Variable Hematoloji / Enfeksiyon Hastalıkları

Вирусът на Епщайн-Бар и свързаните с него лимфопролиферативни състояния (EMN, PTLD, хроничен активен EBV)

Вирусът на Епщайн-Бар е вирус, който се среща при огромното мнозинство възрастни и остава ДОЖИВОТЕН ЛАТЕНТЕН в B-лимфоцитите; той се контролира от имунната система. Когато този контрол е непокътнат, вирусът остава мълчалив, а когато контролът е отслабен, възникват ЛИМФОПРОПЕРИФЕРАЛНИ заболявания. ПЪРВАТА СРЕЩА често е под формата на ИНФЕКЦИОЗНА МОНОНУКЛЕОЗА (EMN): в периферната кръв се наблюдават треска, фарингит, лимфаденопатия и АТИПИЧНА ЛИМФОЦИТОЗА; картината е самоограничаваща. ИМА ДВЕ КРИТИЧНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ в EMN: (1) Съществува риск от разкъсване на скрумин поради СПЛЕНОМЕГАЛИЯ и КОНТАКТНИТЕ СПОРИ ТРЯБВА ДА СЕ ИЗБЯГВАТ за определен период от време; (2) Ако случайно се дадат АМПИЦИЛИН или АМОКСИЦИЛИН, ще се развие широко разпространен обрив и това НЕ е истинска алергия към пеницилин. Лимфопролиферативно заболяване след трансплантация (PTLD) се развива на фона на имунносупресия след органна и стволовоклетъчна трансплантация; първата стъпка на лечение често е НАМАЛЯВАНЕ НА ИМУНОСУПРЕСИЯТА и при необходимост се добавя ритуксимаб и химиотерапия. EBV също може да индуцира хемофагоцитен лимфохистиоцитоз, свързан е с лимфоми на Бъркит, болест на Ходжкин, назофарингеален карцином, NK/T-клетъчен лимфом и ХИВ-асоциирани лимфоми. ХРОНИЧЕН АКТИВЕН EBV е рядко и тежко състояние с постоянни симптоми и висок вирусен товар.

Бързо поведение

Основният въпрос при разграничаването на таблиците, свързани с EBV, е следният: какво е ИМУННОТО СЪСТОЯНИЕ на пациента? ПРИ ИМУННО ЗДРАВИ ЛИЦА треска, фарингит, лимфаденопатия и АТИПИЧЕН ЛИМФОЦИТОЗ → ИНФЕКЦИОЗНА МОНОНУКЛЕОЗА; подпомагащото лечение е достатъчно, но ИМА ДВА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: поради риск от РУПТУРА НА СЛЕЗКАТА трябва да се избягват КОНТАКТНИ СПОРТОВЕ и не трябва да се дават АМПИЦИЛИН/АМОКСИЦИЛИН (предизвиква обрив, но не е истинска алергия). ПРИ ТРАНСПЛАНТИРАНИ ПАЦИЕНТИ треска, лимфаденопатия, масивна лезия или необяснима цитопения + повишен EBV вирусен товар → обмисли PTLD; първата стъпка често е НАМАЛЯВАНЕ НА ИМУНОСУПРЕСИЯТА и е необходима биопсия за тъканна диагноза. ТРЕСКА + ЦИТОПЕНИИ + много високи ФЕРИТИН + спленомегалия → EBV-индуцирана ХЕМОФАГОЦИТНА ЛИМФОХИСТИОЦИТОЗА; това е СПЕШЕН СЛУЧАЙ и забавянето е смъртоносно (съответният протокол). ПРИ ПРОДЪЛЖИТЕЛНА треска, лимфаденопатия и висок EBV вирусен товар, продължаваща с месеци → ХРОНИЧЕН АКТИВЕН EBV; рядък, тежък и изисква специализиран център. ВАЖЕН КАПАН: Серологията за EBV и вирусното натоварване сами по себе си не поставят диагнозата; трябва да се тълкуват заедно с клиничната картина и при подозрение за ЛИМФОМА трябва да се вземе ТЪКАННА ПРОБА.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Инфекциозна мононуклеоза — диагноза и поддържащо лечение Инфекциозният мононуклеоз е начина, по който първата среща с EBV протича особено при тийнейджъри и млади възрастни; при малките деца първата среща често преминава без симптоми. Класическата тройка е треска, фарингит и лимфаденопатия; към това могат да се добавят спленомегалия, хепатомегалия и повишаване на чернодробните ензими. Атипичните лимфоцити, наблюдавани в периферното разстилане, са активирани Т лимфоцити, реагиращи към B клетките, инфектирани с вируса; тоест тези клетки отразяват не самата инфекция, а имунния отговор към нея. Тестът за хетерофилни антитела е бърз и практичен, но особено при малки деца и в много ранните стадии на болестта може да е отрицателен; в такъв случай се използват серологични тестове специфични за EBV. Лечението е подпомагащо и болестта сама се ограничава. Рутинната употреба на кортикостероиди не се препоръчва; но при избрани случаи, като значително увеличаване на сливиците, застрашаващо дихателните пътища, може да се обсъди.	Пълна кръвна картина и ПЕРИФЕРНО МАЗАНЕ (атипична лимфоцитоза), чернодробни ензими, тест за хетерофилни антитела и/или EBV-специфична серология (VCA IgM/IgG, EBNA). Лечението Е ПОДДЪРЖАЩО: течности, контрол на болката и температурата, почивка	При децата картината обикновено е по-лека и може да протече атипично; диагностичният подход е същият	—	Симптомите обикновено намаляват в рамките на седмици; умората може да продължи по-дълго
При инфекциозен мононуклеоз трябва да се пази слезката и да се спазват предупрежденията за лекарства Разкъсване на слезката е рядко, но животозастрашаващо усложнение на инфекциозния мононуклеоз и обикновено се наблюдава през първите седмици на заболяването. Разкъсването може да настъпи спонтанно или при лек травматичен удар; поради това пациентите трябва да се избягват контактни спортове, вдигане на тежки предмети и дейности, които могат да доведат до травма на корема. Това предупреждение е особено важно за спортуващите тийнейджъри и трябва да бъде дадено писмено. Второто критично предупреждение се отнася до избора на медикамент: инфекциозният мононуклеоз често се бърка с бактериална фарингит и се започва ампициллин или амоксицилин; в този случай при голяма част от пациентите се развива обширен макулопапулозен обрив. Този обрив не е реална алергия към пеницилин и пациентът не трябва да бъде маркиран като "алергичен към пеницилин" за цял живот, тъй като тази маркировка впоследствие води до ненужна и по-широкоспектърна употреба на антибиотици. Важно е това разграничение да се отрази правилно в записите.	Поради СПЛЕНОМЕГАЛИЯ трябва да се избягват контактни спортове и дейности, които могат да доведат до травма на корема за определен период от време (продължителността се определя според институционалната препоръка). НЕ СЕ ДАВАТ АМПИЦИЛИН И АМОКСИЦИЛИН	Същите предупреждения се прилагат; те трябва ясно да бъдат обяснени на децата и на семействата им	—	През целия период на възстановяване
Лимфопролиферативно заболяване след трансплантация (PTLD) След трансплантацията лимфопролиферативното заболяване възниква поради това, че B клетките, заразени с EBV в резултат на имуносупресивното лечение, се освобождават от контрола на T клетките и започват неконтролирано да се размножават. Картината варира в диапазона от доброкачествено изглеждаща поли-клонална пролиферация до агресивна моноклонална лимфома. Този патогенезис определя директно логиката на лечението: тъй като източникът на проблема е загубата на имунен контрол, първото, което трябва да се направи, е да се възстанови този контрол; затова намаляването на имуносупресията е първата стъпка и при ранните етапи на заболяването може да е достатъчно само то. Въпреки това, тази стъпка трябва задължително да се планира заедно с центъра за трансплантации, тъй като увеличава риска от отхвърляне на трансплантирания орган. При случаи, при които няма отговор или при агресивни форми, се добавя ритуксимаб и при необходимост химиотерапия. Групата с най-висок риск са реципиентите, които никога не са били изложени на EBV по време на трансплантацията (серонегативни), особено когато получават орган от EBV-позитивен донор; затова детските трансплантационни реципиенти имат специален риск.	Под подозрение: EBV вирусно натоварване, образна диагностика и ТЪКАННА БИОПСИЯ. Първа стъпка в повечето случаи е НАМАЛЯВАНЕ НА ИМУНОСУПРЕСИЯТА; при липса на отговор се използва ритуксимаб, при необходимост химиотерапия и в избрани центрове – EBV-специфична Т-клетъчна терапия. Управлението трябва да се провежда заедно с ТРАНСПЛАНТАЦИОННИЯ ЦЕНТЪР	При детски трансплантационни реципиенти, особено при тези, които преди това не са се срещали с EBV, рискът е висок; подходът е същият	—	Според отговора
EBV-индуцирана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и хроничен активен EBV EBV е един от най-често познатите инфекциозни задействащи фактори на хемофагоцитичната ленфохистиоцитоза. При тази картина имунната система се активира неконтролируемо, развива се прекомерно отделяне на цитокини, а макрофагите унищожават кръвните клетки; в резултат възниква тежка картина с треска, цитопении, спленомегалия, много висока феритина, високи триглицериди и нисък фибриноген. Забавянето е фатално и лечението може да започне дори без пълно изпълнение на критериите. Наследствените HLH синдроми трябва да се изследват особено при деца, защото при тези пациенти EBV е само задействащ фактор, а основното генетично нарушение изисква постоянна терапия. Хроничният активен EBV е рядка картина: симптомите на инфекциозна мононуклеоза продължават с месеци, вирусната товар с EBV остава постоянно висок и при пациентите се наблюдават лимфаденопатия, хепатоспленомегалия и цитопении. Това заболяване прогресира постепенно и може да се превърне в HLH и лимфом; диагнозата и лечението изискват специализиран център.	HLH критериите се оценяват при наличието на треска, цитопении, спленомегалия, МНОГО ВИСОК ФЕРИТИН, високи триглицериди и нисък фибриноген; това е СПЕШНО и лечението не трябва да се забавя (съответният протокол). При продължителни симптоми и висок вирусен товар се счита за ХРОНИЧЕН АКТИВЕН EBV и се насочва към специализиран център.	ЕBV-индуцираната HLH е по-честа при деца и трябва да се изследват наследствени HLH синдроми.	—	Спешна оценка

Алтернатива

При инфекциозна мононуклеоза употребата на кортикостероиди не се препоръчва рутинно; може да се разгледа при избрани случаи като уголемяване на сливиците, застрашаващо дихателните пътища, тежка тромбоцитопения или хемолитична анемия.
Антивирусните лекарства не променят значително хода на инфекциозната мононуклеоза и не се използват рутинно; EBV не се влияе от тези лекарства по време на латентната си фаза.
Наблюдението на EBV вирусното натоварване в периода след трансплантация може да помогне за ранното откриване на PTLD при високорискови реципиенти; честотата на проследяване и праговите стойности се определят от центъра за трансплантация.
В избрани центрове терапии с EBV-специфични цитотоксични Т-лимфоцити се използват при резистентни PTLD и случаи на хронично активен EBV.
При хронична активна EBV, алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки се разглежда като терапевтична опция за излекуване; решението се взема от експертен център (съответните протоколи).
При злокачествени заболявания, свързани с EBV (Бъркит лимфом, Ходжкин лимфом, NK/T клетъчен лимфом, карцином на назофаринкса) лечението се провежда според протоколите, специфични за заболяването.

Червени флагове

При пациент с инфекциозна мононуклеоза внезапна и силна коремна болка, болка, отдаваща се към лявото рамо, хипотония → РУПТУРА НА СЛЕЗКА; необходима е спешна хирургична оценка.
При инфекциозна мононуклеоза даването на АМПИЦИЛИН/АМОКСИЦИЛИН → обширен обрив; това не е истинска алергия към пеницилин и пациентът не трябва да бъде маркиран като алергичен за цял живот.
Значително уголемяване на сливиците с дихателни затруднения, стридор или невъзможност за преглъщане → риск от запушване на дихателните пътища; налага се спешна оценка и при подбрани случаи се разглежда употребата на кортикостероиди.
При пациент с трансплантация температура, лимфаденопатия, маса, необяснима цитопения или нарастващо вирусно натоварване на EBV → PTLD; трябва да се вземе тъканна проба и имунносупресията да се прегледа заедно с центъра за трансплантации.
Температура + цитопении + МНОГО ВИСОКА ФЕРИТИН + спленомегалия + нисък фибриноген → ХЕМОФАГОЦИТАРНА ЛИМФОХИСТИОЗА; това е СПЕШНО състояние и закъснението е смъртоносно.
Продължаваща с месеци температура, лимфаденопатия и постоянно високо вирусно натоварване на EBV → ХРОНИЧЕН АКТИВЕН EBV; прогресира и трябва да се насочи към специализиран център.
Пропускане на диагнозата лимфом поради положителна серология за EBV или вирусно натоварване → високото EBV натоварване не изключва лимфом, обратно, някои лимфоми са свързани с EBV; при съмнение трябва да се вземе ТЪКАННА ДИАГНОЗА.
Продължителна тежка цитопения или жълтеница след инфекциозна мононуклеоза → автоимунна хемолитична анемия, имунна тромбоцитопения или тежко засягане на черния дроб; необходима е допълнителна оценка.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Пациент с нормален имунитет, класическа картина на инфекциозна мононуклеоза, без заплаха за дихателните пътища и тежка цитопения: амбулаторно наблюдение, поддържащо лечение, защита на далака и писмено предупреждение за лекарства.
Yellow zone: Изразена цитопения, тежко засягане на черния дроб, продължаващи симптоми, повишено вирусно натоварване при пациент с трансплантация или диагностична несигурност: близко наблюдение или хоспитализация, допълнителни изследвания, оценка от хематология и инфекциозни болести.
Red zone: Спленичен разрив, запушване на въздушните пътища, подозрение за хемофагоцитична лимфохистиоцитоза, агресивен PTLD или тежка цитопения с инфекция: спешна хоспитализация, незабавна диагностична интервенция и лечение, мултидисциплинарно управление.

Ключови клинични моменти

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — два класически грешки при инфекциозна мононуклеоза

1) Риск от СПЛЕНИЧЕН РАЗРИВ → ТРЯБВА ДА СЕ ИЗБЯГВАТ СПОРТОВЕ С КОНТАКТ И ТРАВМИ В ОБЛАСТТА НА КОРЕМА за определен период (предупреждението трябва да бъде ПИСМЕНО); 2) АМПИЦИЛИН/АМОКСИЦИЛИН → често поява на обрив; това НЕ Е РЕАЛНА АЛЕРГИЯ КЪМ ПЕНИЦИЛИН, не маркирайте пациента като „алергичен“ за цял живот

Тези две предупреждения се отнасят до най-често срещаните и най-лесно предотвратими грешки при инфекциозна мононуклеоза. Разкъсването на далака е рядко, но животозастрашаващо усложнение и обикновено се наблюдава през първите седмици на заболяването; може да възникне при лек травматизъм или спонтанно. Поради това на пациентите, особено на подрастващи спортисти, трябва ясно и писмено да се казва да избягват контактни спортове и дейности, които могат да доведат до травма на корема; устното предупреждение често се забравя. Втората грешка е по-подмолна и има дългосрочни последствия: когато инфекциозната мононуклеоза се бърка с бактериален фарингит и се започне лечение с амино Пенисиллин, при голяма част от пациентите се развива обрив с макулопапули. Механизмът на този обрив не е реална IgE-медиирана алергия; той е свързан с имунотологичната среда, създадена от вируса. Въпреки това, когато се запише в медицинските досиета като "алергия към пеницилин", този етикет се носи през целия живот и в бъдеще води до ненужно използване на по-широкоспектърни, по-скъпи и по-токсични антибиотици. Поради това естеството на инцидента трябва да бъде записано правилно в досиетата.

Защо EBV е свързан с толкова много заболявания?

EBV остава ЛАТЕНТЕН ЗА ЖИВОТА в B лимфоцитите и се потиска чрез КОНТРОЛ ОТ T-КЛЕТКИ | Когато контролът се ОСЛАБИ (трансплантация, HIV, вроден имунен дефицит, стареене, имуносупресивни лекарства) инфектираните В клетки се РАЗМНОЖАВАТ БЕЗ КОНТРОЛ | Резултат: PTLD, лимфоми, хроничен активен EBV, HLH

Разнообразието на заболяванията, свързани с EBV, се обяснява с един основен механизъм: вирусът не се унищожава, а само се държи под контрол. След първия контакт вирусът остава латентен в B-клетките паметници, а цитотоксичните T-клетки постоянно наблюдават тези инфектирани клетки. При здрави хора този баланс се поддържа през целия живот и не се проявяват никакви симптоми. Когато контролът отслабне, инфектираните B-клетки започват да се разплодят. Причината за това отслабване може да бъде иммуносупресивно лечение след трансплантация, инфекция с HIV, наследствени имунни недостатъци, напреднала възраст или лечение на рак. Клиничната картина, която се появява, зависи от степента и продължителността на загубата на контрол: при лека и временна загуба настъпва поликлонално разрастване, а при постоянна и дълбока загуба може да се развие моноклонален лимфом. Разбирането на този механизъм обяснява и логиката на лечението: намаляването на имуносупресията след трансплантация при лимфопролиферативно заболяване е първото нещо, което се прави, тоест възстановяването на имунния контрол, произтича директно от тази патогенеза.

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕШ — Първата стъпка при PTLD е ДА НАМАЛИШ ИМУНОСУПРЕСИЯТА

Патогенеза: имуносупресия → загуба на контрол от Т клетките → B клетките, заразени с EBV, се размножават | Поради това ПЪРВАТА СТЪПКА Е НАМАЛЯВАНЕ НА ИМУНОСУПРЕСИЯТА (в ранния стадий може да е достатъчно самостоятелно) | Въпреки това рискът от ОТХВЪРЛЯНЕ НА ОРГАН → планирай заедно с ТРАНСПЛАНТАЦИОНЕН ЦЕНТЪР | При липса на отговор ритуксимаб ± химиотерапия | ДИАГНОЗАТА НА ТЪКАНТА е задължителна

Лимфопролиферативното заболяване след трансплантация е добър пример, при който лечението е директно извлечено от патогенезата. Проблемът е, че имуносупресивните лекарства премахват контрола на Т клетките и B клетките, заразени с EBV, се размножават в тази празнина. Следователно най-логичната първа стъпка е да се възстанови този контрол; при ранни стадий и поли-клонални случаи само намаляването на имуносупресията може да доведе до обратно развитие. Въпреки това, цената на тази стъпка е рискът от отхвърляне на трансплантирания орган, като този риск варира според органа: при получател на сърдечна или белодробна трансплантация отхвърлянето има по-опасни последици. Поради това решението никога не трябва да се взема само по себе си, а да се планира заедно с центъра за трансплантация. При случаи, при които няма отговор, при моно-клонални или агресивни форми се добавя ритуксимаб и при необходимост се преминава към химиотерапия. Диагнозата трябва да се постави чрез тъканна биопсия, тъй като както видът на заболяването, така и клоналността, както и връзката с EBV определят лечението; започването на лечение само въз основа на висок вирусен товар е неправилно. Най-високорисковата група са реципиентите, които по време на трансплантацията никога не са се срещали с EBV.

Злокачествени заболявания и състояния, свързани с EBV

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНИ: PTLD, хроничен активен EBV, EBV-индуциран HLH | ЛИМФОМИ: БУРКИТ лимфом (ендемична форма), ХОДЖКИН лимфом, NK/T клетъчен лимфом (назален тип), HIV-свързани лимфоми, първичен лимфом на централната нервна система | ДРУГИ: назофарингеален карцином, някои стомашни карциноми

Това, че EBV е свързан с толкова различни злокачествени заболявания, се дължи на способността на вируса да инфектира както B-клетки, така и някои епителни клетки, и на това, че той изразява гени, които подпомагат пролиферацията в инфектираните клетки. Силата на тези връзки варира според заболяването и географската област: при ендемичния Бъркит лимфом връзката с EBV присъства почти във всички случаи, докато при спорадичната форма е по-слаба; назофарингеалният карцином е свързан с EBV в определени географски региони и силно; назалният тип на NK/T-клетъчния лимфом също е тясно свързан с EBV. При имунокомпрометирани лица, особено при живеещи с HIV, първичният централнo-нервен лимфом е силно свързан с EBV. Клинично важната точка е следната: свързаността с EBV не означава, че диагнозата може да се постави чрез серология. При подозрение за лимфом ето важно диагнозата винаги се поставя чрез изследване на тъкан; EBV маркерите подпомагат диагнозата и помагат за подтипизирането, но не могат да заменят биопсията.

Интерпретирай серологията правилно

VCA IgM (+), EBNA (−) → ОСТРА/НОВА инфекция | VCA IgG (+), EBNA (+) → ПРЕКАРАНА инфекция (голямата част от населението) | Тестът за ХЕТЕРОФИЛНИ АНТИТЕЛА е бърз, но при МАЛКИ ДЕЦА и в много ранния период може да е НЕГАТИВЕН | ВИРУСНОТО НАСТИГАНЕ само по себе си не поставя диагнозата, тълкувай го заедно с клиничната картина

Най-честата грешка при тълкуване на серологията за EBV е, че преминала инфекция се смята за остра болест. Голямата част от възрастните са се срещнали с EBV и следователно VCA IgG е положителен; това не означава, че симптомите на пациента се дължат на EBV. За разграничаване е полезен EBNA антитялото: тъй като това антитяло се появява седмици до месеци след острата инфекция, положителният EBNA показва, че инфекцията не е остра. Тестът за хетерофилни антитела (тест за мононуклеоза) е практичен и бърз, но чувствителността му е ограничена; особено при малки деца и в първите дни на заболяването може да излезе отрицателен, затова отрицателният резултат не изключва диагнозата и ако има клинично подозрение, трябва да се направи серология специфична за EBV. Измерването на вирусното натоварване е особено ценно при проследяване на пациенти с трансплантация, но само по себе си не поставя диагнозата; също така може да се открие нивото на вирусното натоварване при имунокомпетентни лица. Коментарът винаги трябва да се прави заедно с клиничната картина и при подозрение за лимфом трябва да се вземе тъканна диагноза.

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Вирусът на Епщайн-Бар, който се среща при голямата част от възрастните, е херпесен вирус, който остава латентен в B лимфоцитите за цял живот. Този вирус не се елиминира от организма; имунната система го поддържа постоянно под контрол, особено чрез цитотоксичните T лимфоцити. Този баланс е ключът за разбирането на всички заболявания, свързани с EBV: когато контролът е осигурен, вирусът остава бездействащ, а когато контролът отслабне, инфектираните B клетки се размножават, което води до лимфопролиферативни заболявания. Първата среща е най-често в детството и протича безсимптомно; когато се случи в юношеска или млада възраст, се проявява клиничната картина на инфекциозна мононуклеоза. При тази картина се наблюдават треска, фарингит и лимфаденопатия, заедно с атипична лимфоцитоза в периферната кръв; тези атипични клетки всъщност са активирани T лимфоцити, реагиращи на инфектираните B клетки. Болестта се ограничава сама и лечението е подкрепящо; но съдържа два критични предупреждения. Първото е, че поради спленомегалия съществува риск от разкъсване на слезката и на пациентите трябва писмено да им се каже да избягват контактни спортове за определен период. Второто е разпространен обрив, който се развива при случайно приемане на ампициллин или амоксицилин; този обрив не е истинска алергия към пеницилин и пациентът не трябва да се етикетира като алергичен за цял живот. В случаите на нарушен имунен контрол картината се променя напълно. След трансплантация се развива лимфопролиферативно заболяване на фона на имуносупресия след трансплантация на орган или стволови клетки и обхваща спектър от доброкачествен поликлонален растеж до агресивен моноклонален лимфом. Първата стъпка на лечението в повечето случаи е намаляване на имуносупресията, тъй като коренът на проблема е загубата на имунен контрол; обаче това решение трябва да се вземе заедно с трансплантационния център заради риска от отхвърляне на органа. EBV също може да предизвика хемофагоцитна ленфохистиоцитоза; това е тежко и спешно състояние. Хроничната активна EBV инфекция е рядко, но прогресивно заболяване, при което симптомите продължават месеци и вирусното натоварване остава постоянно високо. Накрая, EBV е свързан с различни злокачествени заболявания като болест на Бъркит, лимфом на Ходжкин, NK/T-клетъчен лимфом, HIV-асоциирани лимфоми и карцином на назофаринкса.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Картината, подобна на инфекциозен мононуклеоз: EBV, цитомегаловирус, токсоплазмоза, остра HIV инфекция, човешки херпесвирус 6 и реакции на лекарства трябва да се различават; острата HIV инфекция е особено диагноза, която не трябва да се пропуска.
Диференциация на фарингит: стрептококов фарингит и инфекциозна мононуклеоза могат да бъдат клинично объркани; грешната диагноза води до прилагане на аминопеницилин и обрив.
Диференциация на лимфаденопатията: инфекциозни причини, лимфом, туберкулоза, котешка драсканица, токсоплазмоза и лекарствени реакции; персистиращите, твърди и уголемени лимфни възли изискват биопсия.
Температура и маса при трансплантиран пациент: Трябва да се разграничат PTLD, опортюнистични инфекции, отхвърляне на органи, токсичност на лекарствата и вторични злокачествени заболявания; тъканната диагноза е решаваща.
Температура, цитопения и спленомегалия: Трябва да се вземат предвид хемопагоцитна лимфохистиоцитоза, лимфом, висцерална лейшманиоза, туберкулоза и други инфекции, предизвикани от EBV (включени протоколи).
Продължителна умора: периодът след инфекциозна мононуклеоза може естествено да се удължи; обаче трябва да се оценят и хроничен активен EBV, депресия, дисфункция на щитовидната жлеза, анемия и други причини.
Атипична лимфоцитоза: трябва да се различават вирусни инфекции, лекарствени реакции и лимфопролиферативни заболявания; при продължаваща или увеличаваща се лимфоцитоза трябва да се обмисли поточна цитометрия.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Учудващото разнообразие на заболяванията, свързани с EBV, може да се разбере с един принцип: този вирус не се отстранява от организма, а само се държи под контрол. След първата среща вирусът остава латентно в паметните B лимфоцити, а цитотоксичните T лимфоцити постоянно наблюдават тези клетки. При хора с нормален имунитет този баланс продължава през целия живот. Когато контролът отслабне, заразените B клетки започват да се размножават и проявеният клиничен образ зависи от степента и продължителността на загубата на контрол. Тази рамка обяснява както защо заболяванията изглеждат толкова различни, така и защо лечението варира. В този контекст инфекциозната мононуклеоза всъщност представлява картина на „успешен имунен отговор“. Треска, лимфаденопатия и атипична лимфоцитоза се причиняват повече от силния T-клетъчен отговор към вируса, отколкото от самия вирус; всъщност атипичните клетки в периферното намазване не са заразени B клетки, а активирани T лимфоцити, които ги атакуват. Поради това болестта се ограничава сама и антивирусното лечение не носи значителна полза; вирусът в латентен период не използва процеса на размножаване, който тези лекарства целят. Поддържащият характер на лечението се дължи не на безразличие, а на самата природа на заболяването. Двата класически предупредителни признака при инфекциозна мононуклеоза се отнасят повече до грешки в управлението, отколкото до самата болест. Руптурата на слезката е рядка, но може да бъде фатална и е напълно предотвратима усложнение; единственото необходимо е на пациента писмено да му се каже да избягва контактни спортове за определен период. Обривът от аминопеницилин обаче причинява по-дългосрочни увреждания: когато пациентът бъде етикетиран през целия си живот като „алергичен към пенicillin“, впоследствие се използват ненужно по-широкоспектърни, по-скъпи и по-токсични антибиотици. Тези два предупреждения са примери, при които простата информация пряко променя клиничния резултат. Лечението на посттрансплантационното лимфопролиферативно заболяване е най-ясният показател за това как патогенезата определя терапията. Проблемът е, че имуносупресивните лекарства премахват контрола на Т-клетките; следователно първото, което трябва да се направи, е да се възстанови този контрол. При ранни и поликлонални случаи намаляването на имуносупресията само по себе си може да доведе до регресия; това е един от редките примери за облекчаване на заболяването без прибягване до цитотоксично лечение. Въпреки това има цена: рискът от отхвърляне на трансплантирания орган се увеличава и този риск варира в зависимост от органа. Поради това решението не може да се вземе самостоятелно и трябва да се планира заедно с центъра за трансплантации. Задължителността на тъканната диагноза също е част от същата логика; дали заболяването е поликлонално или моноклонално определя лечението и това разграничение може да се направи само чрез биопсия. Накрая, интерпретацията на серологията за EBV и вирусното натоварване показва колко подвеждащи могат да бъдат резултатите от лабораторията, когато се извлекат от контекста. Тъй като повечето възрастни са се срещали с EBV, откриването на положителен IgG не е изключение, а правило; това не показва, че симптомите на пациента се дължат на EBV. Най-опасната грешка е да се отхвърли възможността за лимфома само защото има високо вирусно натоварване на EBV или положителна серология; някои лимфоми вече са свързани с EBV и вирусните маркери подкрепят диагнозата, но никога не заменят биопсията.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Разкъсване на далака е редко, но животозастрашаващо усложнение на инфекциозния мононуклеоз и изисква спешна хирургическа оценка.
Запушване на дихателните пътища поради значително уголемяване на сливиците може да създаде спешна ситуация, особено при деца и млади възрастни.
По време на инфекциозен мононуклеоз може да се развие автоимунна хемолитична анемия, имунна тромбоцитопения и неутропения.
Може да се наблюдава тежко засягане на черния дроб и рядко фулминантен хепатит.
Неврологичните усложнения (менингит, енцефалит, синдром на Гилен-Баре, лицева парализа) са редки, но сериозни.
EBV-индуцираната хемофагocитна лимфохистиоцитоза бързо прогресира до мултиорганна недостатъчност и при забавяне е смъртоносна.
Лимфопролиферативните заболявания след трансплантация могат да прогресират до агресивна лимфома; намаляването на имунносупресията може да доведе до отхвърляне на органа.
Хроничният активен EBV протича прогресивно и може да се превърне в хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и лимфома.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Рецепиенти на органи и стволови клетки: носят риск от PTLD; рецепиенти, които не са се срещали с EBV по време на трансплантация (серонегативни), особено когато получават орган от EBV-позитивен донор, са в групата с най-висок риск.
Детски трансплантационни рецепиенти: тъй като е по-вероятно да не са имали предишна среща с EBV, рискът от PTLD е по-висок отколкото при възрастни и мониторингът на вирусното натоварване е особено важен.
Лица, живеещи с HIV: лимфомите, свързани с EBV, са под риск, особено по отношение на първична лимфома на централната нервна система (свързан протокол).
Пациенти с вроден имунен дефицит: при състояния като X-свързания лимфопролиферативен синдром, инфекцията с EBV може да бъде смъртоносна; трябва да се изследва фамилната анамнеза.
Деца с вроден HLH синдром: EBV е само тригер, а подлежащото генетично нарушение изисква трайно лечение; трябва да се направи генетична оценка.
Спортуващи тийнейджъри и млади възрастни: поради риск от спленична руптура, времето за връщане към спорта трябва да се планира специално и да се предостави писмено предупреждение.
Пациенти с автоимунни заболявания на имуносупресивна терапия: рискът от EBV-свързани лимфопролиферативни заболявания е увеличен и при необяснима лимфаденопатия трябва да се вземе под внимание тази възможност.
Пациенти от определени географски райони: при изследване на географския произход трябва да се проучи по отношение на ендемичен Бъркит лимфом и назофарингеален карцином.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Проследяването при таблиците, свързани с EBV, се формира в зависимост от имунния статус на пациента. При пациенти с инфекциозна мононуклеоза с запазен имунитет, проследяването обикновено се извършва клинично; симптомите се подобряват в рамките на няколко седмици, но умората може да продължи по-дълго и това трябва да бъде обяснено на пациента предварително. Предупреждението за защита на слезката трябва да бъде дадено писмено, а времето за връщане към спорта трябва да се определи според институционалните препоръки; подчертава се, че при внезапна и силна коремна болка трябва незабавно да се потърси медицинска помощ. Броят на кръвните клетки и чернодробните ензими трябва да се наблюдават, докато се нормализират, ако е установено значително нарушение. При пациенти, при които се развива цитопения, трябва да се извърши оценка за автоимунна хемолитична анемия и имунна тромбоцитопения, а при неуспокояващи се отклонения трябва да се планира допълнително изследване. При пациенти с трансплантация проследяването е много по-структурирано. При пациенти с високорискови профили вирусното натоварване на EBV може да се наблюдава на определени интервали и повишените стойности осигуряват ранно предупреждение; обаче честотата на наблюдение, праговете и предприеманите мерки трябва да се определят според протокола на центъра за трансплантация. При пациенти с диагноза PTLD, отговорът към намаляване на имуносупресията трябва да се следи внимателно както по отношение на болестта, така и на функцията на органа; трябва да се внимава за признаци на отхвърляне на органа и решението да се взема заедно с екипа по трансплантация. След завършването на лечението е необходимо дългосрочно наблюдение за рецидив. Пациенти с диагноза хроничен активен EBV трябва да се наблюдават в специализиран център; трябва да се извършват редовни оценки на вирусното натоварване, кръвните показатели, засягането на органите и прогресията към хемофагоцитна ленфохистиоцитоза. При пациенти, лекувани за EBV-индуцирана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, особено при деца, трябва да се завърши генетична оценка за наследствени HLH синдроми и да се планира семейно консултиране. Общият принцип при всички групи пациенти е следният: серологията за EBV или вирусното натоварване сами по себе си не са критерий за наблюдение и трябва да се тълкуват заедно с клиничната картина. При постоянна, увеличаваща се или новопоявила се лимфаденопатия, неясни маси и продължаващи B симптоми, биопсията за тъканна диагноза не трябва да се забавя; наличието на високо EBV натоварване не изключва лимфом.