Нарушения на мембраната на еритроцитите (Наследствен сфероцитоза) — Диагноза и управление

Общ преглед

Нарушенията на мембраната на еритроцитите се дължат на наследствени дефекти в мрежата от протеини, която свързва външната мембрана на червените кръвни клетки с клетъчния скелет. Здравата червена кръвна клетка е достатъчно еластична, за да премине през тесни капилярни съдове благодарение на двустранната си вдлъбната дискова форма, а тази еластичност се дължи на връзките между мембраната и подлежащия скелет. Когато тези връзки отслабнат, клетката губи малки части от мембраната при всеки преминаващ цикъл в кръвообращението; тъй като обемът се запазва, докато повърхността намалява, клетката постепенно придобива сферична форма. Понеже сферичната клетка губи еластичността си, тя не може да премине през тесните синусоиди на слезката, задържа се там и бива разрушена от макрофагите. Поради това хемолизата е извънсъдова, а слезката е центърът на заболяването. Най-често срещаната форма е наследствен сфероцитоза и се дължи на дефекти в гените анкирнин, банд 3, алфа или бета спектрин и протеин 4.2; наследяването обикновено е автозомно доминантно, но при част от пациентите няма фамилна история. Клиничната картина протича в широк спектър: някои пациенти остават без симптоми през целия живот и се диагностицират само при фамилно изследване, докато други се явяват с тежка анемия в периода на кърмачета, изискваща трансфузия. Класическата картина представлява триадата от анемия, жълтеница и увеличение на далака. Жълтеницата се дължи на преработката на хемоглобина от разрушените клетки до билирубин и е неконюгиран тип; дългогодишното това натоварване води до ранното и често образуване на пигментни камъни в жлъчния мехур. Всъщност откриването на камък в жлъчния мехур при млад пациент трябва да подтикне към мисъл за съществуващо хемолитично заболяване. Лабораторните находки показват общите признаци на хемолиза: броят на ретикулоцитите е увеличен, неконюгираният билирубин и лактат дехидрогеназата са повишени, а хаптоглобинът е намален. В периферната натривка се наблюдават малки наситени клетки с изгубена централна бледост, тоест сфероцити. В пълната кръвна картина, често пропускан, но ценен знак е високата средна концентрация на хемоглобин в еритроцита; това отразява, че клетката е загубила вода и се е уплътнила. Най-критичната стъпка в диагностичния процес е разграничаването от автоимунна хемолитична анемия, която също показва сфероцитоза. Двете заболявания изглеждат сходни в натривките, но лечението им е напълно различно; разграничаването се прави чрез бърз и евтин тест – директен антиглобулинов тест. Този тест е отрицателен при наследствена сфероцитоза, а при автоимунна хемолиза обикновено е положителен. За потвърждаване на диагнозата в наши дни се използват тест за свързване с еозин-5-малеимид и осмотична градиентна ектацитометрия; те са по-чувствителни от стария тест за осмотична чупливост.

Ключови съображения

• Автоимунната хемолитична анемия наподобява близо до наследствения сфероцитоз с признаци на сферициност и хемолиза; разграничаването се прави чрез директен антиглобулинов тест и това разграничение не трябва да се пренебрегва, тъй като променя изцяло лечението. Освен това при автоимунната хемолиза няма семейна история и началото обикновено е по-остро.
• Еритроцитните ензимни нарушения като дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа и дефицит на пируват киназа могат да се бъркат с картината на наследствената хемолитична анемия; сфероцитозата не е очевидна, при дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа хемолизата е епизодична с оксидативни тригери и в мазката се наблюдават ухапани/въздушни (пузиркови) клетки.
• Хемоглобинопатии (таласемични синдроми, болест на сърпести клетки и хемоглобин C болест) причиняват наследствена хемолиза, но се различават чрез хемоглобинов електрофорез/високопроизводителна течна хроматография; при таласемията микроситоза и целеви клетки са на преден план.
• Хемолитична болест при новородени, свързана с несъвместимост по ABO или Rh, се проявява с сфероцитоза и жълтеница, имитирайки наследствената сфероцитоза; положителният директен антиглобулинов тест и несъвместимостта на кръвната група на майката и бебето помагат за диференциация.
• Клостридиална сепсис, тежки изгаряния, ухапвания от змии/паяци и токсична хемолиза, свързана с някои лекарства, могат да причинят остра сфероцитоза; клиничният контекст и острото начало помагат за диференциация.
• Микроангиопатичните хемолитични анемии (тромботична тромбоцитопенична пурпура, хемолитично-уремичен синдром, дисеминирана интраваскуларна коагулация) се характеризират в разпръскването с шизоцити, съпътствани са от тромбоцитопения и клиничната картина е много по-остра и тежка.
• Болестта на Уилсън може да се прояви с остър хемолитичен пристъп и сфероцитоза; придружаващото заболяване на черния дроб се различава с ниска серулоплазмин и неврологични признаци и ако бъде пропуснато, заплашва живота.
• Анемия с шипчати клетки и хиперспленизъм, свързани със заболяване на черния дроб, могат да имитират клиничната картина чрез хемолиза и спленомегалия; признаците на основното заболяване на черния дроб и наличието на акантоцити в разпръскването са насочващи.

Защо е важно?

В тази група заболявания логиката на клиничния подход е да се търсят отговори на три въпроса: има ли хемолиза, причинена ли е от дефект на мембраната и изисква ли тежестта на пациента намеса. Първият въпрос се отговаря чрез стандартни показатели за хемолиза. Най-критичната стъпка при втория въпрос е да се направи разграничението, което разделя лечебния подход на две: лекарят, който забелязва сфероцитоза, първо трябва да изключи автоимунна хемолитична анемия, защото двете заболявания изглеждат сходно, но едното е имуно-медиирано и се лекува с кортикостероиди, докато другото е структурно и не се възползва от имуносупресия. Тестът, който прави това разграничение, е директният антиглобулинов тест и по отношение на разходите и скоростта трябва да се извърши при всеки случай на сфероцитоза. Съществува определена логика и при избора на верифициращи тестове: класическият тест за осмотична фрагилност измерва ранното разрушаване на клетките в хипотонична среда, но при леки случаи и съпътстващ недостиг на желязо дава фалшиво отрицателен резултат; поради това на негово място е взел тестът с еозин-5-малеимид, който измерва свързването към Band 3 и свързаните протеини чрез поточна цитометрия, и осмотичната градиентна екстацитометрия, която показва деформираемостта на клетките. Третият въпрос, относно решението за лечение, се базира на това чрез какъв механизъм болестта причинява увреждане. Дефектът е в самата клетка и не може да бъде коригиран; обаче тъй като разрушаването се извършва основно в далака, неговото отстраняване значително намалява хемолизата. Това обяснява не само защо спленектомията е ефективна, но и нейните ограничения: операцията не лекува болестта, клетките остават дефектни и сфероцитите продължават да се виждат в кръвта. В същото време загубата на далака носи постоянна цена. Сляпата играе централна роля в прочистването на капсулираните бактерии и в изграждането на антителен отговор срещу тях; поради тази причина след спленектомия рискът от тежка сепсис, причинена предимно от пневмококи и други капсулирани бактерии, която може да бъде смъртоносна в рамките на часове, продължава през целия живот. Освен това повишаването на броя на тромбоцитите след операцията и основният хемолиз увеличават риска от венозна тромбоза и портално-спленична венозна тромбоза. Това съотношение на печалба и риск обяснява защо индикацията се държи ограничена и защо спленектомия не се извършва при леки случаи; решението се ограничава до тежки заболявания, зависимост от трансфузии, забавяне на растежа и симптоми, които нарушават качеството на живот. Тъй като рискът от сепсис при деца е по-висок, интервенцията се отлага колкото е възможно и частичната спленектомия може да бъде разглеждана като компромисно решение. Завършването на ваксинациите преди операцията се основава на факта, че антителният отговор, създаден докато слезката е налична, е по-силен. Най-яркият пример, че решението за спленектомия трябва да се основава на точната диагноза, са синдромите на стоматоцитоза: при тези пациенти отстраняването на слезката намалява хемолизата, но води до сериозна тромбоза и пулмонална хипертония, поради което интервенцията се счита за противопоказана, следователно тези картини, които могат да се объркат със сфероцитоза, трябва да се различават преди операцията. Логиката на поддържащото лечение е да се посрещнат нуждите, причинени от ускореното производство на клетки: постоянно увеличеният синтез на еритроцити изчерпва запасите от фолат и при появата на дефицит към анемията се добавя мегалобластен компонент; поради това на пациенти със средно-тежка хемолиза се предписва добавка с фолиева киселина. Накрая, разпознаването на кризите има практическо значение. Парвовирус B19 временно потиска еритроидните предшественици; при пациенти, зависими от клетки с къс живот, дори няколкодневно прекъсване на производството води до бързо спадане на хемоглобина и отличителният признак е изчезването на ретикулоцитите.

Критични усложнения

• Камъните в жлъчния мехур и жлъчните пътища са най-честото усложнение на хроничната хемолиза; пигментните камъни се образуват рано, могат да доведат до холецистит и обструкция на общия жлъчен канал и изискват редовно ултразвуково наблюдение.
• Апластичната криза, свързана с парвовирус B19, е временна, но опасна ситуация, която води до бързо спадане на хемоглобина и може да изисква трансфузия; разпознава се чрез ретикулоцитопения.
• Хемолитичните кризи, предизвикани от инфекции, могат да доведат до изявена анемия и жълтеница и временна нужда от трансфузия.
• Мегалобластична криза, свързана с дефицит на фолат, се развива при изчерпване на запасите поради увеличено производство на клетки и е предотвратимо усложнение.
• Тежък сепсис след спленектомия се развива с капсулни бактерии, протича бързо и има висока смъртност; опитва се да се предотврати чрез ваксинация, профилактика и обучение на пациента.
• Венозна тромбоза, тромбоза на порталната и слезеночната вена и белодробна хипертония са сериозни усложнения, които се наблюдават особено след спленектомия и при синдроми на стоматоситоидоза.
• При тежки случаи могат да се наблюдават забавен растеж, закъсняло пубертетно развитие и загуба на качество на живот поради хронична анемия.
• При малкото пациенти, получаващи дългосрочни трансфузии, могат да се развият железен товар и съответно увреждане на органи; екстрамедуларен хематопоезис и нелечими улцерации на крака са рядко съобщавани прояви.

Специални съображения

• Новородени: наследствената сфероцитоза е една от пропусканите причини за новородената жълтеница и анемия. През този период хемолизата може да бъде изразена, може да се наложи фототерапия и рядко смяна на кръвта; също така през първите месеци поради временен хипопролиферативен период нуждата от трансфузия може да се увеличи. Необходимо е с директен антиглобулинов тест да се изключи несъвместимост по ABO.
• Деца: тъй като рискът от тежка сепсиса след спленектомия е по-висок при децата, интервенцията се отлага колкото е възможно и индикацията се стеснява; частична спленектомия може да се разглежда като вариант. Трябва да се следи растежът и развитието, а календарът на ваксинациите трябва да се изпълни изцяло.
• Бременни: увеличаването на плазмения обем и повишаването на нуждите от фолат по време на бременността могат да утежнят анемията; подкрепата с фолиева киселина е важна и хемоглобинът се наблюдава по-често. Тъй като новороденото също може да бъде засегнато, след раждането бебето трябва да се оцени за жълтеница и анемия.
• Пациенти, на които е направена спленектомия: те носят риск от сепсис от капсулирани бактерии през целия живот; ваксините трябва да се поддържат с бустери, трябва да се обучат да се явяват незабавно при температура, а преди пътуване (особено в райони с малария) да се предоставя консултация. Подробното управление се разглежда в протокола за асленични пациенти.
• Членове на семейството: тъй като наследяването е предимно автозомно доминантно, трябва да се прегледат роднините от първа степен; безсимптомните носители трябва да бъдат информирани за риска от жлъчни камъни и кризи. При случаи без фамилна история може да става въпрос за спонтанна мутация или рецесивно наследяване.
• Пациенти със синдром на стоматоцитозата: спленектомия не трябва да се извършва поради риска от тромбоза; поради това при всеки пациент, при който се обмисля спленектомия и диагнозата не е потвърдена, трябва да се направи генетично изследване за разграничаване.

План за проследяване

Проследяването на пациента с диагностицирано нарушение на мембраната на еритроцитите се оформя според тежестта на заболяването и основната му цел е ранното улавяне на усложненията. При редовните оценки се следят пълна кръвна картина, брой ретикулоцити и степента на хемолиза чрез билирубин; при леки случаи контролът може да е на по-далечни интервали, при средни и тежки случаи е достатъчно по-често наблюдение. Поради ранното и често развитие на жлъчни камъни при тези пациенти се препоръчва периодична ултразвукова проверка на корема; при болка в десния горен квадрант, повишена температура и засилване на жълтеницата се извършва незабавна оценка. При пациенти със средна и тежка хемолиза се продължава с фолиева киселина, като при деца в растеж и бременни тази подкрепа е особено важна. На пациента и семейството му се обясняват признаците на криза: внезапна бледост, слабост и сърцебиене насочват към дълбок анемичен апластичен криза и изискват незабавно посещение; обяснява се, че по време на периодите на инфекция може да се увеличат признаците на жълтеница и анемия. При пациентите, на които е взето решение за спленектомия, подготовката преди операцията се разглежда като процес: ваксините срещу пневмококи, менингококи и Haemophilus influenzae тип b се завършват предпочитано поне две седмици преди интервенцията, ако има симптоматичен камък в жлъчния мехур, се разглежда едновременна холецистектомия и се преглежда точността на диагнозата (особено за изключване на синдромите на стоматоцитоза). След спленектомия наблюдението продължава през целия живот: задават се реваксинации, според институционалния протокол се осигурява антибиотична профилактика, на пациента се обяснява, че при наличие на треска трябва да се яви в рамките на няколко часа, предоставя се преносима предупредителна карта и се осигурява консултация преди пътуване. В ранния следоперативен период се обръща внимание на повишаването на броя на тромбоцитите във връзка с портална и слезкова венозна тромбоза; коремната болка и температурата са предупредителни за това. Чрез семейно изследване се определят безсимптомни засегнати индивиди и им се дава информация за риска от камъни в жлъчката и кризи; генетичното консултиране е особено ценно при атипични случаи и при липсата на фамилна анамнеза. Жените пациенти, планиращи бременност, се оценяват предварително; проследяването на анемията по време на бременност се засилва и новороденото се изследва за жълтеница и анемия. При малкия брой пациенти, които са получавали дълготрайни трансфузии, се следи феритинът за оценка на желязното натоварване и при необходимост се планира хелация.