Остра лимфобластна левкемия при възрастни (ALL) — Подход

Общ преглед

Острата лимфобластна левкемия е хематологично злокачествено заболяване с бързо протичане, при което нормалната хематопоеза се потиска поради клонално и неконтролируемо размножаване на B- или T-клетъчни предшественици на лимфоидни клетки (лимфобласти) в костния мозък. Пациентите често се представят с умора, бледост, треска, повтарящи се инфекции, натъртвания и кръвоизливи, развили се за кратък период; тези признаци са резултат от анемия, неутропения и тромбоцитопения. При физикален преглед могат да се установят лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, болка в костите и особено при T-клетъчен ALL – предмедиастинален тумор. Диагнозата започва със показването на увеличен брой бласти в периферна кръв и изследване на костен мозък; след това имунофенотипизирането (потокова цитометрия) определя дали заболяването е B-клетъчен или T-клетъчен ALL и го разграничва от остра миелоидна левкемия. Цитогенетичните и молекулярните изследвания са критични за прогнозата и лечението: най-важният маркер е наличието на хромозома Филаделфия (t(9;22), BCR-ABL1 фузия), тъй като Филаделфия (+) ОЛЛ често се среща при възрастни и изисква добавянето на тирозин киназен инхибитор към лечението. Освен това, преструктурирането на KMT2A (MLL), хиподиплоидията, Филаделфия-подобният (Ph-like) подпис и други генетични промени влияят на класификацията на риска. Възрастната ОЛЛ протича по-негативно в сравнение с детската ОЛЛ; причините за това включват по-честото наличие на високорискови генетични подтипове, по-ниската поносимост към лечението и коморбидитетите. Лечението не се провежда с едно единствено лекарство, а чрез продължителна, мулти-агентна химиотерапевтична програма, съставена от фази на индукция, консолидaция (интенсификация) и поддържане; индукцията обикновено включва винкристин, една антрациклин и кортикостероиди, като към много режими се добавят циклофосфамид и аспарагиназа. При адолесценти и млади възрастни пациентите се предпочитат интензивни режими, вдъхновени от педиатрични протоколи, съдържащи аспарагиназа, тъй като те осигуряват по-добра преживяемост. Централната нервна система, тъй като е убежище, до което химиотерапията не достига достатъчно, на всички пациенти се прилага интратекална химиотерапия за профилактика на ЦНС. Отговорът на лечението и рискът от рецидив се следят с измерима остатъчна болест (MRD); MRD показва субмикроскопична болест допълнително към морфологичната ремисия и е един от най-важните определящи фактори при решението за алогенна трансплантация на стволови клетки. При рецидивиращ или резистентен B-клетъчен ALL, през последното десетилетие имунните терапии промениха картината: биспецифичният антителен CD19/CD3 Blinatumomab, антитяло-лекарствен конюгат срещу CD22 Inotuzumab Ozogamicin и CAR-T клетъчна терапия, насочена срещу CD19, осигуряват по-високи нива на отговор и по-дълъг живот в сравнение с традиционната спасителна химиотерапия.

Ключови съображения

• Острият миелоиден левкоз (AML) споделя клиничната картина на острия левкоз, но има миелоиден произход; разделянето се извършва чрез имунофенотипизиране (миелоидни маркери, миелопероксидаза) и цитогенетично/молекулярно изследване и това разделяне е задължително, тъй като лечението е напълно различно.
• Левкемичната криза при хроничната миелоидна левкемия може да имитира Филаделфийски (+) ALL с BCR-ABL1 положителна пролиферация на лимфобласти; предшестващата история на хронична фаза на CML, изразена спленомегалия и базофилия помагат при разграничаването, но и двете изискват подход с TKI.
• Левкемията/лимфомът на Бъркит (зрели B-клетки) морфологично може да наподобява лимфобластите, но се различава чрез имунния фенотип на зрелите B-клетки и преструктурирането на MYC; лечението му се различава от класическия ALL, с кратки интензивни режими, затова разграничаването е важно.
• Лимфобластният лимфом е форма с преобладаващо нодално/масово (особено медиастинално, T-клетъчно) засягане от същия клетъчен произход; според процента на бластите в костния мозък се оценява в същия спектър като ALL и се лекува със сходни режими.
• Реактивните лимфоцитози като лейкоцитоза и инфекциозна мононуклеоза могат да се объркат с атипични лимфоцити, но не съдържат истински бласти и не показват клоналност чрез поточна цитометрия.
• Други злокачествени заболявания, инфилтриращи костния мозък (напр. метастатични малки кръгли клетъчни тумори, особено при деца/млади възрастни), могат да се объркат с цитопения и засягане на мозъка; имунният фенотип и морфологията осигуряват разграничение.

Защо е важно?

Основният смисъл на лечението на възрастни с остра левкемия е бързо и дълбоко премахване на левкемичния клон и възстановяване на нормалната хемопоеза, след което елиминиране на остатъчното заболяване и предотвратяване на рецидив; поради това лечението не се провежда с едно лекарство, а чрез многокомпонентна програма, при която лекарства с различни механизми на действие се комбинират последователно в различни фази. Целта на индукционната фаза е да се постигне пълен ремисия и типичната ѝ основа включва винкристин, антрациклин и кортикостероид; много режими добавят циклофосфамид и аспарагиназа. При юноши и млади възрастни пациенти е показано, че педиатрично-вдъхновените режими, адаптирани от протоколите за детска възраст и използващи интензивно аспарагиназа, осигуряват по-добро преживяване; поради това Американското дружество по хематология силно препоръчва педиатрично-вдъхновени режими за тази възрастова група. Фазата на консолидиране (интензификация) след индукцията намалява остатъчната болест и обикновено включва високи дози метотрексат, цитарабин и повторни интензификационни блокове; фазата на поддържане, от своя страна, предотвратява повторното размножаване на клона чрез лечение с ниска интензивност и продължително (включително поддържане, общо обикновено две-три години) лечение. Най-определящото молекулярно разграничение на лечението е състоянието на хромозома Филаделфия: при пациент с BCR-ABL1 положителен протичането на химиотерапия или имунотерапия с добавяне на тирозин киназен инхибитор драстично е подобрило отговора и оцеляването в сравнение с периода преди ТКИ. Подходите, базирани на понатиниб и химиотерапевтично-леки стратегии (D-ALBA), комбиниращи дасатиниб с блинатумомаб, са съобщили за високи коефициенти на молекулярен отговор; изборът на ТКИ се определя според сърдечно-съдовия риск и профила на мутации на ABL1. Измеримата остатъчна болест (MRD) играе централна роля при оценката на отговора на лечението: при пациенти, които постигат морфологична ремисия, статусът на MRD е по-силен маркер за рецидив от повечето традиционни прогностични фактори и насочва решението за алогенна трансплантация на стволови клетки; персистираща или нарастваща MRD изисква интензификация на лечението (трансплантация или имунотерапия като блинатумомаб при MRD-позитивна B-ALL). Профилактиката на централната нервна система е неразделна част от терапията: тъй като ЦНС е убежище и системните лекарства не достигат достатъчно до него, на всички пациенти се прилага интратекална химиотерапия (в някои протоколи с допълнителна краниална радиотерапия), дори и при отсъствие на ЦНС ангажираност при диагнозата; ако тази профилактика бъде пропусната, рискът от ЦНС рецидив се увеличава значително. При рецидив или резистентна В-клетъчна ОЛЛ, имуннотерапиите в голяма степен са замениели стандартната спасителна химиотерапия: в изследването TOWER блинатумомаб подобри общата преживяемост в сравнение със стандартната химиотерапия, в изследването INO-VATE инотузумаб озогамицин осигури много по-висок процент ремисии (CR/CRi около 80% срещу 30%) в сравнение със стандартното лечение, а CAR-T клетъчната терапия, насочена срещу CD19, съобщава за високи и трайни ремисии, особено при млади пациенти. Изборът между тези агенти се прави в зависимост от тежестта на заболяването: при висок товар на заболяването се предпочита инотузумаб за редукция на туморната маса, при нисък товар/MRD среда изпъква блинатумомаб; последователните подходи и последващата трансплантация могат да подобрят резултата при някои пациенти. В началото на лечението трябва да се управляват две жизненоважни спешни състояния, произтичащи от биологията на заболяването: бързото разрушаване на високия бластен товар води до синдром на туморен лизис, а свързаната с лечението дълбока неутропения води до фебрилна неутропения; поради това хидратацията и профилактиката с уротропични средства преди лечението за синдром на туморния лизис и при неутропилен фебрилитет прилагането на широка емпирична антибиотична терапия в рамките на един час са част от стандартната грижа.

Критични усложнения

• Синдромът на туморния лизис е метаболитна спешност, която възниква при бързото разрушаване на високия бластен товар с лечението и се характеризира с хиперурикемия, хиперкалемия, хиперфосфатемия и вторична хипокалцемия, като може да доведе до остро бъбречно увреждане и смъртоносни аритмии; необходима е профилактика (хидратация, алопуринол/разбуриказа) и често лабораторно наблюдение.
• Фебрилната нейтропения и сепсисът са най-опасният резултат от дълбоката и продължителна неутропения, свързана с лечението; неутропеничната треска се приема като спешен случай и започването на емпирична широкоспектърна антибиотична терапия в рамките на един час е животоспасяващо.
• Инвазивните гъбични инфекции (особено Aspergillus и Candida) се увеличават при продължителна неутропения и експозиция на кортикостероиди; при пациенти с висок риск може да се наложи противогъбична профилактика и ранна образна диагностика/лечение.
• Засягането и рецидивът на централната нервна система значително се увеличава, ако не се провежда профилактика, и може да се прояви с главоболие, парализа на черепни нерви и промени в съзнанието; поради това профилактиката на ЦНС е задължителна част от лечението.
• Сред токсичностите, свързани с аспарагиназа, се включват тромбоза (особено церебрална венозна тромбоза), панкреатит, хепатотоксичност и хиперсензитивни реакции; този медикамент е особено важен при режими за млади възрастни, поради което страничните ефекти се следят внимателно.
• Кардиотоксичността, свързана с антрациклини, и периферната невропатия, свързана с винкристин, са ограничения на лечението, които се увеличават с кумулативната доза.
• При инотузумаб озогамин рискът от чернодробна венозна оклузивна болест / синдром на синусоидална обструкция е значителен, особено при пациенти, подложени след това на алогенна трансплантация, и изисква наблюдение на чернодробните функции.
• При лечение с Blinatumomab и CAR-T клетъчна терапия може да се развие цитокинова освобождаваща синдром (треска, хипотония, хипоксия) и невротоксичност (неврологични събития при blinatumomab, ICANS при CAR-T); те трябва да бъдат разпознати рано, оценени по степен и управлявани с подкрепа/тосилозумаб/стероид под решение на специалист.
• Сред късните ефекти на лечението са вторични малигнитети, ендокринни нарушения, неврокогнитивни ефекти, свързани с краниална радиотерапия, и загуба на фертилитет; при млади пациенти трябва да се обсъди запазване на фертилитета преди лечение.

Специални съображения

• Подрастващи и млади възрастни (AYA) пациенти се възползват от педиатрично-ориентирани интензивни режими, съдържащи аспарагиназа; тъй като в тази възрастова група педиатрично-ориентираните протоколи осигуряват по-добро оцеляване в сравнение с конвенционалните режими за възрастни (препоръка на ASH), те се предпочитат, но тромбозата, панкреатитът и хепатотоксичността, свързани с аспарагиназата, трябва да се наблюдават внимателно.
• При по-възрастни и неподходящи (unfit) пациенти токсичността от интензивната химиотерапия е висока; режими с намалена доза (например mini-hyper-CVD) и подходи, базирани на имунотерапия (blinatumomab, inotuzumab), с лека химиотерапия, могат да намалят токсичността и да бъдат по-добре поносими, като при по-възрастни с Philadelphia (+) пациентите се предпочитат нискоинтензивни режими, базирани на TKI.
• На пациенти с Филаделфия (+) ALL към лечението се добавя тирозин киназен инхибитор и изборът на TKI (като дасатиниб, понатиниб) се прави според сърдечно-съдовия риск и профила на мутациите на ABL1; при употребата на понатиниб трябва да се внимава за сърдечно-съдови и васкуларни оклузивни събития, докато стратегии с лека химиотерапия като дасатиниб+блинатумомаб (D-ALBA) се използват при селектирани пациенти.
• При пациенти с T-клетъчен ALL често се наблюдават хиперлейкоцитоза, лейкостаза и голяма предмедиастинална маса (риск от синдром на горната вена кава и компресия на дихателните пътища); CD19/CD22-мишенни имунни терапии (блинатумомаб, инотузумаб) не се използват при T-ALL и наларбин е една от опциите при рецидивиращ/рефрактерен T-ALL.
• Остра лимфобластна левкемия (ALL) по време на бременност е сложна ситуация както за майката, така и за плода; тъй като много химиотерапевтични и TKI лекарства могат да бъдат тератогенни или фетотоксични, изборът на време за лечение и лекарства трябва да се индивидуализира с оценка от хематология-онкология, перинатология и етика, като се вземе предвид триместърът на бременността.
• При пациенти, кандидати за трансплантация на стволови клетки, състоянието на MRD и рисковият профил определят решението за трансплантация; преди и след трансплантация трябва да се вземат предвид профилактика на инфекции, наблюдение за болест на присадката срещу гостоприемника и риск от венозна оклузивна болест, ако е използван инотузумаб.

План за проследяване

Основата на наблюдението е редовното клинично и лабораторно наблюдение, което се различава в зависимост от фазата на лечението. По време на индукция и консолидация пациентът се оценява на чести интервали чрез пълна кръвна картина, електролити (по отношение на синдром на туморен лизис: калий, фосфат, калций, урати), бъбречна и чернодробна функция; през периода на дълбока неутропения се следят отблизо температурата и признаците на инфекция и при неутропенична температура се започва емпирично лечение с антибиотици без забавяне. Отговорът на лечението се оценява чрез изследване на костния мозък и измерване на минималната остатъчна болест (MRD); MRD се повтаря с течение на времето, за да се следи дълбочината на отговора и рискът от рецидив, и тези резултати ръководят решенията за трансплантация и имунотерапия. При пациент с Philadelphia (+) се наблюдава периодично молекулното натоварване BCR-ABL1. Следи се спазването на програмата за профилактика на централната нервна система и при нови неврологични симптоми се изследва рецидив на ЦНС чрез лумбална пункция. По време на поддържащата фаза пациентът се наблюдава по-рядко, но редовно чрез пълна кръвна картина, спазване на лекарствата, за късни странични ефекти и инфекции; поддържат се профилактика на инфекции и подходяща ваксинация. При пациент, получаващ аспарагиназа, се наблюдават тромбоза, панкреатит и чернодробна токсичност; при пациент, получаващ антрациклин, се наблюдава сърдечна функция; при пациент, получаващ виникристин, се наблюдава невропатия. При пациент, получаващ имунотерапия или CAR-T, се извършва близко наблюдение за синдром на освобождаване на цитокини и невротоксичност, а при пациентите, получаващи инацузумаб, се наблюдават чернодробни функции и признаци на венозна обструктивна болест. След завършване на лечението пациентът се наблюдава дългосрочно за рецидив, вторични малигнитети и късни странични ефекти (ендокринни, сърдечни, неврокогнитивни, фертилитет). Диагнозата, класификацията на риска, изборът на режим и решенията за трансплантация се определят от хематология-онкология; при млади пациенти опазването на фертилитета трябва да се планира преди лечението. Първичната линия и лекарят на спешното отделение играят критична роля в ранното разпознаване и насочване на спешните случаи като фебрилна неутропения и синдром на туморен лизис.