIONE E DOSAGGIO.
TUTTE LE DOSI DEVONO ESSERE CONFERMATE DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE.

Farmaco	Adulto	Pediatrico	Via	Durata
LA DIAGNOSI È UNO SCHEMA — non si fonda su un singolo attacco Il fatto che la diagnosi si basi non su un singolo attacco ma sul modello degli attacchi spiega sia la causa che la soluzione del ritardo diagnostico in questa malattia. Durante un attacco, il paziente appare febbrile e con dolore addominale; i reperti dell'esame e gli indicatori di infiammazione sono evidenti e il quadro suggerisce un'urgenza chirurgica. In quel momento, questa valutazione è corretta e non ci sono segni specifici che indichino la malattia del paziente. Ciò che porta alla diagnosi è la ripetizione nel tempo: il fatto che lo stesso paziente abbia già avuto attacchi simili in passato, che questi attacchi siano di breve durata e si risolvano spontaneamente e che tra un attacco e l'altro il paziente sia completamente normale. Questa informazione si apprende solo se viene richiesta. Poiché il paziente si rivolge a un medico diverso ad ogni attacco, nessuno stabilisce questa connessione; perciò la domanda deve essere posta direttamente.	MODELLO: INIZIA BRUSCAMENTE, SI PRESENTA CON FEBBRE, DI SOLITO DURA MENO DI TRE GIORNI, SI RISOLVE COMPLETAMENTE DA SOLO, NEL FRATTEMPO IL PAZIENTE È COMPLETAMENTE NORMALE e GLI ATTACCHI SI RIPETONO. DOMANDA DA PORRE: "QUESTO DOLORE È GIÀ ACCADUTO PRIMA, QUANTE VOLTE, PER QUANTO TEMPO È DURATO e SI È RISOLTO DA SOLO?" I criteri diagnostici DEVONO ESSERE CONFERMATI DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE	Anche nei bambini si indaga lo stesso modello; la malattia inizia di solito in età pediatrica	Anamnesi	Nella valutazione iniziale
Sedi di coinvolgimento e appendicectomie inutili L'impossibilità di distinguere un attacco addominale dall'appendicite causa il danno più concreto e più frequente in questa malattia. Durante l'attacco si sviluppa una vera infiammazione del peritoneo; l'addome del paziente è sensibile, è presente rigidità difensiva, febbre e i marcatori infiammatori sono elevati. Questo quadro non può essere distinto da un'emergenza chirurgica e l'imaging non consente questa distinzione; la funzione dell'imaging non è mostrare questa malattia, ma escludere l'appendicite. Di conseguenza, una parte significativa di questi pazienti subisce un'appendicectomia prima di ricevere una diagnosi, e l'appendice rimossa risulta normale. Pertanto, in pazienti con attacchi di dolore addominale ricorrenti o che hanno precedentemente subito l'asportazione di un'appendice normale, questa diagnosi deve essere considerata. Tuttavia, è necessario anche un avvertimento nella direzione opposta: un paziente diagnosticato può comunque avere un'appendicite.	ADDOME (più comune; si manifesta con un quadro di PERITONITE ACUTA e non può essere differenziata dalla APPENDICITE tramite esame clinico e di laboratorio), TORACE (dolore unilaterale che aumenta con la respirazione), ARTICOLAZIONI (tipicamente singole e grandi; le più comuni sono GINNAIO e CAVIGLIA), PELLE (arrossamento nella parte inferiore della gamba). L'APPENDICECTOMIA INUTILE è FREQUENTE in questa malattia; tuttavia, LA PRESENZA DI UNA DIAGNOSI NON SIGNIFICA CHE NON POSSA ESSERE APPENDICITE (protocollo pertinente)	Nell’infanzia, la crisi addominale è il motivo più comune di consultazione	—	Durante la crisi
PUNTO PIÙ CRITICO — la colchicina non interrompe l'attacco, ma lo previene Il fatto che il colchicino sia preventivo e non abortivo per gli attacchi è il punto più frequentemente frainteso in questa malattia, e un uso scorretto porta il paziente a non beneficiare del trattamento. Dal punto di vista del paziente, prendere il farmaco durante un attacco sembra ragionevole; prende la medicina quando ha dolore, la interrompe quando passa il dolore e si considera coerente nel comportamento. Tuttavia, questo farmaco non viene utilizzato per alleviare il dolore, ma per prevenire l’inizio dell’attacco, e mostra il suo effetto solo se usato regolarmente. Se assunto durante un attacco, non lo riduce significativamente. Perciò, il modo in cui il farmaco viene usato deve essere chiesto direttamente a ogni visita; non basta chiedere al paziente se ha preso il farmaco, ma bisogna chiedere in quali giorni e in quali situazioni lo ha preso. La risposta spesso è solo che lo prende nei giorni di attacco.	LA COLCHISINA NON È UN ANTICRISI, È UN PREVENTIVO DELLE CRISI e VA UTILIZZATA REGOLARMENTE OGNI GIORNO. I pazienti spesso prendono il farmaco SOLO DURANTE LE CRISI o lo sospendono NEI PERIODI SENZA CRISI; questo modo di utilizzarlo NON PREVIENE LE CRISI. IL MODO IN CUI IL FARMACO VIENE ASSUNTO DEVE ESSERE CHIESTO DIRETTAMENTE AD OGNI VISITA. Dose e incrementi devono ESSERE CONFERMATI DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE	Nella giovane età, la dose è determinata in base al peso e all’età del bambino	Per via orale	Per tutta la vita, ogni giorno
OBIETTIVO PRINCIPALE — prevenire l’amiloidosi Lo scopo principale del colchicina è prevenire l'amiloidosi, ed è l'unica ragione per cui il trattamento deve essere proseguito per tutta la vita; se questo non viene spiegato al paziente, il farmaco viene interrotto. Per il paziente, la misura dell'assunzione del farmaco sono gli attacchi; quando gli attacchi diventano meno frequenti o scompaiono del tutto, pensa di non aver più bisogno del farmaco. Questo pensiero è comprensibile, ma trascura la principale minaccia della malattia. In questa malattia, gli attacchi sono dolorosi e riducono la qualità della vita, ma non lasciano danni permanenti. Ciò che lascia danni permanenti è l'amiloidosi; una proteina che si accumula nel corpo danneggia silenziosamente i reni e può portare all'insufficienza renale. La caratteristica più importante di questo processo è che è indipendente dalla frequenza degli attacchi; può svilupparsi anche nei pazienti che hanno attacchi rari o che non ne riferiscono affatto. Per questo motivo, il farmaco deve essere continuato anche nei pazienti senza attacchi.	Lo scopo principale del colchicine non è ridurre gli attacchi, ma prevenire l'amiloidosi. L'amiloidosi si sviluppa silenziosamente e può portare a insufficienza renale; può manifestarsi indipendentemente dalla frequenza degli attacchi — può svilupparsi anche in pazienti che hanno attacchi rari o che non riportano alcun attacco. Per questo motivo, il farmaco viene continuato anche nei pazienti senza attacchi. Questa logica deve essere spiegata al paziente	Anche nei bambini viene continuata per lo stesso motivo	Per via orale	Per tutta la vita
MONITORAGGIO — la proteina nelle urine è l'indicatore più precoce Il motivo per cui la misurazione delle proteine nelle urine costituisce la base del monitoraggio di questa malattia è sia il suo basso costo sia il valore di allerta precoce. Quando l'amiloidosi si accumula nei reni, il primo segno è la perdita di proteine nelle urine e a questo stadio il paziente non manifesta alcun sintomo; anche i valori della funzione renale sono ancora normali. I sintomi si manifestano solo quando compaiono edema e insufficienza renale, a quel punto si è già verificato un danno permanente ai reni. Per questo motivo il monitoraggio non può essere fatto aspettando i sintomi e un semplice esame delle urine deve essere ripetuto regolarmente. Questo esame non è costoso, può essere eseguito ovunque e controlla direttamente l'obiettivo principale del trattamento. Quando si rilevano proteine nelle urine, la valutazione non deve essere ritardata e il controllo della malattia deve essere rivisto.	LE PROTEINE NELL'URINA DEVONO ESSERE CONTROLLATE REGOLARMENTE; questo è il segno PIÙ PRECOCE e PIÙ ECONOMICO dell'amiloidosi. DEVONO ESSERE MONITORATI ANCHE: FUNZIONE RENALE, FREQUENZA E DURATA DEGLI ATTACCHI, MARCATORI INFIAMMATORI TRA GLI ATTACCHI. QUANDO SI RISCONTRANO PROTEINE NELL'URINA, È NECESSARIA UNA VALUTAZIONE IMMEDIATA. Gli intervalli di monitoraggio DEVONO ESSERE CONFERMATI DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE	Anche nei bambini deve essere effettuato un esame delle urine regolare	Laboratorio	Regolare, per tutta la vita
Limiti del test genetico — la diagnosi è clinica Il limite bidirezionale del test genetico può produrre sia diagnosi non necessarie sia esclusioni ingiuste in questa malattia, e entrambi gli errori sono frequenti. Il primo errore è considerare la portazione come malattia. In questo Paese la portazione è abbastanza comune e molte persone con una singola mutazione non si ammalano mai; diagnosticare queste persone come malate e iniziare una terapia farmacologica a vita è scorretto. La presenza di una singola mutazione in un paziente che si lamenta di dolori addominali non indica che quella mutazione sia la causa del dolore. Il secondo errore è l'opposto: in un paziente con un modello tipico di attacchi, un test negativo o con una singola mutazione non esclude la diagnosi. In questa malattia la diagnosi si basa sul quadro clinico e il test genetico è solo un elemento di supporto; se il quadro clinico è tipico si può considerare un tentativo di trattamento.	Il TEST GENETICO SUPPORTA LA DIAGNOSI ma LA DIAGNOSI È CLINICA. LIMITAZIONE BIDIREZIONALE: LA SINGOLA MUTAZIONE o LA PORTATORIETÀ NON SIGNIFICA MALATTIA e LA PORTATORIETÀ NELLA POPOLAZIONE È COMUNE; UN RISULTATO NEGATIVO o CON SINGOLA MUTAZIONE NON ESCLUDE LA DIAGNOSI IN UN PAZIENTE CON CLINICA TIPICA. Il commento DEVE ESSERE CONVALIDATO DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE	Nel bambino, il commento deve essere effettuato da uno specialista	Laboratorio	Nel processo diagnostico
Infiammazione tra gli attacchi e resistenza alla colchicina Il mantenimento di marcatori infiammatori elevati tra gli attacchi è un segno facilmente trascurabile che indica che la malattia non è controllata bene quanto sembra. Il monitoraggio di solito si basa sulla frequenza degli attacchi; il paziente con attacchi meno frequenti è considerato a buon controllo e potrebbe non essere richiesta alcuna indagine. Tuttavia, in alcuni pazienti l'infiammazione persiste a basso livello anche tra gli attacchi e questa infiammazione silente aumenta il rischio di amiloidosi. Per questo motivo, i marcatori devono essere valutati anche durante il periodo senza attacchi. Per quanto riguarda la non risposta alla colchicina, l'ordine è importante. Quando viene riportata una mancanza di risposta, la prima cosa da fare è chiedere come il farmaco è stato utilizzato; una parte significativa dei pazienti prende il farmaco in modo irregolare o solo nei giorni di attacco. Una vera mancata risposta può essere diagnosticata solo dopo aver escluso problemi di adesione e di dosaggio.	LA PERMANENZA ELEVATA DEI MARCATORI INFIAMMATORI TRA GLI ATTACCHI INDICA INFIAMMAZIONE SILENZIOSA e PEGGIORAMENTO; dovrebbe essere valutata anche in assenza di ATTACCO. Quando viene riportata RESISTENZA ALLA COLCHICINA, innanzitutto si valuta L’ADESIONE (come viene assunta) e IL DOSAGGIO; la VERA RESISTENZA viene diagnosticata dopo l’esclusione di questi fattori e SI DISCUTONO ALTRE OPZIONI TERAPEUTICHE. Le opzioni devono essere CONFERMATE DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE e DAL PARERE DI UN ESPERTO	Nel bambino, secondo il parere dello specialista	—	Durante il follow-up
Effetti collaterali della colchicina e motivi di interruzione Chiedere direttamente degli effetti collaterali del sistema digestivo rivela la causa più comune dell'interruzione del farmaco in questa malattia. In alcuni pazienti che assumono colchicina si manifestano nausea, dolori addominali e diarrea; questi sintomi possono essere lievi, ma disturbano la vita quotidiana. È comune che il paziente non lo riferisca spontaneamente; se crede nei benefici del farmaco non vuole lamentarsi, se non ci crede lo ha già interrotto e non lo dice. Inoltre, questi sintomi possono essere confusi con un attacco addominale della malattia e il paziente può non distinguere quale sia quale. Per questo motivo, gli effetti collaterali devono essere chiesti direttamente a ogni visita; nella maggior parte dei casi il disagio può essere ridotto regolando la dose e il metodo di assunzione e il farmaco può essere continuato. Interazioni farmacologiche devono essere inoltre controllate.	L'EFFETTO COLLATERALE PIÙ COMUNE APPARTIENE AL SISTEMA DIGERENTE (nausea, dolore addominale, diarrea) ed È UNA DELLE RAGIONI FREQUENTI PER CUI IL PAZIENTE INTERROMPE IL FARMACO; questo sintomo DEVE ESSERE CHIESTO DIRETTAMENTE perché il paziente PUÒ INTERROMPERE SENZA DIRLO. INOLTRE: IL CONTEGGIO EMATICO e IL MONITORAGGIO DEL FEGATO, ADEGUAMENTO DEL DOSAGGIO IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE, INTERAZIONI FARMACOLOGICHE (l'uso con alcuni farmaci aumenta il rischio di TOSSICITÀ — protocollo pertinente). I dettagli DEVONO ESSERE CONFERMATI DAL PROTOCOLLO ISTITUZIONALE	Nei bambini devono essere monitorati la crescita e gli effetti collaterali	Per via orale	Durante tutto il trattamento

Alternativa

L'appendicite non può essere distinta dall'attacco addominale clinicamente e con esami di laboratorio (protocollo pertinente).
Altre sindromi febbrili ereditarie si distinguono per durata e modello degli attacchi.
Le malattie infiammatorie croniche intestinali causano dolore addominale ricorrente (protocolli pertinenti).
La malattia di Behçet si manifesta con attacchi e può coesistere (protocollo pertinente).
L'attacco acuto di gotta può essere confuso con l'interessamento di un'unica articolazione (protocollo pertinente).
L'artrite settica deve essere esclusa durante l'attacco articolare (protocollo pertinente).
Embolia polmonare e polmonite sono differenziali negli attacchi toracici (protocolli pertinenti).
Le malattie della cistifellea causano dolore addominale ricorrente (protocollo pertinente).
Il dolore correlato al ciclo mestruale si distingue nel modello nelle donne.
La porfiria è una causa rara degli attacchi ricorrenti di dolore addominale.

Segnali di allarme

Esclusione della diagnosi basata su un solo attacco → in quel momento NON CI SONO SEGNALI SPECIFICI che indichino la malattia; ciò che rivela la diagnosi È LA RIPETIZIONE NEL TEMPO.
Mancata indagine del MODELLO DEGLI ATTACCHI → poiché il paziente si rivolge a DIVERSI MEDICI AD OGNI ATTACCO, NESSUNO STABILISCE CONNESSIONE; la domanda deve essere posta DIRETTAMENTE.
Mancata valutazione della storia di DOLORE ADDOMINALE RICORRENTE o APPENDICE precedentemente rimossa e normale → L’APPENDICECTOMIA INUTILI in questa malattia È FREQUENTE.
ERRORE OPPOSITO: mancata esclusione dell’APPENDICITE in un paziente già diagnosticato → AVERE QUESTA DIAGNOSI NON SIGNIFICA CHE NON POSSA AVERE APPENDICITE.
Ritenere la COLCHICINA un ATTENUATORE DELL’ATTACCO → È PREVENTIVA contro gli attacchi e va assunta REGOLARMENTE OGNI GIORNO; se presa durante l’attacco, NON NE RIDUCE SIGNIFICATIVAMENTE LA DURATA.
IL FARMACO DEL PAZIENTE DEVE ESSERE PRESO SOLO DURANTE L'ATTACCO o SOSPESO NEL PERIODO SENZA ATTACCO → la domanda 'stai prendendo il farmaco?' NON È SUFFICIENTE; bisogna chiedere in QUALE GIORNI e in QUALE SITUAZIONE lo prende.
Il presupposto che L'OBIETTIVO PRINCIPALE SIA RIDURRE GLI ATTACCHI → L'OBIETTIVO PRINCIPALE È PREVENIRE L'AMILOIDOSI; gli attacchi NON LASCINO DANNI PERMANENTI, L'AMILOIDOSI SÌ.
SOSPENSIONE DEL FARMACO NEL PAZIENTE SENZA ATTACCHI → L'AMILOIDOSI È INDIPENDENTE DALLA FREQUENZA DEGLI ATTACCHI e può svilupparsi anche in pazienti che NON HANNO MAI AVUTO ATTACCHI.
NON CONTROLLARE LE PROTEINE NELL'URINA → il primo segno dell'amilodosi è la perdita di proteine nelle urine e IN QUESTA FASE IL PAZIENTE NON DESCRIVE ALCUN SINTOMO; i sintomi iniziano quando compaiono EDEMA e INSUFFICIENZA RENALE, a quel punto IL DANNO È GIÀ AVVENUTO.
CONSIDERARE LA SINGOLA MUTAZIONE o LA PORTAERITÀ COME MALATTIA → la portabilità è COMUNE NELLA POPOLAZIONE e iniziare il farmaco PER TUTTA LA VITA in queste persone È SBAGLIATO.
Esclusione della diagnosi con TEST GENETICO NEGATIVO → In un paziente con schema tipico di attacco, un risultato negativo NON ESCLUDE LA DIAGNOSI; LA DIAGNOSI È CLINICA.
Mancata valutazione dei MARKER INFIAMMATORI tra gli attacchi → L'INFIAMMAZIONE SILENZIOSA AUMENTA IL RISCHIO DI AMILOIDOSI e il monitoraggio basato sulla frequenza degli attacchi LO PERDE.
Prima di parlare di RESISTENZA ALLA COLCHICINA bisogna valutare ADESIONE e DOSAGGIO → Una PARTE IMPORTANTE dei pazienti assume il farmaco in modo IRREGOLARE o SOLO NEI GIORNI DI ATTACCO.
Mancata richiesta di EFFETTI COLLATERALI DIGESTIVI → È UNA CAUSA COMUNE DI SOSPENSIONE del farmaco e il paziente può interromperlo SENZA DIRLO; inoltre questo disturbo può ESSERE CONFUSO CON L'ATTACCO ADDOMINALE.

Destinazione e follow-up

Green zone: Paziente diagnosticato, che usa regolarmente colchicina ogni giorno, con attacchi sotto controllo e urinocoltura normale: monitoraggio ambulatoriale e screening regolare della proteina nelle urine.
Yellow zone: Nuovo sospetto di diagnosi, attacchi persistenti, paziente che assume il farmaco in modo irregolare, marcatori infiammatori elevati tra gli attacchi, sospetto di non risposta alla colchicina, piano di gravidanza: valutazione accelerata e invio a reumatologia.
Red zone: Rilevazione di proteine nelle urine o alterazione della funzione renale: valutazione urgente per amiloidosi. Dolore addominale durante l'attacco che dura più di tre giorni, ipersensibilità diffusa e peggioramento delle condizioni generali: valutazione urgente per emergenze chirurgiche (protocollo pertinente). Grave gonfiore di un'articolazione insieme alla febbre: valutazione urgente per artrite settica (protocollo pertinente). Sospetto di tossicità da colchicina (diarrea grave, diminuzione dei valori ematici, debolezza muscolare): valutazione urgente (protocollo pertinente).

Punti clinici chiave

LEGGERE PRIMA — la colchicina non interrompe l'attacco, previene l'amiloidosi

IL PUNTO PIÙ SPESSO FRAINTESO IN QUESTA MALATTIA e L'USO ERRATO PORTA IL PAZIENTE A NON BENEFICIARE DEL TRATTAMENTO | DAL PUNTO DI VISTA DEL PAZIENTE, SEMBREREBBE LOGICO PRENDERE IL FARMACO DURANTE L’ATTACCO: prende il farmaco quando ha dolore, lo sospende quando passa e SI CONSIDERA COERENTE | INVECE QUESTO FARMACO NON SERVE A FERMARE IL DOLORE, MA A PREVENIRE L’INIZIO DELL’ATTACCO e MOSTRA LA SUA EFFICACIA SOLO SE USATO REGOLARMENTE; PRESO DURANTE L’ATTACCO NON RIDUCE SIGNIFICATIVAMENTE QUEL ATTACCO | LO SCOPO PRINCIPALE È ANCORA PIÙ IMPORTANTE — NON RIDURRE GLI ATTACCHI, MA PREVENIRE L’AMILOIDOSI: per il paziente la misura del farmaco SONT GLI ATTACCHI; quando gli attacchi diventano rari o cessano, PENSA CHE IL FARMACO NON SIA PIÙ NECESSARIO | QUESTO PENSIERO FA PERDERE DI VISTA LA VERA MINACCIA DELLA MALATTIA: gli attacchi SONO DOLOROSI e COMPROMETTONO LA QUALITÀ DELLA VITA ma NON LASCIA DANNO PERMANENTE | QUELLO CHE LASCIA DANNO PERMANENTE È L’AMILOIDOSI — una proteina che si accumula nel corpo danneggia SILENZIOSAMENTE I RENE PORTA ALL'INSUFFICIENZA | CARATTERISTICA PRINCIPALE: È INDIPENDENTE DALLA FREQUENZA DEGLI ATTACCHI → PUÒ SVILUPPARSI ANCHE IN PAZIENTI CON ATTACCHI RARI o CHE NON HANNO DEFINITO ATTACCHI → IL FARMACO VIENE CONTINUATO ANCHE NEI PAZIENTI SENZA ATASSIA | LA FORMA DELLA DOMANDA È IMPORTANTE: anziché chiedere "stai usando il farmaco" → insufficiente, si chiede "IN QUALI GIORNI e IN QUALI SITUAZIONI lo assumi" | La risposta SPESSO è "solo nei giorni degli attacchi"

Il fatto che il colchicine sia preventivo e non sintomatico è il punto più frequentemente frainteso in questa malattia. Dal punto di vista del paziente, assumere il farmaco durante un attacco sembra logico, tuttavia questo farmaco non serve a interrompere il dolore, ma a prevenire l'insorgenza dell'attacco e mostra la sua efficacia se assunto regolarmente. L'obiettivo principale è ancora più importante: non ridurre gli attacchi, ma prevenire l'amiloidosi. Gli attacchi sono dolorosi, ma non lasciano danni permanenti; ciò che causa danni permanenti è l'amiloidosi, che compromette silenziosamente i reni. La caratteristica più importante è che la sua efficacia è indipendente dalla frequenza degli attacchi, perciò il farmaco viene continuato anche in pazienti senza attacchi. La modalità delle domande è importante: non basta chiedere se prende il farmaco, bisogna chiedere in quali giorni lo assume.

LA DIAGNOSI È UN MODELLO — e non può essere appresa se non viene chiesto il perché

DURANTE UN ATTACCO, IL PAZIENTE VIENE VISTO COME FEBBRILE E CON DOLORE ADDOMINALE: i reperti dell’esame e i marker infiammatori SONO EVIDENTI e il quadro suggerisce UN’URGENZA CHIRURGICA | IN QUEL MOMENTO QUESTA VALUTAZIONE È CORRETTA e NON CI SONO SEGNI SPECIFICI CHE INDICANO LA MALATTIA DEL PAZIENTE | CIÒ CHE CONSENTE DI PORRE LA DIAGNOSI È LA RIPETIZIONE NEL TEMPO | MODELLO: INIZIO IMPROVVISO | SI PRESENTA CON FEBBRE | DI SOLITO DURA MENO DI TRE GIORNI | PASSA COMPLETAMENTE DA SOLO | TRA UN ATTACCO E L’ALTRO IL PAZIENTE È COMPLETAMENTE NORMALE | GLI ATTACCHI SI RIPETONO | QUESTE INFORMAZIONI SI APPRENDONO SOLO SU RICHIESTA: il paziente SI RIVOLGE A UN MEDICO DIVERSO AD OGNI ATTACCO e OGNI VOLTA L’ATTACCO VIENE VALUTATO COME EVENTO SINGOLO → NESSUNO FA QUESTO COLLEGAMENTO | DOMANDA DA PORRE: "QUESTO DOLORE È GIÀ COMPARSO PRIMA, QUANTE VOLTE, PER QUANTO TEMPO E È PASSATO DA SOLO?" | SEDE DEL COINVOLGIMENTO: ADDOME (più frequente) | TORACE (unilaterale, aumenta con la respirazione) | ARTICOLAZIONI (generalmente SINGOLE E GRANDI; più spesso GINOCCHIO E CAVIGLIA) | PELLE (parte inferiore della gamba ) | La malattia di solito COMINCIA IN INFANZIA

Il fatto che la diagnosi si basi sul modello e non su un singolo attacco spiega sia la causa che la soluzione del ritardo diagnostico. Durante un attacco, il paziente appare febbrile e con dolore addominale, i segni sono evidenti e il quadro fa pensare a un'emergenza chirurgica; in quel momento, questa valutazione è corretta e non esiste un segno specifico che indichi la malattia. Ciò che rivela la diagnosi è la ripetizione nel tempo: gli attacchi iniziano improvvisamente, sono accompagnati da febbre, di solito durano meno di tre giorni, scompaiono spontaneamente e tra un attacco e l'altro il paziente è completamente normale. Questa informazione viene appresa solo se richiesta, perché il paziente si rivolge a un medico diverso a ogni attacco e nessuno collega gli episodi.

Attacco addominale, appendicectomia inutile e avvertimento inverso

IN QUESTA MALATTIA IL DANNO PIÙ CONCRETO e PIÙ COMUNE | MECCANISMO: durante l'attacco si sviluppa UNA VERA INFIAMMAZIONE SULLA MUCOSA ADDOMINALE → l'addome del paziente è SENSIBILE, C'È DIFESA, HA FEBBRE e GLI INDICATORI INFIAMMATORI SONO AUMENTATI | QUESTO QUADRO NON PUÒ ESSERE DISTINTO DA UN'URGENZA CHIRURGICA e L'IMAGING NON FA QUESTA DISTINZIONE — la funzione dell'imaging NON È MOSTRARE QUESTA MALATTIA, MA ESCLUDERE L'APPENDICITE | CONCLUSIONE: una PARTE IMPORTANTE di questi pazienti SUBISCE UN'APPENDICECTOMIA PRIMA DI ESSERE DIAGNOSTICATI e L'APPENDICE RIMOSSO RISULTA NORMALE | REGOLA: in pazienti con ATTACCHI RIPETUTI DI DOLORE ADDOMINALE o la CUI APPENDICE È STATA PRECEDENTEMENTE RIMOSSA, QUESTA DIAGNOSI DEVE ESSERE INDAGATA | È NECESSARIO ANCHE UN AVVISO IN SENSO OPPOSTO: UN PAZIENTE CON DIAGNOSI PUÒ AVER SOFFERTO DI APPENDICITE → la presenza della diagnosi NON ESCLUDE L'APPENDICITE | La diagnosi differenziale dell'addome acuto viene trattata IN UN PROTOCOLLO SEPARATO

L'impossibilità di distinguere l'attacco addominale dall'appendicite provoca il danno più concreto in questa malattia. Durante l'attacco si sviluppa una vera infiammazione della parete addominale; l'addome è sensibile, c'è difesa, la febbre è presente e i marcatori sono elevati. Questo quadro non può essere distinto da un pronto intervento chirurgico e l'imaging non fa questa distinzione perché la funzione dell'imaging non è mostrare questa malattia ma escludere l'appendicite. Di conseguenza, una parte significativa di questi pazienti subisce un'appendicectomia senza diagnosi e l'appendice rimossa risulta normale. Il dolore addominale ricorrente o una storia di appendice normale precedentemente rimossa richiede un'indagine per questa diagnosi; tuttavia, è necessario anche un avvertimento nella direzione opposta perché un paziente con diagnosi può comunque avere un'appendicite.

FOLLOW-UP — proteine nelle urine e infiammazione silenziosa

IL CONTROLLO DELLA PROTEINA NELL'URINA È LA BASE DEL MONITORAGGIO — sia per la SUA ECONOMICITÀ sia per il SUO VALORE DI AVVERTIMENTO PRECOCE | MECCANISMO: quando l'amiloidosi si accumula nei reni, IL PRIMO SEGNO CHE SI MANIFESTA È LA PERDITA DI PROTEINE NELL'URINA e IN QUESTA FASE IL PAZIENTE NON RIFERISCE ALCUN DISTURBO; I VALORI DI FUNZIONE RENALE SONO ANCORA NORMALI | I DISTURBI COMINCIANO SOLO QUANDO COMPARE EDEMA E INSUFFICIENZA RENALE — A QUEL PUNTO SI È VERIFICATO UN DANNO RENALE PERMANENTE | REGOLA: il monitoraggio NON PUÒ ESSERE EFFETTUATO ASPETTANDO I DISTURBI; UN SEMPLICE ESAME DELLE URINE SI RIPETE REGOLARMENTE — non è costoso, PUÒ ESSERE EFFETTUATO OVUNQUE e MONITORA DIRETTAMENTE L'OBIETTIVO PIÙ IMPORTANTE DEL TRATTAMENTO | Quando viene rilevata la proteina, LA VALUTAZIONE NON VIENE RITARDATA | SECONDO INDICATORE SILENZIOSO — MARCATORI INFIAMMATORI TRA GLI ATTACCHI: il monitoraggio di solito viene effettuato IN BASE ALLA FREQUENZA DEGLI ATTACCHI e il paziente la cui frequenza degli attacchi diminuisce È CONSIDERATO BUONO, l'esame potrebbe non essere richiesto | TUTTAVIA, IN ALCUNI PAZIENTI L'INFIAMMAZIONE CONTINUA A BASSO LIVELLO ANCHE TRA GLI ATTACCHI e QUESTA INFIAMMAZIONE SILENZIOSA PORTA ALL'AMILOIDOSI AUMENTA IL RISCHIO → i marcatori vengono valutati ANCHE NEL PERIODO SENZA ATTACCHI | ORDINE IN CASO DI MANCATA RISPOSTA ALLA COLCHICINA: prima si chiede COME VIENE ASSUNTO IL FARMACO (una parte significativa dei pazienti lo prende in modo IRREGOLARE o SOLO NEI GIORNI DI ATTACCO) → poi il DOSAGGIO → LA VERA MANCATA RISPOSTA viene diagnosticata solo dopo che questi fattori sono stati esclusi

Il controllo della proteina nelle urine è la base del monitoraggio perché il primo segno dell'amiloidosi è la perdita di proteine nelle urine e in questa fase il paziente non manifesta alcun sintomo, e i valori della funzione renale sono normali. I sintomi iniziano quando compaiono edema e insufficienza renale, e a quel punto si è già verificato un danno permanente; perciò il monitoraggio non può essere effettuato attendendo i sintomi e un semplice esame delle urine deve essere ripetuto regolarmente. Il secondo indicatore silenzioso sono i marcatori dell'infiammazione tra gli attacchi; il monitoraggio basato sulla frequenza degli attacchi lo trascura, mentre l'infiammazione silenziosa prolungata aumenta il rischio di amiloidosi. In caso di non risposta alla colchicina, bisogna prima valutare come il farmaco viene assunto e il dosaggio.

Il limite bidirezionale del test genetico e gli effetti collaterali

IL TEST GENETICO PUÒ PRODURRE SIA UNA DIAGNOSI INUTILE CHE UN'ESCLUSIONE INGIUSTA E ENTRAMBI GLI ERRORI SONO FREQUENTI | ERRORE 1 — CONFONDERE LA PORTATORITÀ CON LA MALATTIA: in questo paese la PORTATORITÀ È ABBONDANTE e MOLTE PERSONE CON UNA SOLA MUTAZIONE NON SI AMMALERANNO MAI → diagnosticare queste persone come MALATE e INIZIARE FARMACI A VITA È ERRATO | Una singola mutazione rilevata in un paziente con dolore addominale NON INDICA CHE QUEL DOLORE SIA CAUSATO DA QUESTA MALATTIA | ERRORE 2 — ESCLUSIONE CON RISULTATO NEGATIVO: in un paziente con UN MODELLO DI ATTACCO TIPICO, un test NEGATIVO o CON UNA SINGOLA MUTAZIONE NON ESCLUDE LA DIAGNOSI | LA DIAGNOSI SI BASA SUL QUADRO CLINICO; il test genetico È SOLAMENTE UN COMPONENTE DI SUPPORTO e se il quadro clinico è tipico SI PUÒ PENSARE A UN TRATTAMENTO DI PROVA | EFFETTI COLLATERALI — LA RAGIONE PIÙ COMUNE PER SOSPENDERE IL FARMACO: una parte di chi usa colchicina può manifestare NAUSEA, DOLORE ADDOMINALE e DIARREA; può essere lieve ma DISTURBA LA VITA QUOTIDIANA | IL PAZIENTE LO PUÒ FARE DI SUA INIZIATIVA ANLATMAZ: se crede nei benefici del farmaco NON VUOLE LAMENTARSI, se non ci crede L'HA GIÀ INTERROTTO e NON LO DICE | INOLTRE QUESTE LAMENTELE POSSONO ESSERE CONFUSE CON UN ATTACCO ADDOMINALE DELLA MALATTIA e il paziente POTREBBE NON RIESCIRE A DISTINGUERE QUALE SIA QUALE → viene chiesto direttamente ad ogni visita; nella maggior parte dei casi il disturbo viene alleviato regolando la DOSE e la MODALITÀ DI ASSUNZIONE e il FARMACO VIENE CONTINUATO | INOLTRE SI MONITORA: EMOCROMO e FEGATO | IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE REGOLAZIONE DELLA DOSE | INTERAZIONI FARMACOLOGICHE (il rischio di TOSSICITÀ aumenta con alcuni farmaci)

Il limite bidirezionale del test genetico può produrre sia diagnosi inutili sia esclusione ingiustificata. La portabilità è comune in questo paese e molte persone con una singola mutazione non si ammalano mai; diagnosticare queste persone e iniziare farmaci per tutta la vita è sbagliato. Al contrario, in un paziente con un modello tipico, un risultato negativo non esclude la diagnosi perché la diagnosi si basa sul modello clinico. Gli effetti collaterali sono la causa più comune di interruzione del farmaco; possono verificarsi nausea, dolore addominale e diarrea, e il paziente non li riporta spontaneamente, inoltre questi sintomi possono essere confusi con un attacco addominale. Devono essere chiesti direttamente ad ogni visita, perché nella maggior parte dei casi il farmaco può essere continuato regolando la dose e il modo di assunzione.

Fonti esterne in evidenza

Raccomandazioni EULAR/PReS per FMF: fonti aggiornate.Gestione del FMF e indicazioni per l'aggiornamento 2024.
Raccomandazioni EULAR per FMF 2016.Colchicina, amiloidosi e approccio alla malattia resistente.

Valutazione dettagliata

Ragionamento diagnostico e decisionale

Quadro clinico

Panoramica

La febbre mediterranea familiare è una malattia ereditaria comune in Turchia, caratterizzata da episodi di febbre che passano spontaneamente e dolori addominali. Ciò che permette la diagnosi non è un singolo attacco, ma il modello degli attacchi; gli attacchi iniziano all'improvviso, sono accompagnati da febbre, di solito durano meno di tre giorni, passano completamente da soli e tra un attacco e l'altro il paziente è completamente normale.

Questo modello non può essere appreso se non viene chiesto, perché il paziente si rivolge a un medico diverso per ogni attacco. La conseguenza più concreta di ciò è un'appendicectomia non necessaria.

Il punto più critico è l'obiettivo della colchicina: la colchicina non interrompe gli attacchi, ma li previene, e deve essere assunta regolarmente ogni giorno. Il suo scopo principale non è ridurre gli attacchi, ma prevenire l'amiloidosi; l'amiloidosi si sviluppa silenziosamente, porta all'insufficienza renale e può manifestarsi indipendentemente dalla frequenza degli attacchi.

Diagnosi differenziale e valutazione

Considerazioni principali

L'appendicite non può essere distinta dalla crisi addominale (protocollo pertinente).
Altre sindromi febbrili ereditarie si distinguono in base alla durata dell'attacco.
Le malattie infiammatorie croniche intestinali causano dolore addominale ricorrente (protocolli pertinenti).
La malattia di Behçet si manifesta con attacchi e può coesistere (protocollo pertinente).
L'attacco acuto di gotta può essere confuso con l'interessamento di un'unica articolazione (protocollo pertinente).
L'artrite settica deve essere esclusa durante l'attacco articolare (protocollo pertinente).
Embolia polmonare e polmonite sono differenziali negli attacchi toracici (protocolli pertinenti).
Le malattie della cistifellea causano dolore addominale ricorrente (protocollo pertinente).
Il dolore correlato al ciclo mestruale si distingue nel modello nelle donne.
La porfiria è una causa rara di dolore addominale ricorrente.

Ragionamento decisionale clinico

Perché è importante?

In questa malattia, i punti che determinano l'esito clinico riguardano come viene effettuata la diagnosi e se viene compreso il motivo per cui il farmaco è utilizzato. Il primo punto è che la diagnosi si basa sul modello; osservando un solo attacco non ci sono segni specifici e la connessione non viene stabilita se non viene posta la domanda.

Il secondo punto riguarda l'appendicectomia inutile e è necessario anche l'avvertimento opposto. Il terzo e più critico punto è che la colchicina è preventiva e non interruttiva degli attacchi; un uso errato vanifica l'intero trattamento.

Il quarto punto è che l'obiettivo principale è prevenire l'amiloidosi; se questo non viene spiegato, il paziente senza attacchi smette il farmaco. Il quinto punto è che il monitoraggio si basa sulla proteina nelle urine perché l'amiloidosi procede senza sintomi.

L'ultimo punto è il limite bidirezionale del test genetico.

Sicurezza e monitoraggio

Complicanze e sicurezza

Complicanze critiche

L'amiloidosi si sviluppa silenziosamente e porta all'insufficienza renale.
Vengono eseguiti appendicectomie inutili e altri interventi chirurgici non necessari.
L'infiammazione silenziosa tra gli attacchi aumenta il rischio di amiloidosi.
Gli attacchi ricorrenti causano perdita di forza lavoro e assenze scolastiche.
La prolungata durata degli attacchi articolari può lasciare problemi articolari permanenti.
La tossicità della colchicina può essere grave e aumenta con le interazioni farmacologiche.
Il ritardo nella diagnosi crea un periodo senza diagnosi che può durare anni.
La sospensione del farmaco aumenta nuovamente il rischio di amiloidosi.

Popolazioni speciali di pazienti

Considerazioni speciali

La malattia inizia generalmente nei bambini e la crescita deve essere monitorata.
Nei pazienti con compromissione della funzione renale è necessario un aggiustamento del dosaggio.
L'uso dei farmaci durante la gravidanza dovrebbe essere valutato separatamente (protocollo pertinente).
Nei pazienti con amiloidosi avanzata, il trattamento dovrebbe essere intensificato.
Nei casi non responsivi alla colchicina, si valutano altre opzioni terapeutiche.
I membri della famiglia dovrebbero essere interrogati per quanto riguarda il modello di trasmissione.
Nei pazienti che assumono farmaci interagenti, il rischio di tossicità aumenta (protocollo pertinente).
I pazienti a cui è stata precedentemente rimossa l'appendice normale dovrebbero essere valutati per questa diagnosi.

Follow-up e rivalutazione

Piano di follow-up

Il follow-up della febbre mediterranea familiare dovrebbe basarsi più sul controllo del rischio di amiloidosi che sulla frequenza degli attacchi. Ad ogni visita dovrebbe essere chiesto direttamente come viene usato il farmaco; invece di chiedere al paziente se lo assume, bisogna chiedere in quali giorni e in quali condizioni lo assume.

Le proteine nelle urine devono essere controllate regolarmente e, se rilevate, la valutazione non deve essere ritardata. La funzione renale deve essere monitorata.

I marcatori di infiammazione devono essere valutati anche durante i periodi senza attacchi, poiché un'infiammazione silenziosa prolungata è un indicatore di decorso sfavorevole. La frequenza e la durata degli attacchi devono essere registrate.

Gli effetti collaterali gastrointestinali della colchicina devono essere chiesti ad ogni visita, poiché il paziente potrebbe interrompere il farmaco senza avvisare. La ragione del trattamento deve essere spiegata ripetutamente; una sola spiegazione potrebbe non essere sufficiente e il paziente continuerà a mettere in discussione il farmaco man mano che resta senza attacchi.

Il piano di gravidanza e altri farmaci in uso devono essere rivisti.