Variable Hematoloji / İç Hastalıkları

Подход към еритроцитозата (секундарен и вроден еритроцитоз)

Когато се наблюдава висок хемоглобин и хематокрит, първият въпрос е следният: това е ИСТИНСКО увеличение на масата на еритроцитите или относително увеличение, свързано с НАМАЛЯВАНЕТО НА ОБЕМА НА ПЛАЗМАТА? Дехидратацията, употребата на диуретици и острите заболявания причиняват относително увеличение, и оценяване, започнато без това разграничение, е ненужно. Когато истинският еритроцитоз е потвърден, вторият въпрос е дали е ПЪРВИЧЕН или СЕКУНДАРЕН; в това разграничение нивото на ЕРИТРОПОЕТИН е определящо. Ако ЕРИТРОПОЕТИНЪТ е НИСЪК, се мисли за ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА и се изследва JAK2 мутация (по отделен протокол). АКО Е РИТОПОЕТИН НОРМАЛЕН или ВИСОК, се търсят вторични причини: най-честата и най-често пропусканата е УПОТРЕБАТА НА ЦИГАРИ и ОБСТРУКТИВНАТА СЪННА АПНЕЯ; също така трябва да се вземат предвид хронични белодробни заболявания, вродени сърдечни заболявания, висока надморска височина, употреба на ТЕСТОСТЕРОН и андрогени, ТУМОРИ, ПРОИЗВЕЖДАЩИ ЕРИТРОПОЕТИН (карцином на бъбречните клетки, хепатоцелуларен карцином, мозъчен хемангиобластом, миом на матката) и еритроцитоза след БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ. При случаи с неизвестна причина, със СЕМЕЙНА ИСТОРИЯ и започване в млада възраст, трябва да се мисли за ВРОДЕНА ЕРИТРОЦИТОЗА: ВИСОКА АФИНИТЕТНОСТ НА ХЕМОГЛОБИН ЗА КИСЛОРОД (нижък P50), мутации в рецептора на еритропоетин и нарушения в пътя за усещане на кислород. При варианти с висок афинитет към кислород пациентът НЕ Е ЦИАНОТИЧЕН, но освобождаването на кислород в тъканите е нарушено.

Бързо поведение

МИСЛИ В ТРИ СТЪПКИ. (1) РЕАЛНО или ОТНОСИТЕЛНО? Дехидратация, диуретици, остри заболявания и повръщане-диария намаляват ОБЕМА НА ПЛАЗМАТА и създават фалшиво покачване → коригирай състоянието на течностите и ПОВТОРИ ИЗМЕРВАНЕТО; ако тази стъпка се пропусне, започва излишна верига от изследвания. (2) ПЪРВИЧНО или ВТОРИЧНО? Нивото на ЕРИТРОПОЕТИН е определящо: НИСКО → мисли за ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА, изследвай JAK2 (отделен протокол); НОРМАЛНО/ВИСОКО → търси вторичните причини. (3) ВТОРИЧНИ ПРИЧИНИ: най-честите и най-много пропусканите са ПУШЕНЕТО (карбоксихемоглобин) и ОБСТРУКТИВНАТА СЪННА АПНЕЯ — и двете се пропускат, без да се запитат; също така хронични белодробни заболявания, вродена сърдечна болест, височина над морското равнище, прием на ТЕСТОСТЕРОН/АНДРОГЕН (все по-честа причина), ЕРИТРОПОЕТИН-СЕКРЕТИРАЩИ ТУМОРИ (карцином на бъбречните клетки, хепатоцелуларен карцином, церебеларен хемангиобластом, миом на матката — образна диагностика на корема и при необходимост на мозъка), еритроцитоза след ПРЕЛИВАНЕ НА БЪБРЕК. АКО НЕ МОЖЕ ДА СЕ НАМЕРИ и ИМА СЕМЕЙНА ИСТОРИЯ или е започнало в МЛАДА възраст → ВРОДЕН ЕРИТРОЦИТОЗ: С P50 измерване се изследва ВИСОКО АФИНИТЕТЕН КЪМ ОКСИГЕН ХЕМОГЛОБИНОВ ВАРИАНТ (P50 Е НИСКО); също така мутации в рецептора за еритропоетин и в пътя за разпознаване на кислород. ВНИМАНИЕ: при варианти с висок афинитет към кислород пациентът НЕ Е ЦИАНОТИЧЕН и пулсният оксиметър може да бъде заблуждаващ.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Първична степен: истински ли е или относителен? Най-често пропусканата и най-евтината стъпка при оценката на еритроцитозата е проверката дали находката е действителна. Хемоглобинът и хематокритът отразяват съотношението на масата на еритроцитите към обема на плазмата; следователно, когато обемът на плазмата намалява, тези стойности се повишават и масата на еритроцитите може да не се е променила. Дехидратацията, повръщането, диарията, употребата на диуретици, болести с треска и обилното изпотяване създават тази картина. При пациенти, хоспитализирани или наблюдавани в спешното отделение, тази ситуация е особено честа. Поради това първата стъпка е да се оцени течностният статус и, ако е необходимо, да се коригира, след което измерването да се повтори; тази проста стъпка предотвратява ненужна верига от изследвания и излишно безпокойство у пациента. Другата форма на относителна еритроцитоза е състояние, наблюдавано при затлъстели, хипертонични мъже в средна възраст, които пушат, и се свързва с намаляване на обема на плазмата; при тези пациенти на преден план са промените в начина на живот и контрола на рисковите фактори.	Оценява се хидрационното състояние (дехидратация, повръщане, диария, употреба на диуретици, остро заболяване); след корекция на дефицита на течности пълната кръвна картина СЕ ПОВТАРЯ. Не се преминава към по-нататъшни изследвания, без да е потвърдена постоянната височина	При деца също трябва да се обмисли неонатална полицитемия и вродено сърдечно заболяване	—	До потвърждаване
Вторична стъпка: ниво на еритропоетин Нивото на еритропоетина е основният тест, който разделя диагностичния път при оценката на еритроцитозата на две и логиката му е ясна. При полицитемия вера проблемът е в костния мозък; еритроидните предшественици се размножават независимо от еритропоетина и увеличената маса на еритроцитите потиска производството на еритропоетин чрез обратна връзка, затова нивото е ниско. При вторичен еритроцитоз проблемът не е в костния мозък, а в стимулацията на еритропоетина; поради хипоксия или неправилно производство нивото е нормално или високо и костният мозък реагира на този стимул. Това разделяне е клинично определящо, защото двете групи се управляват напълно различно: полицитемия вера е миелопролиферативен неоплазъм и се лекува според риска от тромбоза, докато при вторичната еритроцитоза основната задача е да се намери и коригира основната причина. Въпреки това нивото на еритропоетин не е категоричен показател; могат да се наблюдават гранични стойности и трябва да се интерпретират заедно с клиничния контекст. Наличието на спленомегалия, левкоцитоза и тромбоцитоза подкрепя диагнозата полициемия вера.	При персистираща истинска еритроцитоза се измерва СЕРОМНИЯТ ЕРИТРОПОЕТИН. Ако е НИСЪК, се мисли за полицитемия вера и се изследват мутациите JAK2 V617F и екзон 12 (според съответния протокол). Ако е НОРМАЛНО или ВИСОКО, се търсят вторични причини.	При деца нивото на еритропоетин се интерпретира според възрастта; първо се мисли за вродени причини.	—	Диагностична оценка
Изследване на вторичните причини Сред причините за вторичната еритроцитоза, най-често срещаните две са и най-често пренебрегваните: пушене и обструктивна сънна апнея. В цигарите въглеродният оксид се свързва с хемоглобина и намалява способността за пренасяне на кислород, а тялото компенсира това чрез увеличаване на производството на еритроцити; след спиране на пушенето хематокритът намалява в рамките на седмици до месеци. При обструктивната сънна апнея повторните през нощта хипоксични атаки стимулират производството на еритропоетин; тъй като тези пациенти имат нормална кислородна сатурация през деня, картината се разкрива само при задълбочено проучване на анамнезата. Когато не се задават въпроси за хъркане, свидетелстваща апнея и дневна сънливост, тази диагноза остава невидима. Употребата на тестостерон и андрогени е все по-често срещана причина и се наблюдава както при медицинска употреба, така и за повишаване на спортните постижения; поради това анамнезата за лекарства и добавки трябва да се взема подробно. Туморите, които отделят еритропоетин, са рядко срещани, но са група, която не трябва да се пренебрегва; образната диагностика на корема показва тумори на бъбреците и черния дроб, а при клинично съмнение краниалната образна диагностика разкрива церебеларния хемангиобластом.	ИЗСЛЕДВАЙ И ПРОУЧВАЙ: употреба на ПУШЕНЕ (може да се измери карбоксихемоглобин), ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ (хъркане, свидетелствани апнеи, дневна сънливост; при необходимост сънно изследване), хронични белодробни заболявания и нощна хипоксия, вродени сърдечни заболявания, живот на голяма надморска височина, употреба на ТЕСТОСТЕРОН и АНДРОГЕНИ, история на бъбречна трансплантация; образна диагностика на корема за ЕРИТРОПОЕТИН ПРОИЗВЕЖДАЩИ ТУМОРИ и при клинично съмнение на черепа	При деца изпъкват вродените сърдечни заболявания и хроничните белодробни заболявания	—	Диагностична оценка
Вродена еритроцитоза и хемоглобин с висока афинитет към кислорода Вродената еритроцитоза е рядка, но ако не се отчита, пациентите могат с години да бъдат наблюдавани като полицитемия вера и да получават ненужно лечение. Най-известната група са вариантите на хемоглобина с висока афинност към кислорода. При тези варианти хемоглобинът задържа кислорода по-здраво от нормалното; приема кислорода в дробовете, но не може да го освободи достатъчно в тъканите. Тялото усеща тази относителна тъканна хипоксия и повишава производството на еритропоетин, като така увеличава броя на еритроцитите; в резултат пациентът има високи нива на хемоглобин, но нормална сатурация на кислорода и не е цианотичен. Диагнозата се поставя чрез измерване на P50, което показва изместване наляво на кривата на разпадане на кислорода; тази стойност е ниска. Наличието на фамилна история и това, че симптомите продължават от младежките години, са силни подсказки. Втората група е свързана с мутация в рецептора на еритропоетина, водеща до постоянно стимулиране на рецептора; при тези пациенти нивото на еритропоетин може да бъде ниско и картината имитира полицитемия вера, но мутация JAK2 няма. Третата група са нарушения в пътя за откриване на кислорода и някои форми носят риск от тромбоза.	При случаи, при които причината не е открита, има СЕМЕЙНА ИСТОРИЯ или започват в млада възраст: чрез измерване на P50 (налягане при половин насищане с кислород) се изследва ВАРИАНТА НА ХЕМОГЛОБИН С ВИСОКА АФИНИТЕТ КЪМ КИСЛОРОДА — при тези варианти P50 е НИСКО; освен това се оценяват мутациите на рецептора за еритропоетин и нарушенията в пътя за откриване на кислорода (VHL, PHD2, HIF2A).	При деца и млади възрастни трябва първо да се помисли за вродени причини; планира се и семейно скриниране.	—	Диагностична оценка
Принципи на управление при вторична и вродена еритроцитоза Най-важният принцип при управлението на вторичната и вродената еритроцитоза е, че подходът към полицитемия верa не трябва да се прилага директно тук. При полицитемия верa високият хематокрит е свързан с риск от тромбоза и намаляването му до определена цел предоставя клинична полза. При вторичната еритроцитоза обаче високият хематокрит в повечето случаи не е заболяване, а компенсаторен отговор към хипоксия; премахването на този отговор може да наруши окисляването на тъканите и да бъде вредно. Цианотичните пациенти с вродени сърдечни заболявания са най-яркият пример за този принцип; при тези пациенти ненужната флеботомия води до дефицит на желязо, еритроцитите могат да станат микроситични и по-малко деформируеми и състоянието се влошава. По същия начин при хемоглобинови варианти с висока афинитет към кислород високият хематокрит е адаптация, необходима за доставянето на достатъчно кислород до тъканите. Поради това при тези групи пациенти флеботомията не е рутинна и се прилага само при избрани случаи с признаци на хипервискозитет, със специалистско решение и внимание. Основното лечение е насочено към основната причина.	Лечението е насочено към ПОДЛЕЖАЩАТА ПРИЧИНА: спиране на тютюнопушенето, лечение на сънна апнея, корекция на хипоксията, преглед на дозата на андрогените, лечение на тумора. РЕГУЛЯРНАТА ФЛЕБОТОМИЯ НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВА, защото при тези пациенти високият хематокрит често е КОМПЕНСАТОРЕН и намаляването му може да наруши кислородната наситеност на тъканите; флеботомия се предприема само при избрани и симптоматични случаи и след оценка от специалист.	При децата, особено при вродени сърдечни заболявания, решението за флеботомия се взема заедно с кардиологията.	—	Според причината

Алтернатива

Подкрепата за спиране на тютюнопушенето може да бъде достатъчна сама по себе си при еритроцитоза, свързана с тютюнопушенето, и хематокритът се нормализира в рамките на седмици до месеци.
Подходящото лечение на обструктивната сънна апнея (положително налягане в дихателните пътища) може да коригира еритроцитозата и да предостави кардиоваскуларни ползи.
При пациенти, приемащи тестостерон или андрогени, се обмисля намаляване на дозата, промяна на начина на приложение или прекратяване на лечението; решението се взема съвместно с ендокринологията.
При еритроцитоза след бъбречна трансплантация могат да се използват лекарства, засягащи ренин-ангиотензиновата система; решението се взема съвместно с нефрологията.
При тумори, секретиращи еритропоетин, отстраняването или лечението на тумора коригира еритроцитозата.
При вроден еритроцитоз повечето пациенти не се нуждаят от лечение; акцентът е върху наблюдението и контрола на сърдечно-съдовите рискови фактори, като подходът при подтипове с риск от тромбоза се определя от специализиран център.
При пациенти с потвърдена диагноза полицитемия вера лечението се разглежда по отделен протокол и решенията за целевия хематокрит и циторедуктивната терапия се вземат съобразно това.

Червени флагове

Започването на напреднали изследвания без оценка на течностното състояние → относителното повишаване поради дехидрация и диуретици стартира ненужно изследователско звено; първо измерването ТРЯБВА ДА БЪДЕ ПОВТОРЕНО.
Непроверяването за ПУШЕНЕ и ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ → пропускат се двете най-чести причини за вторичен еритроцитоз; и двете МОГАТ ДА БЪДАТ ЛЕЧЕНИ.
Липса на въпрос относно употребата на TESTOSTERON и ANDROGEN → все по-честа причина и обхваща както медицинска, така и за постигане на резултати употреба; историята за лекарства и добавки трябва да се вземе подробно.
Високи нива на Еритропоетин, без изследване за тумор → бъбречно-клетъчен карцином, хепатоцелуларен карцином, церебелерен хемангиобластом и миом на матката могат да бъдат пропуснати.
Необмисляне на вродени причини при еритроцитоза, започнала в младост с ПО-СЕМЕЙНА ИСТОРИЯ → пациентът се наблюдава с години с мисъл за ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА и получава ненужни лечения.
Изключване на диагнозата поради липса на цианоза при хемоглобинов вариант с ВИСОКА АФИНИТЕТ ЗА КИСЛОРОД → при тези варианти сатурацията е нормална, диагнозата се поставя чрез измерване на P50 (P50 Е НИСКО).
При вторична еритроцитоза рутинното флеботомиране → високият хематокрит често е КОРЕКТИВЕН; намаляването му нарушава кислородното насищане на тъканите и причинява дефицит на желязо.
При цианотична вродена сърдечна болест ненужното флеботомиране → дефицит на желязо, микроцитоза и клинично влошаване; решението трябва да се взема заедно с кардиолог.
При еритроцитоза с СПЛЕНОМЕГАЛИЯ, левкоцитоза и тромбоцитоза → трябва да се помисли за ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА и да се изследва JAK2 (съгласно съответния протокол).
При много висок хематокрит с главоболие, замъглено зрение, шум в ушите и промяна на съзнанието → признаци на ХИПЕРВИСКОЗИТЕТ; необходима е спешна оценка (съгласно съответния протокол).

Място на лечение и проследяване

Green zone: Лека, асимптоматична и с установена причина еритроцитоза: наблюдение амбулаторно, лечение на основната причина (спиране на тютюнопушенето, лечение на сънна апнея, преглед на лекарствата), повторно изследване на кръвната картина на определени интервали.
Yellow zone: Персистираща еритроцитоза с неизвестна причина, подозрение за тумор при повишен еритропоетин, млад пациент с фамилна анамнеза или подозрение за полицитемия вера: оценка от хематолог, планиране на допълнителни изследвания, включително JAK2 и P50, изобразителни изследвания.
Red zone: Признаци на хипервискозитет (главоболие, замъглено виждане, промяна на съзнанието), тромбоза или съпътстващо остро кардиопулмонарно увреждане: спешна оценка и лечение, съвместно управление с релевантните специалности (съответни протоколи).

Ключови клинични моменти

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕТЕ — подход в три стъпки

1) РЕАЛНО или ОТНОСИТЕЛНО? Дехидратация, диуретици, повръщане-диария, острo заболяване намаляват плазмения обем → фалшиво повишаване; коригирай течността, ПОВТОРИ ИЗМЕРВАНЕТО | 2) ЕРИТРОПОЕТИН: НИСКО → ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРА (провери JAK2, отделен протокол) | НОРМАЛНО/ВИСОКО → СЕКУНДАРНО | 3) НАМИРИ СЕКУНДАРНАТА ПРИЧИНА: най-честите и най-пренебрегваните са ТЮТЮНОПУШЕНЕ и ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ

Тези три стъпки правят оценката на еритроцитоза както бърза, така и ефективна, като всяка стъпка може да направи следващата ненужна. Първата стъпка е най-евтината и често се пропуска: хемоглобинът и хематокритът са съотношението на еритроцитната маса към плазмения обем, следователно, когато плазмата намалее, тези стойности се повишават, дори ако еритроцитната маса не се промени. Това е много често при болни пациенти, които са настанени в болница, страдат от повръщане, диария или приемат диуретици. Повторното измерване след коригиране на водно-електролитния баланс предотвратява ненужната поредица от изследвания. Втората стъпка разделя диагностичния път на две и логиката ѝ е ясна: при истинска полицитемия костният мозък функционира независимо от еритропоетина, нивото е потиснато, докато при вторична еритроцитоза проблемът е в самия стимул и нивото е нормално или повишено. На третия етап трябва да се действа според честотата на причините; тютюнопушенето и обструктивната сънна апнея са както най-честите, така и най-често пропуснати причини, защото и двете не се проявяват без да се изследва анамнезата и и двете могат да бъдат лекувани.

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕТЕ — хемоглобин с висока афинитет към кислород: няма цианоза

Хемоглобинът задържа кислорода ПОВЕЧЕ ОТ НОРМАЛНО → взема го в белите дробове, но НЕ ГО ОСВОБОЖДАВА В ТЪКАНТА → тялото усеща относителна тъканна хипоксия → еритропоетин ↑ → еритроцитоза | ПАЦИЕНТЪТ НЕ Е ЦИАНОТИЧЕН и кислородната сатурация е НОРМАЛНА → следователно диагнозата се изключва | ДИАГНОЗА: ИЗМЕРВАНЕ НА P50 — кривата на освобождаване на кислород е изместена НАЛЯВО, P50 Е НИСКО | ПОДСКАЗКА: СЕМЕЙНА ИСТОРИЯ и НАЧАЛО В МЛАДА ВЪЗРАСТ

Тази таблица е добър пример за това как едно нормално изглеждащо находка може да заблуди диагнозата. Когато се помисли за еритроцитоза, свързана с хипоксия, естественото очакване е, че пациентът ще има ниска сатурация на кислород или ще изглежда цианотичен; ако това очакване не се изпълни, хипоксичните причини се изключват. Въпреки това при варианта на хемоглобин с висока афинитет към кислород проблемът не е вземането на кислород, а освобождаването му. Хемоглобинът свързва кислорода в белите дробове без проблем, следователно сатурацията е нормална и пациентът не е цианотичен; но когато кислородът достигне тъканите, той не се освобождава достатъчно. Тялото усеща тази относителна тъканна хипоксия и увеличава производството на еритропоетин. В резултат се получава висок хемоглобин, нормална сатурация и пациент, който изглежда нормално. Диагнозата се поставя чрез измерване на P50, показващо местоположението на кривата на дисоциация на кислорода; тази стойност е ниска, което означава, че за освобождаване на кислород хемоглобинът изисква по-ниско налягане. Наличието на фамилна история и продължаването на находката от младежка възраст са силни указания и при тези пациенти трябва да се планира семейно изследване.

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — при вторичен не се прави рутинна флеботомия

ПОЛИЦИТЕМИЯ ВЕРАДА висок хематокрит Е РИСК ЗА ТРОМБОЗА → намаляването му до целта е полезно (отделен протокол) | При ВТОРИЧЕН и ВЪРДЕН еритроцитоз високият хематокрит в повечето случаи Е КОМПЕНСАТОРЕН → намаляването му нарушава ОКСИГЕНАЦИЯТА НА ТЪКАНИТЕ | При цианотичен ВРЪДЕН СЪРДЕЧЕН БОЛЕН излишната флеботомия → ДЕФИЦИТ НА ЖЕЛЯЗО, микроцитоза, загуба на деформируемост, КЛИНИЧНО ВЛОШАВАНЕ | Флеботомия се прави само при СИМПТОМАТИЧНИ подбрани случаи и с решение на СПЕЦИАЛИСТ

Това е най-важното концептуално разграничение в управлението на еритроцитозата и показва как правилният подход при едно заболяване може да навреди, когато се прехвърли върху друго заболяване. При полицитемия вера увеличаването на масата на еритроцитите е клонално и безцелно; нарушава течливостта на кръвта и увеличава риска от тромбоза, следователно снижаването на хематокрита до определена цел носи клинична полза. При вторичната еритроцитоза ситуацията е обратната: високият хематокрит е отговор на хипоксията и служи за доставяне на достатъчно кислород до тъканите. Премахването на този отговор нарушава баланса, установен от организма. Цианотичната вродена сърдечна болест е най-ясният пример за този принцип; при тези пациенти прилаганите в миналото ненужни флеботомии са довели до железен дефицит, еритроцитите са станали микроцитни и по-малко деформируеми, и клиничната картина се е влошила. Същата логика важи и за варианти на хемоглобин с висока афинност към кислорода. Поради това основното лечение при тези групи пациенти е насочено към основната причина; флеботомията се прилага само при избрани случаи с изразени признаци на хипервискозитет и по решение на специалист.

ПРЕЖИВЕЙ ПЪРВО — двете най-често пропускани причини

ТЮТЮН: въглеродният оксид се свързва с хемоглобина → намалява капацитета за пренос на кислород → тялото компенсира чрез увеличаване на производството на еритроцити; карбоксихемоглобинът може да се измери, при СПИРАНЕ на пушенето намалява в рамките на седмици-месеци | ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ: повторните нощни епизоди на хипоксия стимулират еритропоетина; ДНЕВНАТА НАСИТЕНОСТ Е НОРМАЛНА → проявява се само чрез АНАМНЕЗА (хъркане, свидетелствана апнея, дневна сънливост) | ОСВЕН ТОВА: употребата на ТЕСТОСТЕРОН/АНДРОГЕНИ става все по-често срещана причина

Тези три причини представляват най-полезното запитване при оценка на еритроцитозата и нито една от тях не изисква лабораторно изследване; достатъчно е само да бъдат зададени въпросите. Механизмът при тютюнопушенето е ясен: въглеродният окис се свързва с хемоглобина много по-силно от кислорода и намалява ефективния капацитет за пренос на кислород; тялото компенсира този дефицит чрез увеличаване на производството на еритроцити. Затова при спиране на пушенето хематокритът спонтанно намалява и не е необходимо допълнително лечение. Обструктивната сънна апнея е по-коварна, защото пациентът през деня има нормална сатурация на кислорода и при рутинния преглед няма никакви сигнали; повторните хипоксични атаки през нощта обаче са достатъчни, за да стимулират производството на еритропоетин. Тази диагноза се мисли само когато се зададат въпросите за хъркане, свидетелствано апне и дневна сънливост. Използването на тестостерон и андрогени е причина, която се среща все по-често; те се използват както при лечението на хипогонадизъм, така и за повишаване на спортните постижения и за бодибилдинг, като пациентите може да не споменат втората причина сами. Поради това историята на употребата на лекарства и добавки трябва да се събира подробно и без осъждащ тон.

Не забравяй за туморите, които секретират еритропоетин

ВИСОКО ЕРИТРОПОЕТИН и ако няма хипоксична причина → изследвай за тумор: КЛЕТЪЧЕН РАК НА БЪБРЕКА, ХЕПАТОЦЕЛУЛЯРЕН КАРЦИНОМ, ЦЕРЕБЕЛАРЕН ХЕМАНГИОБЛАСТОМ, МИОМ НА МАТКАТА, феохромоцитом, параганглиом | Образна диагностика на корема е първата стъпка; при неврологични симптоми или съмнение → КРАНИАЛНА образна диагностика | Освен това еритроцитозата след бъбречна трансплантация е отделна категория

Туморите, които секретират еритропоетин, са редки, но са група, която не трябва да се пропуска, защото еритроцитозата понякога е първият симптом на тези тумори. Механизмът е прост: тъканта на тумора, без да има хипоксия, произвежда еритропоетин или вещества с подобно действие и стимулира костния мозък; в резултат на това се появява неправилно производство на еритроцити. Поради тази причина при пациенти с високо ниво на еритропоетин и без хипоксично обяснение трябва да се направи образна диагностика. Образното изследване на корема е първата стъпка и разкрива туморите на бъбреците и черния дроб; миомите на матката също са в този списък и при жените трябва да се направи тазова оценка. Церебеларният хемангиобластом е по-рядък и обикновено се появява заедно с неврологични симптоми; обаче трябва да се мисли за болестта на фон Хипел-Линдау, при този синдром бъбречноклетъчният карцином и хемангиобластомът могат да се срещат заедно. Еритроцитозът след бъбречна трансплантация е отделна клинична картина, която се появява в рамките на месеците след трансплантацията и изисква специфично управление.

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Когато се срещнат високи стойности на хемоглобина и хематокрита, оценката трябва да се извършва на три етапа. Първият етап е потвърждаване дали находката е реална. Хемоглобинът и хематокритът отразяват съотношението на масата на еритроцитите към обема на плазмата; когато обемът на плазмата е намален, тези стойности се повишават, дори ако масата на еритроцитите не се е променила. Дехидрацията, повръщането, диарията, употребата на диуретици и остри заболявания създават тази картина и са особено чести при хоспитализирани пациенти. Повторното измерване след корекция на водния статус предотвратява ненужната поредица от изследвания от самото начало. Вторият етап е направата на разграничение между първичен и вторичен еритроцитоз, след като е потвърден истинският еритроцитоз, и при това разграничение нивото на еритропоетин е определящо. Тъй като полицитемия верия работи независимо от еритропоетина на костния мозък и повишената маса на еритроцитите потиска производството чрез обратна връзка, нивото е ниско; при вторичен еритроцитоз проблемът е в самия сигнал и нивото е нормално или високо. На третия етап се изследват вторичните причини. Две от най-често срещаните и най-често пренебрегвани причини са употребата на тютюн и обструктивната сънна апнея; и двете излизат наяве само при събиране на анамнеза и и двете могат да се лекуват. В тютюнопушенето въглеродният оксид намалява капацитета за пренасяне на кислород и тялото компенсира това чрез увеличаване на производството на еритроцити. При обструктивна сънна апнея повторните хипоксични пристъпи през нощта стимулират производството на еритропоетин, но дневната сатурация е нормална. Приложението на тестостерон и андрогени е все по-честа причина. Сред другите причини са хронични белодробни заболявания, вродени сърдечни заболявания, висока надморска височина, тумори, секретиращи еритропоетин, и еритроцитоза след бъбречна трансплантация. При случаи с неизвестна причина, фамилна история и ранно начало трябва да се мисли за вродена еритроцитоза; при варианти на хемоглобин с висока афинитет към кислород пациентът не е цианотичен и диагнозата се поставя чрез измерване на P50.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Относителна еритроцитоза: трябва да се отдиференцират дехидратация, повръщане, диария, употреба на диуретици, изгаряне, остро заболяване и други състояния, свързани със загуба на плазмен обем.
Първична еритроцитоза: трябва да се обмислят полицитемия вера и рядко първична фамилна вродена полицитемия (мутация на рецептора за еритропоетин); еритропоетинът е нисък (съгласно съответния протокол).
Вторична еритроцитоза, свързана с хипоксия: трябва да се различават тютюнопушене, обструктивна сънна апнея, хронични белодробни заболявания, вродени сърдечни заболявания, живот на висока надморска височина и синдроми на хиповентилация.
Некоректно производство на еритропоетин: трябва да се обмислят карцином на бъбречните клетки, хепатоцелуларен карцином, церебеларен хемангиобластом, миома на матката, феохромоцитом, параганглиом и бъбречни кисти.
Лекарствено свързана еритроцитоза: трябва да се проверят тестостерон и андрогени, некоректна употреба на стимулиращи еритропоетин агенти и някои други лекарства.
Вродена еритроцитоза: трябва да се различават хемоглобинови варианти с висока афинитет към кислорода (ниско P50), мутации на еритропоетиновия рецептор, нарушения на пътя за усещане на кислорода (VHL, PHD2, HIF2A) и дефицит на 2,3-бисфосфоглицерат мутаза.
С еритроцитоза заедно с левкоцитоза, тромбоцитоза и спленомегалия: първо трябва да се мисли за полицитемия вера и други миелопролиферативни неоплазии (съответните протоколи).

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Оценката на еритроцитозата е добър пример за това как стъпаловидното мислене предпазва от ненужни изследвания. Когато се наблюдава висока стойност на хемоглобина, най-честата рефлективна реакция е директно да се мисли за полицитемия вера и да се поиска мутация JAK2. Този рефлекс води до правилния резултат при някои пациенти, но е ненужен при повечето, защото значителна част от високите нива на хемоглобин или не са реални, или се дължат на ясна вторична причина. Оценката на състоянието на течностите и повторното измерване са стъпки без никакви разходи и от самото начало отделят тази група. Измерването на нивото на еритропоетина е вторият и определящ филтър; тъй като е механистично базирано, резултатът е лесен за интерпретация и ясно разделя диагностичния път на две. Действието според честотата на вторичните причини значително увеличава диагностичната ефективност. Пушенето на цигари и обструктивната сънна апнея заемат челните позиции в този списък и и двете имат обща характеристика: проявяват се само когато бъдат попитани. Историята за пушене често се взема, но връзката с еритроцитозата не се установява; докато спирането само по себе си може да реши проблема. Обструктивната сънна апнея е още по-подмолна, защото пациентът има нормална сатурация през деня и при преглед няма никакви улики; ако не се попита за хъркане и дневна сънливост, тази диагноза остава невидима. Използването на тестостерон и андрогени е актуален проблем; както заради разпространението на медицинската употреба, така и заради употребата за повишаване на представянето, тя се среща все по-често и пациентите може да не съобщят втория тип спонтанно, затова въпросите трябва да се задават по неосъждащ начин. Вариантите на хемоглобина с висока афинитет към кислород показват как очакванията пречат на поставянето на диагнозата. Когато се търси хипоксична причина, естественото очакване е насищането на пациента да е ниско; когато това очакване не се потвърди, хипоксичните механизми се изключват. Въпреки това при тези варианти проблемът не е в получаването на кислород, а в освобождаването му: хемоглобинът свързва кислорода в белите дробове без проблем, следователно насищането е нормално, но не може да го отдели достатъчно в тъканта и тялото компенсира тази относителна тъканна хипоксия чрез увеличаване на производството на еритроцити. Диагнозата зависи от правилното изследване и това изследване е измерването на P50. Семейната анамнеза и началото в млада възраст са най-практичните признаци, които предполага тази диагноза. Най-важният принцип в управлението е, че подходът при полицитемията с венозна проба не трябва да се прилага тук. При полицитемията с венозна проба високият хематокрит е рисков фактор и намаляването му е полезно; при вторична и вродена еритроцитоза същата височина представлява компенсаторен отговор на хипоксията и премахването й нанася вреда на тъканите. Ненужните флеботомии, прилагани в миналото при пациенти със синьочервени вродени сърдечни заболявания, водят до дефицит на желязо и клинично влошаване, което е най-конкретното доказателство за този принцип. Поради това основното лечение при тези пациенти е насочено към причината; флеботомия се прилага само при избрани случаи с ясни признаци на хипермерцорозитет и по решение на специалист.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Поради хипермерцорозитет могат да се наблюдават главоболие, замъглено зрение, шум в ушите, замайване и промени в съзнанието (съгласно съответния протокол).
Рискът от тромбоза е особено висок при полицитемия вера; при вторична еритроцитоза рискът е по-нисък, но може да се увеличи при съпътстващи фактори (съгласно съответните протоколи).
Ненужната флеботомия води до дефицит на желязо, микроцитоза и намалена деформируемост на еритроцитите; при синьочервени пациенти предизвиква клинично влошаване.
Пропускането на вторичната причина води до късно установяване на подлежащото лечимо заболяване (сънна апнея, белодробно заболяване, тумор).
Пропускането на тумор, секретиращ еритропоетин, води до късно откриване на злокачественото заболяване.
Невижданата еритроцитоза, свързана с употребата на тестостерон и андрогени, може да увеличи риска от тромбоза и дозата на лекарството не се преразглежда.
Вродената еритроцитоза, смятана за полицитемия вера, води до ненужно редуцирно лечение и дългосрочно проследяване.
При пациенти, живеещи на голяма надморска височина и имащи хронична хипоксия, може да се развие хронична планинска болест.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Пушачи: най-честата вторична причина; трябва да се осигури подкрепа за отказване от тютюнопушене и да се обясни, че хематокритът ще спадне в рамките на седмици до месеци.
Пациенти с обструктивна сънна апнея: дневната сатурация е нормална; трябва да се изследват хъркане, свидетелствана апнея и дневна сънливост, трябва да се планира сънно изследване.
Хора, използващи тестостерон или андроген: дозата и начинът на приложение трябва да се преразгледат, решението трябва да се вземе заедно с ендокринологията; употребата за целите на производителността трябва да се изследва с неосъдителен език.
Хора с цианотична вродена сърдечна болест: висок хематокрит е компенсаторен; ненужната флеботомия води до дефицит на желязо и клинично влошаване, решението трябва да се вземе заедно с кардиологията.
Получатели на бъбречна трансплантация: еритроцитозата след трансплантация е отделна картина и управлението ѝ се планира заедно с нефрологията.
Хора, живеещи на голяма надморска височина: еритроцитозът може да бъде физиологична адаптация; трябва да се оцени по отношение на хроничната планинска болест.
Пациенти с фамилна анамнеза и открит еритроцитоз на млада възраст: трябва да се изследват вродени причини, да се планира генетична оценка чрез измерване на P50 и да се извърши фамилно скриниране.
Новородени: неонаталната полицитемия е отделна клинична картина и се оценява със специфични критерии.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

При пациенти с установена еритроцитоза наблюдението се формира според основната причина. При пациенти, при които се предполага относителна еритроцитоза, измерването трябва да се повтаря след корекция на водния баланс и трябва да се документира, че се е върнало към нормалното; ако се установи трайно повишаване, оценката трябва да продължи. При пациенти, при които е определена вторична причина, наблюдението се фокусира върху проследяване на отговора към лечението на причината. При пациенти, които са спрели да пушат, се очаква хематокритът да намалее в рамките на седмици до месеци и това намаление трябва да бъде документирано; ако няма намаление, трябва да се изследват допълнителни причини. При пациенти, на които е започнато лечение на обструктивна сънна апнея, трябва да се провери съобразяването с лечението и да се наблюдава хематокритът. При пациенти, използващи тестостерон или андрогени, броят на кръвните клетки трябва да се повтори след промяна на дозата, а решението трябва да се прегледа заедно с ендокринолог. При пациенти с установен тумор, който секретира еритропоетин, се очаква еритроцитозата да се нормализира след лечението на тумора; ако това не се случи или ако тя отново се повиши, трябва да се помисли за рецидив. При пациенти, при които причината не е намерена, наблюдението трябва да продължи; при част от тези пациенти с течение на времето симптомите на полицитемия верa стават отчетливи и диагнозата се уточнява, а при друга част се открива вродена причина. Поради това кръвната картина трябва да се проверява на определени интервали, а спленомегалията и промените в другите серуми трябва да се следят. При пациенти с диагноза вродена еритроцитоза обикновено лечение не е необходимо; наблюдението се фокусира върху контрола на сърдечносъдовите рискови фактори и изследването на признаците на хипервискозитет. На тези пациенти трябва ясно да се обясни, че състоянието не е рак и обикновено протича добре; планират се семейно изследване и генетично консултиране. Подходът при подтипове, за които е известно, че носят риск от тромбоза, трябва да се определя от специализиран център. При всички пациенти трябва да се избягва ненужната флеботомия; решението за флеботомия трябва да се взема само при наличие на ясни признаци на хипервискозитет и след оценка от специалист. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците на хипервискозитет (силно главоболие, замъглено зрение, промяна в съзнанието) и за признаците на тромбоза и им се трябва да бъде писмено наредено да се обръщат незабавно за помощ в такива случаи. Контролът на сърдечно-съдовите рискови фактори трябва да се поддържа при всички групи пациенти.