Variable Hematoloji / İmmünoloji

Дисфункции на фагоцитите (хронична грануломатозна болест, LAD, Chediak-Higashi)

Дисфункции на фагоцитите са заболявания, при които броят на неутрофилите е нормален, но тези клетки не могат да изпълняват своята функция; поради това, докато кръвната картина изглежда надеждна, пациентът получава тежки и повтарящи се инфекции. Клиничният признак е типът и локализацията на инфекциите: абсцеси на дълбоки тъкани, абсцеси на лимфни възли, абсцеси на белите дробове и черния дроб, кожни инфекции и упорити гъбични инфекции са типични; сред причинителите се открояват каталаза-позитивни бактерии (Staphylococcus aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia) и Aspergillus. При хронична грануломатозна болест неутрофилите поглъщат микроорганизмите, но не могат да ги убият, защото окислителният взрив е нарушен; диагнозата се поставя чрез тест за потока на нитроблумен тетразолиум или дихидродаминов поток и за лечението се използват антибактериална и противогъбична профилактика, интерферон гам и при избрани случаи алогенна трансплантация. При ДЕФИЦИТ НА ЛЕВКОЦИТНА АДХЕЗИЯ (LAD) неутрофилите НЕ МОГАТ ДА ИЗЛЯЗАТ ОТ СЪДА В ТЪКАНТА; следователно ГНОЙ не се образува на мястото на инфекцията, пъпната връв пада късно и значителна левкоцитоза присъства в кръвта — този парадокс е силен знак за диагнозата. При синдрома на ЧЕДИАК-ХИГАШИ има склонност към развитие на частичен албинизъм, гигантски гранули и хемофагоцитен синдром. ЖИВИТЕ ВАКСИНИ, особено BCG, носят сериозен риск при тези пациенти.

Бързо поведение

Дори ако БРОЯТ НА НЕЙТРОФИЛИТЕ Е НОРМАЛЕН, ако има тежки и повтарящи се инфекции, мислете за НАРУШЕНИЕ НА ФАГОЦИТНАТА ФУНКЦИЯ — нормалният кръвен брой не изключва тази диагноза. ПОДСЕЩАЩ ПРОФИЛ: ДЪЛБОКИ АБСЦЕСИ НА ТЪКАНИ (кожа, лимфен възел, бял дроб, черен дроб), упорити ГЪБИЧНИ инфекции (особено АСПЕРГИЛУС), КАТАЛАЗНО ПОЗИТИВНИ бактерии (S. aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia), забавено зарастване на рани, тежък гингивит и пародонтит, образуване на грануломи. СПЕЦИФИЧНИ НАПЪТСТВИЯ: (1) НЕОБРАЗУВАНЕ НА ГНОЙ В МЯСТОТО НА ИНФЕКЦИЯТА + ЗАКЪСНЯЛО ОТДЕЛЯНЕ НА ПУПОВИНАТА + изразена ЛЕЙКОЦИТОЗА → ЛИПСА НА ЛЕЙКОЦИТНА АДХЕЗИЯ; (2) гранулом, каталазно позитивни причинители и аспергилоза → ХРОНИЧНО ГРАНУЛОМАТОЗНО ЗАБОЛЯВАНЕ, диагнозата се поставя чрез проточна цитометрия с Dihydrorhodamine или тест с нитроблу тетразолиум; (3) частен АЛБИНИЗЪМ + гигантски гранули → CHEDIAK-HIGASHI, трябва да се следи във връзка със хемофагоцитен синдром. УПРАВЛЕНИЕ: ранно и агресивно лечение на инфекции, дългосрочна АНТИБАКТЕРИАЛНА И АНТИФУНГИАЛНА ПРОФИЛАКТИКА, дренаж на абсцес и КУЛТУРА (лечение без знание на причинителя е недостатъчно), избягване особено на ЖИВИ ВАКСИНИ, включително BCG, насочване към специализиран център и оценка за трансплантация.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Диагностичен подход при съмнение за дисфункция на фагоцитите Най-голямата пречка за разпознаване на дисфункциите на фагоцитите е, че кръвната картина е нормална. Когато видим неутропения, веднага забелязваме риска от инфекции; обаче, когато броят на неутрофилите е нормален, не идва наум, че тези клетки могат да са нефункционални. Поради това диагнозата се извежда не от броя, а от модела на инфекциите. Подсказващите признаци са: повтарящи се абсцеси в дълбоките тъкани, инфекции с необичайни патогени, упорити гъбични инфекции, забавено заздравяване на рани, тежко заболяване на венците и образуване на грануломи. При среща с такава картина първото нещо, което трябва да се направи, е подробно събиране на история на инфекциите: на каква възраст са започнали, кои области са засегнати, с кои патогени е свързано, колко пъти е била необходима хоспитализация. Особено ценни са записите с културни резултати, защото повторението на каталазопозитивни бактерии и патогени като Aspergillus директно насочва към хронично грануломатозно заболяване. Диагностичните тестове са специфични и диагнозата се поставя бързо, когато се поиска правилният тест.	Пълна кръвна картина и периферна разлика, подробно оценяване на модела на инфекции; при съмнение АКТИВЕН ДИХИДРОФЛАВОРАМИН С ТЕСТ ПОТОКОВА ЦИТОМЕТРИЯ (или нитро-блу тетразолиум), поточна цитометрия за молекули на лепливост на левкоцитите, генетично изследване. Оценката трябва да се провежда заедно с ИМУНОЛОГИЯ	Диагнозата в повечето случаи се поставя в детството; трябва да се изследва фамилната анамнеза и роднинските връзки	—	Диагностична оценка
Хронична грануломатозна болест — диагноза и управление Основният недостатък при хроничната грануломатозна болест е неспособността на неутрофилите и другите фагоцити да извършват окислителен взрив; тоест, те поглъщат микроорганизма, но не могат да го убият. Този механизъм обяснява директно клиничните характеристики на заболяването. Тъй като неконтролируемите микроорганизми остават живи вътре в клетките, инфекцията не се изчиства и придобива хроничен характер; имунната система образува гранулом, за да я ограничи, а тези грануломи могат да причинят запушване в кухите органи. Доминирането на каталаза-позитивните бактерии също произтича от същия механизъм: каталаза-негативните бактерии могат да бъдат убити от водородния пероксид, който сами произвеждат, докато каталаза-позитивните оцеляват, защото разграждат този пероксид. Основата на лечението е да се предотврати навлизането на микроби, които не могат да бъдат убити, в организма; поради това дългосрочната антибактериална и антимикотична профилактика е в центъра на управлението на болестта и значително намалява честотата на инфекциите. Алогенната трансплантация е кюретивна опция при избрани пациенти.	Диагноза: DİHİDRORODAMİN тест за поточна цитометрия (предпочита се) или тест с нитроблутетразолий; генетично потвърждение. Управление: дългосрочна АНТИБАКТЕРИАЛНА И АНТИФУНГАЛНА ПРОФИЛАКТИКА, ранно и агресивно лечение на инфекции, интерферон гама при избрани пациенти, алогенна трансплантация при подходящи случаи. АГЕНТИ И ДОЗИ трябва да се потвърдят според протокола на центъра за специалисти	Диагнозата обикновено се поставя в ранно детство; профилактиката се поддържа през целия живот и дозите се определят според теглото	Орално / SC	През целия живот (ако не е извършена трансплантация)
Дефицит на адхезия на левкоцитите (LAD) При липса на левкоцитна адхезия нарушението е, че неутрофилите не могат да се придържат към стената на съда и да преминат в тъканта. Този единствен механизъм обяснява всички характерни прояви на болестта и прави диагнозата изключително елегантна. Тъй като неутрофилите не могат да излязат в тъканите, те не могат да се натрупват в зоната на инфекцията; тъй като гнойта всъщност е натрупване на неутрофили, при тези пациенти ИМА ИНФЕКЦИЯ, НО НЯМА ГНОЙ. По същата причина раните заздравяват бавно и падането на пъпната връв се забавя; падането на връвта също е процес, зависим от неутрофилите. Неутрофилите, които не могат да преминат в тъканите, се натрупват в кръвта и поради това се наблюдава изразен левкоцитоз; много висок брой левкоцити при пациент с инфекция без гной представлява силен диагностичен знак. В тежките форми картината се проявява в неонаталния период с омфалит и забавено падане на пъпната връв; по-леките форми се проявяват в по-късна възраст с повтарящи се инфекции и тежък пародонтит. При тежки случаи алогенната трансплантация е куративен вариант.	При съмнение - оценка на молекулите на адхезия на левкоцитите чрез поточна цитометрия и генетично потвърждение; управлението включва ранно и агресивно лечение на инфекции и поддържаща грижа, при тежки форми алогенната трансплантация е кюретивна опция	Тежката форма се проявява в новороденческия период; късното падане на пъпната връв и омфалитът са предупредителни знаци	—	Проследяване през целия живот
Принципи за управление и профилактика на инфекциите При тези пациенти управлението на инфекцията има два отличителни признака. Първо, продължителността на лечението е значително по-дълга от нормалното, защото микроорганизмите не могат да бъдат напълно елиминирани и преждевременно прекратеното лечение води до рецидив. Второ, идентифицирането на причинителя е критично важно: при тези пациенти причинителите са необичайни (Nocardia, Burkholderia, Serratia, Aspergillus) и емпиричните терапии може да не ги покриват; затова абсцесите трябва да бъдат дренирани и задължително да се взима култура. Образната диагностика трябва да се използва с нисък праг за откриване на дълбоки абсцеси. Профилактиката е най-ефективната намеса при управлението на тези болести и се поддържа през целия живот; спазването трябва да се проверява, а при промяна на лекарствата вниманието трябва да е насочено към това профилактиката да не се прекъсва. Живите ваксини, особено BCG, представляват риск, който трябва да се избягва при тези пациенти, тъй като могат да причинят заболяване, разпространяващо се с щама на ваксината; този риск е особено важен при следващите деца на диагностицираните семейства и семейството трябва да бъде информирано.	Инфекциите се лекуват на РАНЕН и АГРЕСИВЕН етап; абсцесите трябва да се дренират и ЗАДЪЛЖИТЕЛНО да се вземе КУЛТУРА. Прилага се дългосрочна антибактериална и противогъбична профилактика. Избягват се ЖИВИ ВАКСИНИ, особено BCG. ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА НА ЛЕЧЕНИЕТО и изборът на агент трябва да се потвърдят от протокола на специализиран център.	Същите принципи; ваксиналният календар трябва да се организира заедно с имунологията	Перорално / IV	Профилактиката е за цял живот; лечението на инфекциите е продължително

Алтернатива

Интерферон гама се използва при избрани пациенти с хронично грануломатозно заболяване с цел намаляване на честотата на инфекциите; решението се взема от специализиран център.
Алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки е куративна опция при хронично грануломатозно заболяване, тежка лейкоцитна адхезионна недостатъчност и синдром на Чедиак-Хигаши; времето и изборът на донор подлежат на решение на специализиран център (съответните протоколи).
Подходи за генно лечение се разработват при хронично грануломатозно заболяване; приложимостта и достъпността се оценяват от специализиран център.
При грануломно причинени обструктивни усложнения (пикочен мехур, изхода на стомаха, черво) лечението с кортикостероиди може да бъде полезно; обаче се използва внимателно поради риск от инфекции.
При синдром на Шедяк-Хигаши се прилагат протоколи HLH при развитие на хемофагоцитен синдром и се планира трансплантация (съответният протокол).
Скрининг на семейството и генетично консултиране трябва да се планират при всеки диагностициран пациент; осигурява информация за носителство и бъдещи бременности.

Червени флагове

ПОВТАРЯЩИ СЕ ДЪЛБОКИ ТЪКАННИ АБСЦЕСИ въпреки НОРМАЛНОТО НИВО НА НЕУТРОФИЛИ → нарушена функция на фагоцитите; нормалната пълна кръвна картина не изключва диагнозата и това е най-често срещаната грешка.
ЛИПСА НА ГНОЙ В МЕСТОТО НА ИНФЕКЦИЯ + ЗАБАВЕНО ОТДЕЛЯНЕ НА ПЪПНА КОЖА + изразена ЛЕУКОЦИТОЗА → ДЕФИЦИТ НА ЛЕУКОЦИТНА АДХЕЗИЯ; този парадоксален знак е силен диагностичен показател.
Повтарящи се КАТАЛАЗА ПОЗИТИВНИ бактерии (S. aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia) и инфекции с ASPERGILLUS → ХРОНИЧНО ГРАНУЛОМАТОЗНО ЗАБОЛЯВАНЕ; трябва да се извърши тест с дихидроромамин.
При тези пациенти ЖИВИ ВАКСИНИ, особено прилагането на BCG → тежко заболяване, разпространяващо се с ваксинния щам; трябва да се внимава особено при следващите деца на диагностицирани семейства.
Частичен АЛБИНИЗЪМ + гигантски гранули + повтарящи се инфекции → синдром на CHEDIAK-HIGASHI; има тенденция за развитие на ХЕМОФАГОЦИТЕН СИНДРОМ и това може да бъде фатално (съответен протокол).
Управление на абсцеси с емпирично лечение без вземане на култури → необичайните причинители (Nocardia, Burkholderia) не са покрити и лечението е недостатъчно.
Прекратяване на лечението на инфекции в нормални срокове → рецидив; при тези пациенти продължителността на лечението е значително по-дълга.
При хронична грануломатозна болест признаците на обструкция, свързана с гранулома (невъзможност за уриниране, повръщане, чревна обструкция) → причината не е хирургическа и трябва да се оцени.
Прекъсване на профилактиката или неправилна употреба → значително увеличение на честотата на инфекциите; придържането трябва да се проверява на всяко посещение.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Пациент с поставена диагноза, под профилактика и без активна инфекция: съвместно амбулаторно наблюдение с специализиран център, оценка на придържането към профилактиката, преглед на плана за ваксинация, образование на семейството и предоставяне на карта за спешни случаи.
Yellow zone: Нови или влошаващи се признаци на инфекция, диагностична несигурност, подозрение за усложнение, свързано с гранулома: хоспитализация или близко наблюдение, извършване на образни изследвания и вземане на култури, оценка от имунолог и специалист по инфекциозни болести.
Red zone: Чести или дълбоки инфекции, съмнение за инвазивна гъбична инфекция, сепсис, съмнение за хемофагоцитен синдром или блокиращи усложнения: спешна хоспитализация, незабавно образно изследване, вземане на култури и започване на широкообхватна терапия, насочване към специализиран център.

Ключови клинични моменти

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕТЕ — броят е нормален, ФУНКЦИЯта е нарушена

Въпреки че БРОЯТ на неутрофилите е НОРМАЛЕН, клетките не могат да изпълняват функцията си → кръвната картина изглежда НАДЕЖДНА, но пациентът има тежка инфекция | Диагнозата се прави не според БРОЯ, а според ШАБЛОНА НА ИНФЕКЦИЯТА | ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: дълбоки тъканни абсцеси, необичайни причинители, упорита гъбична инфекция, забавено зарастване на рани, тежък пародонтит, гранулом

Това е основното предупреждение на протокола и главната причина за закъсненията при диагностицирането. Когато видим неутропения, автоматично осъзнаваме риска от инфекция; докато когато броят на неутрофилите е нормален, почти никога не ни идва на ум, че тези клетки могат да са нефункционални и пациентите се наблюдават години наред като „нещастни“ или „често боледуващи деца“. Ключът към диагнозата е не количествен, а моделен: когато се оценят заедно местоположението, причинителят, тежестта и повторяемостта на инфекциите, картината става ясна. Абсцесите в дълбоките тъкани са особено предупредителни, защото при здрав имунен система те се срещат рядко. Необичайните причинители (Serratia, Burkholderia, Nocardia, Aspergillus) сами по себе си трябва да подтикнат към тази диагноза. Закъснението в зарастването на рани и тежкото заболяване на венците също често са пренебрегвани улики. Вземането на подробна история на инфекцията (на каква възраст е започнало, кои области са засегнати, кои агенти са произведени, колко хоспитализации) е най-ефективният начин за поставяне на тази диагноза и особено ценни са резултатите от старите култури.

ПРЕДИ ДА ЧЕТЕТЕ — LAD: има инфекция, НЯМА ГНОЙ

Дефект: неутрофилите не могат да излязат от кръвта в ТЪКАНТА | РЕЗУЛТАТИ: в инфектираната зона НЕ СЕ ОБРАЗУВА ГНОЙ (гной = натрупване на неутрофили) | РАНИТЕ ЗАБАВЯТ ДА ЗАЗДРАВЕЯТ | ПЪПНАТА ВРАНОВИНА ПАДА ПО-КЪСНО (падане на връвта медиирано от неутрофили) | Неутрофилите се натрупват в кръвта → очевиден ЛЕУКОЦИТОЗ | Този ПАРАДОКС (високи левкоцити + инфекция без гной) е диагностичен

Недостиг на левкоцитна адхезия е едно от редките и поучителни заболявания, при които един единствен механизъм обяснява всички клинични прояви. За да може неутрофилът да изпълни функцията си, първо трябва да излезе от кръвообращението и да достигне до мястото на инфекцията; този процес изисква залепване за адхезионните молекули в стената на съда. Когато тези молекули липсват, неутрофилите остават в съда и не могат да преминат в тъканта. Първото следствие е невъзможността неутрофилите да се натрупат в инфектираното място и следователно липсата на гной; според дефиницията гнойта е натрупване на неутрофили. Второто следствие е забавяне на зарастването на раната, защото ранният етап на оздравяване се осъществява чрез неутрофили. Третото и най-характерно следствие е по-късното отделяне на пъпната връв; отделянето на пъпната връв също е процес, опосредстван от неутрофили, и това забавяне се забелязва при новороденото. Четвъртото следствие е натрупването на неутрофили в кръвта и формирането на изразен левкоцитоз, когато те не могат да преминат в тъканта. Така се появява един изключително специфичен парадокс: броят на левкоцитите на пациента е много висок, но в областта на инфекцията няма гной. Когато се срещне това съчетание, диагнозата трябва да се вземе под внимание.

ПРЕДИ ДА ЧЕТЕТЕ — хронично грануломатозно заболяване: поглъща, но не може да убие

Грешка: НЕ може да се извърши ОКСИДАТИВЕН ВЗРИВ → микроорганизмът се ПОГЛЪЩА, но не може да бъде УБИТ | Остава жив вътре в клетката → инфекцията не се изчиства, образува се ГРАНУЛОМ (може да предизвика запушване) | Каталазнопозитивни причинители изпъкват (каталазанегативните умират със собствените си пероксиди) | ДИАГНОЗА: потоков цитометрия с ДИХИДРОРОДАМИН (по избор) или нитроблу тетразолий | ЛЕЧЕНИЕ: дългосрочна АНТИБАКТЕРИАЛНА + АНТИФУНГАЛНА ПРОФИЛАКТИКА

При хронично грануломатозно заболяване дефектът е, че фагоцитите не могат да извършат окислителния взрив, който използват, за да убият микроорганизмите. Този единствен дефицит обяснява верижно всички характеристики на заболяването. Микроорганизмът се поглъща, но тъй като не може да бъде убит, остава жив в клетката; това означава, че инфекцията не може да се изчисти и става хронична. Имунната система образува грануломи, за да ограничи тези неконтролирани огнища; тези грануломи могат да причинят запушване в области като пикочен мехур, изход на стомаха и черва, и именно оттук идва и името на заболяването. Акцентът върху каталазата-позитивните бактерии е особено деликатна подробност: каталазата-негативните бактерии, тъй като не могат да разградят произведения от тях водороден пероксид, могат да бъдат убити с този пероксид въпреки увредената система на гостоприемника; каталазата-позитивните, от друга страна, оцеляват, защото разрушават своя собствен пероксид. Логиката на лечението произтича от механизма: трябва да се осигури, че микроорганизмите, които не могат да бъдат убити, въобще не навлизат в тялото, затова профилактиката за целия живот е централна за лечението и значително намалява честотата на инфекциите.

ПРЕДИ ДА ЧЕТЕШ — избягвай живите ваксини, особено BCG

При пациенти с дисфункция на фагоцитите ЖИВИТЕ ВАКСИНИ могат да доведат до тежко заболяване, разпространяващо се чрез щама на ваксината | BCG е особено рисков | При следващите деца на диагностицирано семейство трябва да се извърши оценка преди ваксинация | Семейството трябва да бъде информирано за този риск и пациентът трябва да носи КАРТА ЗА СПЕШНИ СЛУЧАИ

Това предупреждение има практическо значение, особено в страните, където ваксината BCG се прилага при раждане или в ранна детска възраст. При бебе с нефункциониращи фагоцити, ваксина, съдържаща живо отслабен микроорганизъм, може да се превърне в неконтролируема и разпространяваща се инфекция; широко разпространената болест, развиваща се след BCG, е едно от най-известните и най-тежки усложнения в тази група. Проблемът е следният: диагнозата на тези заболявания обикновено се поставя след първата тежка инфекция, докато ваксините са приложени преди това. Поради тази причина най-ефективната мярка е да се извърши оценка преди ваксинация при последващите деца на семейство с поставена диагноза; семейството трябва да бъде подробно информирано по този въпрос и да се поиска да уведомят центъра, в който ще раждат, за ситуацията. Пациентите с поставена диагноза трябва да носят карта, на която са показани диагнозата им и ваксините, които трябва да се избягват; тази карта предотвратява неправилното прилагане, когато се обърнат към различен център. Освен това защитата на контактните лица в дома с неактивни ваксини предпазва пациента индиректно.

Две разлики в управлението на инфекцията

1) ПЕРИОДЪТ НА ЛЕЧЕНИЕ Е ПО-ДЪЛЪГ ОТ НОРМАЛНО — преждевременно прекъснатото лечение води до рецидив | 2) Е КРИТИЧНО ДА СЕ ЗНАЕ ПРИЧИНИТЕЛЯ — необичайни причинители (Nocardia, Burkholderia, Serratia, Aspergillus) може да не се покриват с емпирични терапии → ДРЕНИРАЙ АБСЦЕСИТЕ И ЗАДЪЛЖИТЕЛНО ВЗЕМИ КУЛТУРА | Прагът за образностране при дълбок абсцес трябва да се поддържа НИСК

При тези пациенти управлението на инфекциите се различава от общата популация по два основни аспекта и незнанието на тези разлики води до неуспех на лечението. Първият е продължителността: тъй като микроорганизмите не могат да бъдат напълно елиминирани, стандартните периоди на лечение са недостатъчни и инфекцията се повтаря след ранно прекратяване на лечението; поради това лечението е продължително и клиничното подобрение само по себе си не е критерий за спиране. Вторият е определянето на причинителя: микроорганизмите, срещани при тези пациенти, са необичайни и рутинният емпиричен избор на антибиотици може да не ги покрива. Причинителите като Nocardia, Burkholderia и Serratia изискват специално лечение; Aspergillus изобщо не реагира на антибактериално лечение. Поради това абсцесите трябва да се дренажират не само с терапевтична цел, но и с диагностична цел и да се взема култура; управление без култура е неприемим недостатък при тази група пациенти. Трябва също така да се има предвид, че дълбоките абсцеси (черен дроб, бели дробове, далак, кости) могат да протичат безсимптомно и изобразителните изследвания трябва да се изискват при нисък праг.

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Дисфункциите на фагоцитите са заболявания, при които тези клетки не могат да изпълняват своята функция, въпреки че броят на неутрофилите е нормален. Тази особеност обяснява защо диагнозата често се забавя: кръвната картина изглежда обнадеждаваща и липсата на неутропения се интерпретира като липса на риск от инфекции. Въпреки това пациентът страда от тежки, рецидивиращи и необичайни инфекции. Поради това диагнозата се прави не на база броя клетки, а на базата на модела на инфекциите. Подсказващи признаци включват дълбоки тъканни абсцеси (кожа, лимфни възли, бели дробове, черен дроб), упорити гъбични инфекции, инфекции с необичайни бактерии, забавено заздравяване на рани, тежък гингивит и пародонтит и образуване на грануломи. При хроничната грануломатозна болест основният дефект е неспособността на фагоцитите да извършват оксидативен взрив; микроорганизмът се поглъща, но не може да бъде убит. Този единствен дефицит обяснява всички характеристики на заболяването в последователност: инфекцията хронифицира, защото не може да бъде изчистена, имунната система образува грануломи, за да ограничи тези огнища, а тези грануломи могат да причинят запушване в кухи органи. Доминирането на каталаза-позитивните бактерии също произтича от същия механизъм; докато каталаза-негативните бактерии могат да бъдат убити от произведения от тях водороден пероксид, каталаза-позитивните оцеляват, тъй като разлагат този пероксид. Диагнозата се поставя чрез тест за потокова цитометрия с дигидрородамин или тест с нитроблутетразолиум, а лечението включва дългосрочна антибактериална и антимикотична профилактика, интерферон гама при селектирани пациенти и алогенна трансплантация в подходящи случаи. При дефицит на левкоцитна адхезия дефектът се състои в това, че неутрофилите не могат да се залепят за стената на съда и да преминат в тъканта. Този механизъм също обяснява всички находки: понеже неутрофилите не могат да се натрупват в зоната на инфекцията, няма образуване на гной, раните зарастват бавно, пъпният връх пада късно и неутрофилите, които не могат да достигнат тъканта, се натрупват в кръвта, водейки до изразена левкоцитоза. Свързването на високи стойности на левкоцитите с инфекции без гной е силен диагностичен показател. При синдрома на Чедиак-Хигаши се наблюдава частична албинизъм, в клетките има гигантски гранули и съществува склонност към развитие на хемофагоцитен синдром. При всички тези пациенти живи ваксини, особено BCG, носят сериозен риск.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Повтарящите се дълбоки абсцеси: трябва да се различават фагоцитни дисфункции, диабет, синдром на хипер-IgE, чужди тела, анатомични аномалии и интравенозно използване на вещества.
Разграничаване между неутропения и дисфункция на фагоцитите: кръвната картина прави това разграничаване; при неутропения броят е нисък, при дисфункция е нормален (протокол за подход при неутропения).
Упорити гъбични инфекции: трябва да се обмислят хронична грануломатозна болест, продължителна неутропения, диабет, употреба на кортикостероиди, HIV инфекция и други имунни дефицити.
Картинa със значителен левкоцитоз: трябва да се различат дефицит на адхезия на левкоцитите, лейкомоидна реакция, хронична миелоидна левкемия, тежка инфекция и ефект на кортикостероиди.
Тежък пародонтит и заболяване на венците: трябва да се обмислят дефицит на адхезия на левкоцитите, циклична неутропения, хронични неутропении и диабет.
Съчетание на частичен албинизъм с имунна недостатъчност: синдром на Шедиак-Хигаши, синдром на Грисели и някои типове на синдрома на Хермански-Пудлак трябва да бъдат различавани.
Грануломатозно заболяване: трябва да се обмислят хронично грануломатозно заболяване, туберкулоза, саркоидоза, болест на Крон и гъбични инфекции; при хронично грануломатозно заболяване грануломите могат да причинят обструктивни усложнения.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Клиничната стойност на този протокол се концентрира в едно предупреждение: нормалният брой кръвни клетки не изключва риска от тежка инфекция. Концепцията за неутропения е вкоренена в рефлекса на лекарите; когато броят падне, веднага забелязваме риска. В същото време представянето на ситуация, при която броят е нормален, но клетките са нефункционални, изисква допълнителна концептуална стъпка и тази стъпка често се пропуска. Резултатът е наблюдението на пациентите с години като „често боледуващи деца“ и поставянето на диагнозата едва след тежко усложнение. Поради това диагностичното мислене трябва да се пренасочи от числовите стойности към идентифициране на модели. Образователният аспект на тези заболявания е, че един механизъм може да обясни цялата клинична картина. Липсата на адхезия на левкоцитите е най-елегантният пример за това. Неспособността на неутрофилите да достигнат до тъканите води сама по себе си до четири различни проявления: липса на гной, забавяне на зарастването на рани, късно отделяне на пъпната връв и левкоцитоза в кръвта. Нито едно от тези открития не е случайно и когато механизмът е известен, всички те са предсказуеми. Особено парадоксът „висок брой левкоцити при безгнойна инфекция“ е толкова специфичен, че почти сам по себе си насочва към диагнозата. Това е пример, при който знанието за механизма се превръща в диагностична сила. В хроничната грануломатозна болест съществува подобна верига. Неспособността за провеждане на оксидативна експлозия води до това микроорганизмът да бъде поет, но да не бъде убит; оттук следва хронифициране на инфекцията, образуване на грануломи и възникване на обструктивни усложнения от грануломите. Подчертаването на каталаза-позитивните причинители отразява най-фините детайли на механизма: каталаза-негативните бактерии не могат да разградят собствените си водороден пероксид молекули и следователно могат да бъдат убити с този молекул дори при нарушена система на гостоприемника. Този детайл не е само академичен; той определя кои причинители да се очакват и какво да обхване профилактиката. Логиката на лечението произтича директно от механизма: най-ефективната стратегия срещу микроорганизми, които не могат да бъдат унищожени, е да се предотврати навлизането им в организма; поради това профилактиката за цял живот е в центъра на лечението и значително намалява честотата на инфекциите. Двете различия в управлението на инфекциите предотвратяват най-често допусканите грешки на практика. Когато не се знае, че продължителността на лечението трябва да бъде дълга, лечението се прекъсва при клинично подобрение и инфекцията се повтаря; този цикъл води до ненужни повторни хоспитализации на пациента. Критичното определяне на причинителя се дължи на това, че микроорганизмите, срещани при тези пациенти, са необичайни; рутинните емпирични лечения може да не покриват Nocardia или Burkholderia, а Aspergillus изобщо не реагира на антибактериално лечение. Поради това управлението на абсцесите без култури е неприемливо за тази група пациенти. Накрая предупреждението за живата ваксина съдържа горчивата истина относно времето за възможността за превенция: диагнозата на тези заболявания обикновено се поставя след първата тежка инфекция, докато ваксините обикновено се прилагат преди това. Поради това най-ефективната мярка за превенция е извършването на оценка преди ваксинация при следващите деца на диагностицирано семейство. Това е интервенция, която помага повече на братята и сестрите на диагностицирания пациент, и показва защо информирането на семейството е толкова важно.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Повтарящите се абсцеси на дълбоките тъкани водят до увреждане на органите и повторни хирургически интервенции.
Инвазивните гъбични инфекции, особено аспергилозата, са важна причина за смърт при хроничното грануломатозно заболяване.
Задържащите усложнения, свързани с грануломи (изход на пикочния мехур, изход на стомаха, черва), могат да изискват хирургично или кортикостероидно лечение.
При хронична грануломатозна болест може да се наблюдава засягане, подобно на възпалително заболяване на червата, и управлението му е трудно.
Живите ваксини, особено прилагането на BCG, могат да доведат до тежко и фатално заболяване, разпространяващо се с ваксинния щам.
Хемофагоцитният синдром, развиващ се при синдрома на Чедиак-Хигаши, е състояние, което прогресира бързо и може да бъде фатално (свързан протокол).
Тежкият пародонтит води до загуба на зъби и хранителни проблеми.
Повтарящите се инфекции и дългосрочното лечение водят до увреждане на белите дробове, забавяне на растежа и значително влошаване на качеството на живот.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Новородени и кърмачета: закъснялото падане на пъпната връв, омфалитът и инфекциите без гной трябва да насочват към дефицит на левкоцитна адхезия; тежките форми се проявяват в този период.
Последващи деца в семейства с поставена диагноза: трябва да се направи оценка преди ваксинация, особено преди прилагане на БЦЖ; планира се генетично консултиране.
Семейства с роднински бракове: автозомно рецесивните форми са по-чести и семейството трябва да бъде подробно разпитано за история.
Пациенти, планирани за трансплантация: времето, изборът на донор и подготовката са подчинени на решението на специализирания център; инфекциозният статус трябва да се провери преди трансплантация (съгласно съответните протоколи).
Пациенти с хронична грануломатозна болест с грануломатозно засягане: тъй като кортикостероидното лечение повишава риска от инфекции, балансът трябва да се постигне внимателно.
Пациенти, достигнали зряла възраст: преходът от педиатрично към възрастно проследяване трябва да се извършва по програма, а съответствието с профилактиката и ограниченията при ваксинации трябва да се предаде на новия екип.
Жените носители (при хронична грануломатозна болест, свързана с X): при някои носителки могат да се наблюдават кожни и автоимунни прояви; те трябва да бъдат оценени.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Мониторингът на пациентите с диагноза дисфагия трябва да се извършва съвместно със специализиран център. Профилактиката е най-ефективната интервенция в управлението на тези заболявания и се поддържа през целия живот; затова на всяко посещение трябва да се проверява съответствието, както и да се внимава профилактиката да не бъде прекъсвана при промени в лекарствата и при настъпване на заболявания. Историята на инфекции трябва да се записва редовно; честота, локализация, причинители и отговор на лечението трябва да се наблюдават. Увеличаване на честотата на инфекциите може да покаже нарушено съответствие с профилактиката или развитие на резистентност. При новопоявила се температура, локализирана болка, загуба на тегло и отпадналост трябва да се обмисли възможността за дълбок абсцес и да се поиска образна диагностика с нисък праг; при тези пациенти дълбоките абсцеси могат да протичат латентно. При откриване на абсцес трябва да бъде планирана дренаж и култура, като продължителността на лечението се определя не според клиничното подобрение, а според протокола. При хронична грануломатозна болест трябва да се осъществява наблюдение за грануломатозни усложнения; трябва да се оценяват оплаквания като затруднено уриниране, повръщане, коремна болка и диария. При пациенти, при които се развива засягане подобно на възпалително заболяване на червата, лечението трябва да се планира като се вземе предвид рискът от инфекции. Пациентите с синдром на Chediak-Higashi трябва да се наблюдават внимателно за хемофагоцитен синдром; треска, цитопении, спленомегалия и високи нива на феритин трябва да предупреждават. Планът за ваксинация трябва да се разработи заедно с имунологията; трябва да се избягват живи ваксини, индикирани инхалирани ваксини да се прилагат правилно и да се осигури ваксиниране на контакти в дома. Пациентите трябва да носят спешна картка, показваща тяхната диагноза, приложените профилактични лекарства и ваксините, които трябва да се избягват; тази карта предотвратява неправилни приложения, когато те се обръщат към друг център. На семейството трябва подробно да се обяснят признаците на инфекция, в кои случаи трябва да се потърси незабавна медицинска помощ и какви мерки могат да се предприемат у дома. Трябва да се планират генетично консултиране и скрининг на семейството; при семействата с поставена диагноза, особено трябва да се подчертае оценката преди ваксинация на следващите деца. При пациенти, кандидати за трансплантация, оценката не трябва да се забавя; решението за трансплантация трябва да се вземе от специализиран център, като се вземат предвид тежестта на болестта, натоварването с инфекции, увреждането на органите и съвместимостта на донора. При пациенти, достигнали възрастта на възрастни, преминаването от педиатрично наблюдение към наблюдение при възрастни трябва да се извърши по програма и цялата информация да бъде предадена на новия екип.