Variable Hematoloji / Nakil

Инженерство на присадки и клетъчна обработка—Клинично значение

Продуктът, доставен транзитно, не трябва да се използва така, както е бил получен; Съдържанието му може да се променя чрез обработка в лаборатория, като всеки от тези процеси има директен КЛИНИЧЕН ОТЧЕТ. ОСНОВНИЯТ БАЛАНС е следният: Т-КЛЕТКИТЕ в присадката едновременно причиняват ЗАБОЛЯВАНЕ НА ПРИСАДКАТА СРЕЩУ ПРИЕМНИКА и осигуряват ефекта НА ПРИСАДАНЕ СРЕЩУ ЛЕУКЕМИЯ и ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ИМУНА. Следователно, докато ИЗЧЕРПЯВАНЕТО на Т-клетките намалява реакцията присадка срещу гостоприемник, то увеличава риска от РЕЦИДИВ и ИНФЕКЦИЯ; Този компромис не се решава по един и същи начин при всеки пациент. Подходът, който стана широко разпространен днес, е СЕЛЕКТИВНИ методи вместо пълно изчерпване: отстраняване на алфа-бета Т клетки и запазване на гама-делта Т клетки и естествени клетки убийци, или селективно потискане на алореактивни клетки с циклофосфамид след трансплантация; последното направи ХАПЛОИДЕНТИЧНАТА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ широко приложима. При ABO-НЕСЪВМЕСТИМИ трансплантации продуктът се обработва, за да се предотврати хемолизата и проблемите с присаждането и ПЕРИОДИЧНО промените в подкрепата на трансфузията; това изисква тясна комуникация с кръвната банка. CD34+ CELL DOSE определя скоростта на присаждане. Значителна част от страничните ефекти, наблюдавани по време на инфузия, са причинени от КОНСЕРВАНТА (DMSO), а не от клетките. Трябва също така да се гарантира НАКРАСЯВАНЕ и микробиологична безопасност на продукта.

Бързо поведение

Познайте клиничните последици от обработката на присадката, тъй като тя пряко засяга наблюдението на пациента. ОСНОВЕН КОМПРОМИС: Т-КЛЕТКИТЕ в присадката причиняват GVHD и осигуряват ефекта GRAFT-VERSUS-LEUKEMIA и ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ИМУНА → ИЗТРОЯВАНЕТО на Т-КЛЕТКИТЕ намалява GVHD, но УВЕЛИЧАВА риска от РЕЦИДИВ и ИНФЕКЦИЯ. Следователно днес се предпочитат СЕЛЕКТИВНИТЕ методи (защита на гама-делта Т и NK клетки чрез алфа-бета изчерпване; потискане на алореактивни клетки с циклофосфамид след трансплантация — този подход популяризира ХАПЛОИДЕНТИЧНАТА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ). При пациента, получаващ трансплантацията ЗА ИЗЧЕРПЯВАНЕ НА Т-КЛЕТКИ, СЪОТВЕТСТВИТЕЛНО ПЛАНИРАНЕ НА ГРАФИК НАБЛЮДЕНИЕ: необходимо е по-внимателно наблюдение за вирусни реактивации (особено цитомегаловирус и EBV/PTLD), опортюнистични инфекции и рецидив (съответни протоколи). При ABO НЕСЪВМЕСТИМА трансфузия: продуктът се обработва, изборът на продукт в подкрепата на трансфузията се променя ПЕРИОДИЧНО → тясната комуникация с кръвната банка е от съществено значение и е необходимо наблюдение за забавено еритроидно присаждане и хемолиза.
CD34+ DOSE определя скоростта на присаждане; ниска доза означава забавено присаждане. СТРАНИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА ИНФУЗИЯТА се причиняват предимно от КОНСЕРВАНТА (DMSO): гадене, промяна на вкуса и мириса, хипертония, брадикардия, рядко тежка реакция. ОБЛЪЧВАНЕ: прилага се за различни цели в продукти за клетъчна терапия и кръвни продукти (съответни протоколи).

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Изчерпване на Т клетките и клинични компромиси Цялата логика на инженерството на присадката възниква от едно напрежение: Т клетките в присадката са източникът както на проблема, така и на решението. Болестта на присадката срещу приемника се развива, когато тези клетки разпознаят тъканите на гостоприемника като чужди; Когато същите клетки разпознаят останалите левкемични клетки, възниква ефектът присадка срещу левкемия и този ефект осигурява важна част от контрола на заболяването след трансплантация. Освен това прехвърлените Т клетки допринасят за възстановяването на имунната система на пациента. Следователно, докато премахването на Т клетки намалява реакцията на присадката срещу приемника, то увеличава риска от рецидив и инфекция; Това е неизбежен компромис и не може да бъде решен по един и същи начин за всеки пациент. Въпреки че запазването на ефекта присадка срещу левкемия може да бъде приоритет при пациент с висок риск от рецидив, изчерпването може да бъде предпочитано при пациент с много висок риск от заболяване присадка срещу приемник. Практическото значение за клинициста е, че знанието кой тип присадка е получил пациентът определя как се установява проследяването.	Методът и степента на изчерпване на Т клетките се определят от специализирания център според вида на трансплантацията, годността на донора и заболяването. Докато рискът от GVHD намалява при пациенти, получаващи DEPLETE присадка, рискът от РЕЦИДИВ, РЕАКТИВИРАНЕ НА ВИРУС и опортюнистични инфекции се увеличава; съответно се планира наблюдение и профилактика	Методите за селективно изчерпване се използват широко при деца, особено при хаплоидентична трансплантация (свързан протокол)	—	Процес на трансплантация и постмониторинг
Селективни подходи: изчерпване на алфа-бета и циклофосфамид след трансплантация Появата на селективни подходи е продукт на опит да се излезе от дилемата „вземи всичко или остави всичко“. Общото изчерпване на Т клетките ефективно намалява реакцията на присадка срещу гостоприемник, но това идва на висока цена: рецидивите се увеличават, възстановяването на имунната система се забавя и вирусните инфекции са видни. Селективните методи имат за цел да разделят вредните и полезните функции на Т-клетките. При алфа-бета изчерпване, клетъчната група, отговорна основно за алореактивността, се отстранява, докато гама-делта Т клетките и естествените клетки убийци, които са ефективни срещу инфекции и туморни клетки, се запазват. Посттрансплантационният циклофосфамид се основава на различна логика: след инфузия алореактивните клетки започват да пролиферират бързо и циклофосфамидът, приложен през този период, селективно елиминира тези делящи се клетки, като същевременно защитава Т-клетките на паметта. Най-важният клиничен резултат от този подход е, че хаплоидентичната трансплантация става осъществима, като по този начин отваря възможността за трансплантация на повечето пациенти, за които не може да бъде намерен подходящ донор (свързан протокол).	ИЗЧЕРПЯВАНЕ НА АЛФА-БЕТА Т КЛЕТКИ: алфа-бета Т клетките, отговорни за алореактивността, се отстраняват, ГАМА-ДЕЛТА Т клетките и клетките NATURAL KILLER се запазват. ЦИКЛОФОСФАМИД СЛЕД ТРАНСПЛАНТАЦИЯ: Чрез прилагането му в определени дни след инфузията алореактивните клетки се потискат селективно и Т-клетките на паметта се защитават. МЕТОДЪТ И ВРЕМЕТО се определят според протокола на центъра за трансплантации	И двата подхода се използват при педиатрични трансплантации	—	По протокол
Обработка на продукти и поддръжка на трансфузия за ABO несъвместима трансплантация ABO несъвместимата трансплантация е един от най-объркващите практически въпроси в хематологията и има висок риск от грешка. Трансплантацията на стволови клетки се основава на HLA съвместимост; ABO съвместимостта не е задължителна и при значителна част от пациентите кръвните групи на донора и реципиента са различни. В този случай продуктът се обработва според вида на несъвместимостта: при голяма несъвместимост могат да се отстранят еритроцитите в продукта, при малка несъвместимост може да се отстрани плазмата. След трансплантацията кръвната група на пациента се променя към групата на донора с течение на времето и антитела както от реципиента, така и от донора могат да съществуват едновременно по време на този преходен период. Поради тази причина групите еритроцити и плазма, които трябва да се дават за трансфузионна подкрепа, варират в зависимост от периода след трансплантацията и няма едно правило. Най-важният момент от клинична гледна точка е, че това решение се взема заедно с кръвната банка и съгласно писмения протокол; Погрешно е през този период да се изискват продукти въз основа на стойността на „кръвната група“ на пациента. Освен това, при голяма несъвместимост, може да възникне забавено еритроидно присаждане и чиста еритроидна аплазия (свързани протоколи).	В зависимост от вида на ABO несъвместимостта, продуктът се обработва (отстраняване на еритроцити или плазма). СЕЛЕКЦИЯТА НА ПРОДУКТИ в трансфузионната подкрепа СЕ ПРОМЕНЯ ПЕРИОДИЧНО и се определя според протокола на трансплантационния център и кръвната банка; Извършва се мониториране за забавено еритроидно присаждане, чиста еритроидна аплазия и хемолиза.	Прилагат се същите принципи; Ограниченията на обема при деца изискват допълнително внимание	—	Докато не завърши преобразуването на кръвната група след трансплантацията
CD34+ клетъчна доза и присаждане Дозата на CD34+ клетките е един от най-конкретните числени показатели за трансплантационния процес и е пряко свързана с клиничното протичане. Когато се приложи адекватна доза, присаждането на неутрофили и тромбоцити става в рамките на очакваното време; Когато дозата е ниска, присаждането се забавя, периодът на цитопения се удължава и съответно се увеличава рискът от инфекция и кървене, както и нуждата от кръвопреливане. Следователно осигуряването на целевата доза по време на фазата на мобилизиране и събиране засяга целия последващ процес и в случай на недостатъчно събиране на преден план излизат допълнителни сесии за събиране или различни стратегии за мобилизиране. Практическото значение за клинициста е, че дозата клетки, дадена на пациент, при който присаждането е по-късно от очакваното, трябва да бъде поставена под въпрос; Тази информация е първата стъпка към разбирането на причината за забавянето. Други причини за забавено присаждане включват инфекции, лекарства, недостатъчност на присадката и ABO несъвместимост и те трябва да бъдат оценени индивидуално (съответни протоколи).	Инфузираната доза CD34+ клетки определя скоростта на присаждане; ниска доза означава ЗАБАВЕНО присаждане и продължителна цитопения. Целевите дози и долните граници варират в зависимост от типа трансплантация и трябва да бъдат проверени от институционалния протокол (протокол за мобилизиране на стволови клетки)	При деца дозата се изчислява въз основа на теглото; Събирането може да е технически трудно	IV	единична инфузия
Инфузионни реакции и консервант Повечето странични ефекти, наблюдавани по време на инфузия на клетъчни продукти, са причинени от консерванта, използван по време на замразяването, а не от самите клетки. Това разграничение е клинично важно, тъй като разпознаването на картината предотвратява ненужното безпокойство и погрешно тълкуване. Типичните находки са гадене, повръщане, изразена промяна на вкуса и миризмата в устата и носа, зачервяване на лицето, хипертония и брадикардия; Тези находки обикновено се появяват по време на инфузия и са самоограничаващи се. Пациентът и неговите близки трябва да бъдат предварително информирани за тези симптоми; Превръща се в неудобно изживяване, особено когато не се очакват промени във вкуса и мириса. Коригирането на скоростта на инфузия и прилаганите преди това поддържащи лекарства намаляват тези открития. Рядко могат да се появят тежки реакции и следователно инфузията трябва да се прилага под наблюдение. В допълнение, ситуации като хемолиза на продукта или бактериално замърсяване също могат да причинят реакция; тези възможности трябва да бъдат изключени.	По време на инфузията могат да се появят гадене, повръщане, ПРОМЯНА НА ВКУСА и МИРИЗМА, зачервяване на лицето, хипертония, БРАДИКАРДИЯ и рядко тежки реакции; Значителна част от тях се причиняват от ЗАЩИТНОТО ВЕЩЕСТВО (DMSO), а не от клетките. Мониторингът и предпазните мерки се прилагат съгласно протокола на трансплантационния център.	Консервантното бреме може да бъде по-високо при деца спрямо теглото; скоростта и обемът на инфузия се регулират съответно	IV	Краткосрочно по време и след инфузия

Алтернатива

Инфузията на донорски лимфоцити се използва за засилване на ефекта присадка срещу левкемия при рецидив след трансплантация или смесен химеризъм; Той носи риск от реакция на присадка срещу гостоприемник и подлежи на решение на експертен център (съответни протоколи).
Трансплантацията на кръв от пъпна връв, въпреки че е с по-нисък брой CD34+ клетки, изисква по-малко строго съвпадение на HLA и е алтернатива при избрани пациенти (свързан протокол).
In vivo методи за изчерпване на Т клетки, като антитимоцитен глобулин, могат да бъдат добавени към режима на кондициониране като алтернатива на обработката на продукта; Рискът от инфекция се увеличава.
Генетично модифицираните клетъчни терапии (CAR-T и генна терапия) са отделна област на приложение на клетъчната обработка и се обсъждат в отделни протоколи.
Дали продуктът се използва пресен или замразен се определя от логистични и клинични критерии; При замразените продукти се наблюдават странични ефекти, дължащи се на консерванти.
В случай на неуспех на присадката се обмисля втора инфузия или трансплантация от нов донор; Решението се взема от експертния център.

Червени флагове

Стандартно установяване на наблюдение при пациент, получаващ присадка с ИЗЧЕРПЯВАНЕ НА Т КЛЕТКИ → Рискът от рецидив, РЕАКТИВАЦИЯ НА ВИРУС (цитомегаловирус, EBV/PTLD) и опортюнистична инфекция е по-висок, наблюдението трябва да се увеличи (съответни протоколи).
При ABO НЕСЪВМЕСТИМА трансплантация продуктът за кръвопреливане се иска чрез преглед на регистрираната кръвна група на пациента → изборът на продукт ВАРИРА ПЕРИОДИЧНО в периода след трансплантацията; като основа трябва да се вземе протоколът от кръвната банка.
Забавено еритроидно присаждане и зависимост от трансфузия → ЧИСТА ЕРИТРОИДНА АПЛАЗИЯ може да се развие след голяма ABO несъвместима трансплантация и трябва да се изследва (съответен протокол).
Присаждане ПО-КЪСНО от очакваното → дадената доза CD34+ трябва да се постави под въпрос; Освен това трябва да се оценят инфекция, лекарства, недостатъчност на присадката и ABO несъвместимост.
Гадене, промяна на вкуса и обонянието, хипертония и БРАДИКАРДИЯ по време на инфузия → главно поради КОНСЕРВАНТА (DMSO); обаче трябва да се изключи хемолиза и бактериално замърсяване.
Даване на клетъчния продукт или кръвния продукт, който трябва да бъде облъчен, без облъчване → Риск от СВЪРЗАНА С ПРЕПРЕЛИВАНЕ ЗАБОЛЯВАНЕ НА ПРИСАДКА СРЕЩУ ПРИЕМНИК (съответни протоколи).
Нов обрив, диария или нарушение на чернодробните тестове след инфузия на донорски лимфоцити → БОЛЕСТ НА ПРИСАДКАТА СРЕЩУ ПРИЕМНИКА; е известният и очакван риск от тази процедура (съответни протоколи).
Незаписване на преобразуването на кръвната група на пациента след трансплантация → съществува риск от грешка при бъдещи трансфузии.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Стабилен пациент, чиято трансплантация е планирана или завършена: запис на информация за вида на присадката и обработка, установяване на план за проследяване според характеристиките на присадката, информиране на пациента.
Yellow zone: Забавено присаждане, проблеми с трансфузията поради ABO несъвместимост, вирусна реактивация или смесен химеризъм: съвместна оценка с трансплантационния център, по-нататъшно изследване и преглед на плана за лечение.
Red zone: Неуспех на присадката, тежка инфузионна реакция, фебрилна неутропения, тежка реакция присадка срещу гостоприемник или предполагаемо бактериално замърсяване: незабавна оценка и лечение, едновременно управление с центъра за трансплантации (съответни протоколи).

Ключови клинични моменти

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — Т-клетките са едновременно проблем и решение

Т-КЛЕТКИ в присадката: Причинява GVHD (вреда) + Осигурява ефект ПРИСАДАНЕ СРЕЩУ ЛЕУКЕМИЯ (полза) + Осигурява ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ИМУНА (полза) | Следователно ИЗТРОЯВАНЕ НА Т КЛЕТКИ: GVHD ↓, но РЕЦИДИВ ↑ и ИНФЕКЦИЯ ↑ | Компромисът не е еднакъв при всеки пациент: ако рискът от рецидив е висок, GVL се запазва; ако рискът от GVHD е много висок, може да се предпочете изчерпване

Цялата логика на инженерството на присадката възниква от това единствено напрежение и разбирането на това напрежение е достатъчно, за да се установи проследяването на пациента с трансплантация. Болестта на присадката срещу приемника се развива, когато прехвърлените Т клетки разпознаят тъканите на гостоприемника като чужди; Това е най-важното усложнение на трансплантацията. Същите клетки обаче разпознават останалите левкемични клетки като чужди и ги унищожават; Този ефект, наречен присадка срещу левкемия, осигурява важна част от контрола на заболяването след трансплантация и е основната характеристика, която отличава трансплантацията от химиотерапията. Освен това, тези клетки също допринасят за възстановяването на имунната система на пациента. Така че докато премахването на Т-клетките решава един проблем, то създава два нови. Няма единствено правилно решение за този компромис; Рискът от рецидив на заболяването, съвместимостта на донора, възрастта на пациента и опитът в центъра определят решението. Практическото значение за клинициста е, че знаейки кой тип присадка пациентът получава директно, определя кои усложнения са по-вероятни и как ще бъде установено проследяването.

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — селективните методи преодоляват дилемата

ПЪЛНО ИЗТОЩАВАНЕ: GVHD ↓, но рецидив ↑, имунното възстановяване е забавено, вирусните инфекции са видни | АЛФА-БЕТА ИЗЧЕРПЯВАНЕ: клетките, отговорни за алореактивността, са отстранени, ГАМА-ДЕЛТА Т и NK клетките са ЗАЩИТЕНИ | ЦИКЛОФОСФАМИД СЛЕД ТРАНСПЛАНТАЦИЯ: пролифериращите алореактивни клетки след инфузия са селективно потиснати, Т-клетките на ПАМЕТТА са запазени → РАЗШИРЕНА ХАПЛОИДЕНТИЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Разработването на селективни подходи е добър пример за това как едно биологично разграничение се превръща в клинична практика. Проблемът беше, че вредните и полезните функции на Т клетките се намират в една и съща клетъчна популация; Решението беше тази популация да се раздели по-фино. При алфа-бета изчерпване, клетъчната група, отговорна главно за алореактивността, се премахва, докато гама-делта Т клетките и естествените клетки убийци, ефективни срещу инфекции и туморни клетки, се запазват; По този начин имунната защита се запазва, докато реакцията на присадката срещу приемника се намалява. Подходът с циклофосфамид след трансплантация използва време: в дните след инфузията алореактивните клетки се делят бързо и циклофосфамидът, приложен през този период, избирателно елиминира делящите се клетки, като същевременно щади неделящите се Т-клетки на паметта. Най-важният резултат от този метод е, че хаплоидентичната трансплантация става безопасно приложима; Така трансплантацията се превърна в опция за повечето пациенти, за които не може да бъде намерен напълно съвместим донор (съответен протокол).

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — Правилото за трансфузия се ПРОМЕНЯ при ABO несъвместима трансплантация

Трансплантацията на стволови клетки се основава на HLA съвместимост; ABO съвместимостта НЕ Е ЗАДЪЛЖИТЕЛНА → значителна част от пациентите имат различни кръвни групи | След трансплантацията кръвната група на пациента СЕ ПРОМЕНЯ КЪМ ТАЗИ НА ДОНОРА; антитела от двата източника могат да присъстват по време на преходния период | Поради тази причина изборът на продукт при кръвопреливане СЕ ПРОМЕНЯ ПЕРИОДИЧНО → не изисквайте продукт, като гледате регистрираната група на пациента, използвайте ПРОТОКОЛА ЗА КРЪВНА БАНКА | При голяма несъвместимост могат да се наблюдават ЗАБАВЕНО ЕРИТРОИДНО ПРИГРАЖДАНЕ и ЧИСТА ЕРИТРОИДНА АПЛАЗИЯ.

Този проблем е област, в която трансфузионната медицина и трансплантационната практика се пресичат и където рискът от грешка е висок. Навикът е да се гледа на кръвната група на пациента като на фиксирана характеристика; Тази функция обаче се променя след трансплантация на стволови клетки. Тъй като трансплантацията се основава на HLA съвместимост, ABO съвместимост не е необходима и при значителна част от пациентите кръвните групи на донора и реципиента са различни. След трансплантацията, когато костният мозък на пациента придобие донорен произход, неговите еритроцити започват да носят донорната група; обаче получените от реципиента антитела могат да останат в обращение известно време. Групата еритроцити и плазма, които трябва да бъдат дадени по време на този преходен период, може да не съответстват точно на старата група на реципиента или групата на донора и изборът варира в зависимост от периода. Поради тази причина исканията за кръвопреливане трябва да се правят съгласно протокола на кръвната банка и продукти не трябва да се заявяват въз основа на старата група, записана в досието на пациента. Освен това, в случай на голяма несъвместимост, еритроидното присаждане може да се забави и може да се развие чиста еритроидна аплазия; В случай на продължителна зависимост от трансфузия, тази възможност трябва да се проучи (съответен протокол).

Странични ефекти от инфузията: консервант, не клетки

Повечето от страничните ефекти в замразените продукти са причинени от КОНСЕРВАНТА (DMSO) | ТИПИЧНИ: гадене, повръщане, подчертана ПРОМЯНА НА ВКУСА и МИРИЗМА, зачервяване на лицето, ХИПЕРТОНИЯ, БРАДИКАРДИЯ | Обикновено самоограничаващ се; скоростта на инфузия се коригира и се предприемат поддържащи мерки | Информирайте пациента ПРЕДВАРИТЕЛНО — става неудобно преживяване, когато не се очаква | ОБАЧЕ трябва да се изключи хемолиза и БАКТЕРИАЛНО ЗАМЪРСЯВАНЕ

Познаването на това разграничение успокоява както пациента, така и екипа и предотвратява ненужните интервенции. Когато клетъчните продукти са криоконсервирани, се използва консервант за защита на клетките от увреждане от ледени кристали; Това вещество също се дава на пациента по време на инфузията и е отговорно за значителна част от наблюдаваните странични ефекти. Най-забележителната находка е отчетливата промяна на вкуса и миризмата в устата и носа; Пациентът често намира това за обезпокоително и се тревожи, ако не бъде информиран предварително. Гадене, повръщане, зачервяване на лицето, хипертония и брадикардия са други типични находки. Разпознаването на тази ситуация предотвратява ненужното прекъсване на инфузията; Коригирането на скоростта и поддържащите мерки обикновено са достатъчни. Въпреки това, не всяка реакция трябва да се приписва на консерванта: наличието на хемолиза на продукта или бактериално замърсяване води до тежки реакции и тези възможности трябва да бъдат изключени. Поради тази причина вливането трябва да се извършва под наблюдение и други причини трябва да се изследват в неочаквано тежки случаи.

CD34+ доза и забавено присаждане

CD34+ КЛЕТЪЧНАТА ДОЗА определя скоростта на присаждане → ниска доза = ЗАБАВЕНО присаждане, ПРОДЪЛЖЕНА ЦИТОПЕНИЯ, повишен риск от инфекция и кървене, повече кръвопреливане | В случай на ПО-КЪСНО от очакваното присаждане ПОПИТАЙТЕ: Каква беше приложената доза CD34+? Освен това трябва да се оценят инфекция, ЛЕКАРСТВА, недостатъчност на присадката, ABO несъвместимост и GVHD.

Дозата на CD34+ клетките е един от числените показатели, които са най-пряко свързани с клиничния курс по време на процеса на трансплантация и е първата информация, която трябва да се разгледа, когато се оценява забавянето на присаждането. Когато се приложи адекватна доза, присаждането на неутрофили и тромбоцити става в рамките на очакваното време; Когато дозата е недостатъчна, периодът на цитопения се удължава и тъй като този период е най-крехката фаза на трансплантацията, рискът от инфекция и кървене се увеличава значително и необходимостта от кръвопреливане нараства. Следователно осигуряването на целевата доза по време на фазата на мобилизиране и събиране засяга целия последващ процес; В случай на недостатъчно събиране са необходими допълнителни сесии или различни стратегии за мобилизиране (съответен протокол). При пациент, при който присаждането е по-късно от очакваното, просто гледане на дозата не е достатъчно; Инфекции, използвани лекарства, неуспех на присадката, проблеми с ABO несъвместимост и болест на присадката срещу приемника също могат да причинят забавяне. Следователно закъснението трябва да се оценява систематично, без да се приписва на една единствена причина.

Подбрани външни източници

Наръчник на EBMT: трансплантация на хемопоетични клеткиОсновна рамка за композиция на присадка, обработка на клетки и платформи за алогенна трансплантация.
Преглед на инженерството на присадките и приемната имунотерапияБаланс на селекция на CD34, изчерпване на алфа-бета Т-клетки и имуносупресивни рискове.
Haploidentical HCT NCBI BookShef главаХаплоидентична трансплантация, селекция на присадка и контекст на циклофосфамид след трансплантация.

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Продуктът, доставен транзитно, не трябва да се използва така, както е бил получен; Съдържанието му може да бъде променено чрез обработката му в лаборатория и всеки от тези процеси има пряк клиничен еквивалент. Цялата логика на това поле възниква от едно напрежение: Т-клетките в присадката са източникът както на проблема, така и на решението. Болестта на присадката срещу приемника се развива, когато тези клетки разпознаят тъканите на гостоприемника като чужди; Когато същите клетки разпознаят останалите левкемични клетки, възниква ефектът присадка срещу левкемия и този ефект осигурява важна част от контрола на заболяването след трансплантация. Освен това прехвърлените Т клетки допринасят за възстановяването на имунната система на пациента. Следователно, докато изчерпването на Т клетките намалява реакцията на присадката срещу приемника, то увеличава риска от рецидив и инфекция; Този неизбежен компромис не се решава по един и същи начин при всеки пациент. Селективните подходи, разработени за преодоляване на тази дилема, са широко разпространени днес. При изчерпването на алфа-бета Т клетките, клетъчната група, която е отговорна главно за алореактивността, се премахва, докато гама-делта Т клетките и естествените клетки убийци се запазват. Подходът с циклофосфамид след трансплантация използва време: в дните след инфузията, бързо делящите се алореактивни клетки се елиминират селективно, докато Т-клетките на паметта се запазват; Този метод направи хаплоидентичната трансплантация безопасно приложима и възможността за трансплантация стана достъпна за повечето пациенти, за които не може да бъде намерен подходящ донор. При ABO несъвместими трансплантации продуктът се обработва за предотвратяване на хемолиза и проблеми с присаждането. При тези пациенти кръвната група след трансплантация се променя с тази на донора с течение на времето и изборът на продукти за подпомагане на трансфузията се променя периодично по време на преходния период; Това решение трябва да бъде взето съвместно с кръвната банка и съгласно писмения протокол. CD34+ клетъчната доза определя скоростта на присаждане, а ниската доза означава продължителна цитопения. И накрая, значителна част от страничните ефекти, наблюдавани по време на инфузия, са причинени от консерванта, а не от клетките.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Забавено присаждане: неадекватна доза CD34+, инфекция (особено вирусна), лекарства, недостатъчност на присадката, проблеми, дължащи се на ABO несъвместимост и реакция на присадка срещу гостоприемник, трябва да се разграничат (съответни протоколи).
Изолирана анемия и зависимост от кръвопреливане след трансплантация: чиста еритроидна аплазия, дължаща се на голяма ABO несъвместимост, трябва да се има предвид парвовирус В19, лекарствен ефект и недостатъчност на присадката (свързан протокол).
Реакция по време на инфузия: трябва да се разграничат очакваните находки, дължащи се на консерванта, хемолиза в продукта, бактериално замърсяване и алергична реакция.
Обрив след трансплантация, диария и нарушение на чернодробните тестове: трябва да се разграничат остра реакция на присадката срещу приемника, лекарствена реакция, вирусна инфекция и синдром на синусоидална обструкция (съответни протоколи).
Треска: вирусна реактивация (цитомегаловирус, EBV), опортюнистични инфекции, бактериална инфекция и рецидив трябва да бъдат оценени при пациента, получаващ присадка с изчерпани Т клетки (съответни протоколи).
Смесен химеризъм: трябва да се разграничат рискът от прогресия до отказ на присадката, рецидив и стабилно състояние; Решението за наблюдение и инфузия на донорски лимфоцити се взема от експертния център.
Нова посттрансплантационна лимфаденопатия и треска: първо трябва да се има предвид свързаното с EBV посттрансплантационно лимфопролиферативно заболяване (свързан протокол).

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

На пръв поглед инженерството на присадките изглежда е тема, свързана с лабораторните техники, а не пряко засягаща клинициста; Всяка от извършените процедури обаче определя какво да очакваме при проследяването на пациента. Следователно фокусът на този протокол не е върху детайлите на техниките, а върху резултатите, отразени в клиниката. Компромисът с Т-клетките е най-ясният пример за това отражение. Знаейки, че пациентът е получил присадка с изчерпани Т-клетки, означава, че пациентът е по-малко вероятно да има реакция на присадката срещу приемника и е по-вероятно да има вирусни реактивации, опортюнистични инфекции и рецидив; Честотата на наблюдение, решенията за профилактика и подходът към треската се оформят според тази информация. Без същата информация се установява стандартът за проследяване и по-високите рискове при тези пациенти се забелязват късно. Разработването на методи за селективно изчерпване демонстрира как биологичното разграничение се справя с клиничния проблем. Проблемът беше, че вредните и полезните функции на Т клетките бяха открити в една и съща популация; Решението беше тази популация да се раздели по-фино. Подходът с циклофосфамид след трансплантация е особено елегантен в това отношение, тъй като използва време, а не физическо разделяне на клетките: алореактивните клетки се делят бързо в дните след инфузията и лекарството, приложено по това време, е насочено само към делящите се клетки, като щади клетките на паметта. Клиничното въздействие на този метод е много по-голямо от неговите технически подробности: фактът, че хаплоидентичната трансплантация е станала безопасно приложима, отвори вратата за трансплантация за повечето пациенти, за които не може да бъде намерен подходящ донор. Проблемът с ABO несъвместимата трансплантация е поучителен пример за това как информацията, смятана за фиксирана, може да се промени. Кръвната група се научава като неизменна характеристика в клиничната практика и това предположение е почти винаги правилно; След трансплантацията на стволови клетки обаче кръвната група на пациента се променя с тази на донора. Тъй като антителата от двата източника могат да съществуват едновременно по време на преходния период, продуктът, който ще се дава, не отговаря точно нито на старата група, нито на новата група и изборът варира в зависимост от периода. Рискът тук е погрешното насочване на навика: искането на продукти въз основа на кръвната група, записана във файла, е неправилно през този период. Решението е да делегирате решението на протокола на кръвната банка и ясно да запишете периода след трансплантацията в записите. Фактът, че реакциите на инфузия зависят от консерванта, е малка, но практична информация. Необичайна находка, като промяна на вкуса или миризмата, ако не бъде обяснена предварително, може да обезпокои както пациента, така и екипа и да доведе до ненужни интервенции. От друга страна, погрешно е всяка реакция да се приписва на консерванта; Хемолизата и бактериалното замърсяване причиняват тежки симптоми и тези възможности трябва да се изключат при неочаквано тежки реакции. И накрая, подчертаването на дозата CD34+ ни напомня за систематичното разглеждане при оценката на забавеното присаждане. Дозировката е първата информация, която трябва да се разгледа, но не и единствената причина; Инфекциите, лекарствата, неуспехът на присадката и болестта присадка срещу приемника също причиняват забавяне. Следователно забавянето трябва да се разглежда систематично, без да се разчита на едно единствено обяснение.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

При трансплантатите с изчерпани Т клетки рискът от рецидив се увеличава и ефектът на присадка срещу левкемия отслабва.
Забавеното имунно възстановяване води до вирусни реактивации (цитомегаловирус, свързано с EBV лимфопролиферативно заболяване след трансплантация) и опортюнистични инфекции (свързани протоколи).
Неуспехът на присадката причинява продължителна цитопения и зависимост от трансфузия; Може да се наложи втора инфузия или нова трансплантация.
Забавено еритроидно присаждане и чиста еритроидна аплазия могат да възникнат при голяма ABO несъвместимост (свързан протокол).
При незначителна ABO несъвместимост може да настъпи хемолиза поради антитела, получени от донор.
Инфузионни реакции, свързани с консерванти; Рядко е тежко.
Бактериалното замърсяване на продукта може да доведе до сепсис по време на инфузия.
Болестта присадка срещу гостоприемник след инфузия на донорски лимфоцити е известен и очакван риск от тази процедура (съответни протоколи).

Специални групи пациенти

Специални съображения

Реципиенти на хаплоидентична трансплантация: след трансплантацията се използват циклофосфамид или методи за селективно изчерпване; проследяването се планира съответно (съответен протокол).
ABO-несъвместими реципиенти на трансплантация: трансфузионната поддръжка варира периодично и е необходима тясна комуникация с кръвната банка; преобразуването на кръвната група трябва да се запише (съответен протокол).
Педиатрични реципиенти на трансплантация: често се използват методи за селективно изчерпване; трябва да се вземат предвид ограниченията за натоварване и обем на консерванти.
Реципиенти с трансплантирана кръв от пъпна връв: броят на CD34+ клетките е нисък и присаждането става по-късно; Периодът на цитопения е дълъг (свързан протокол).
Пациенти с висок риск от рецидив: запазването на ефекта присадка срещу левкемия може да бъде приоритет и степента на изчерпване се определя съответно.
Пациенти с тежък имунен дефицит и такива, получаващи продукти от родствен донор: облъчването на кръвни продукти е задължително (съответни протоколи).
Пациенти, развиващи хронична реакция на присадката срещу гостоприемника: рискът от инфекция продължава поради дългосрочна имуносупресия и може да се развие функционална аспления (свързани протоколи).
Пациенти със смесен химеризъм: необходимо е внимателно наблюдение за рецидив и неуспех на присадката; Решението за вливане на донорски лимфоцити се взема от експертния център.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Познаването на характеристиките на присадката е в основата на проследяването след трансплантация; Следователно видът на присадката, получена от пациента, методът на обработка, дозата CD34+ и статусът на несъвместимост с ABO трябва да бъдат записани и споделени с всички екипи за наблюдение. Проследяването трябва да се увеличи при пациенти, получаващи присадки с изчерпани Т-клетки; Мониторингът трябва да се извършва в съответствие с протокола по отношение на вирусни реактивации и трябва да се внимава по отношение на свързаното с EBV посттрансплантационно лимфопролиферативно заболяване и цитомегаловирусно заболяване. Тъй като рискът от рецидив е по-висок при тези пациенти, проследяването на заболяването и оценката на химеризма трябва да се планират съответно. Процесът на присаждане трябва да се наблюдава внимателно; Когато не настъпи в рамките на очакваното време, проблемите, свързани с приложената доза CD34+, инфекциите, използваните лекарства, неуспехът на присадката и ABO несъвместимостта трябва да бъдат систематично оценявани. При пациенти, получаващи ABO-несъвместими трансплантации, преобразуването на кръвната група трябва да се наблюдава и ясно да се записва в досието; Исканията за кръвопреливане трябва да се правят в съответствие с протокола на кръвната банка през този период и продукти не трябва да се изискват въз основа на старата кръвна група на пациента. В случаите на продължителна трансфузионна зависимост и изолирана анемия при тези пациенти трябва да се изследва чиста еритроидна аплазия. Признаците на хемолиза трябва да се наблюдават. Пациентът трябва да бъде наблюдаван в ранния период след инфузията; Очакваните находки, дължащи се на консерванта, трябва да се разграничават от тежките реакции. Пациентите трябва да бъдат информирани предварително за промените във вкуса и мириса и други очаквани находки, които могат да получат по време на инфузията. В дългосрочен план, резюме на лечението, съдържащо подробности за характеристиките на присадката и процеса на трансплантация, трябва да бъде дадено на пациента и да бъде помолено да бъде запазено; Тази информация е от решаващо значение, когато пациентът е приет в друг център или се нуждае от трансфузия в бъдеще. При пациенти, които се нуждаят от облъчване на кръвни продукти, това изискване трябва да бъде ясно посочено в картата и досието. Контактът с центъра за трансплантация трябва да се поддържа по време на проследяването и трябва да се правят оценки за смесен химеризъм и рецидив съгласно протокола на центъра.