Еритроцитни ензимопатии (дефект на G6PD и пируват киназа) — Диагноза и дългосрочно управление

Общ преглед

Зрялата червена кръвна клетка е изключително специализирана клетка, която е загубила ядрото и митохондриите си. Тази загуба й придава гъвкавост, която позволява преминаване през тесни капиляри, но я прави много уязвима от метаболитна гледна точка: тя може да произвежда енергия само чрез анаеробна гликолиза и почти напълно дължи защитата си срещу окислителни повреди на пентозния фосфатен път. Вродени ензимни дефекти в един от тези два пътя скъсяват живота на клетката и водят до хемолитична анемия. В клиничната практика се открояват два дефицита. Дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е най-често срещаният ензимен дефект в света и се среща високо често в региони с разпространена малария; това разпределение се обяснява със сравнителната защита, която дефицитът осигурява срещу малария. Ензимът катализира първата стъпка на пентозния фосфатен път, като произвежда редуциращата сила, необходима за възстановяване на редуцирания глутатион. Без тази сила клетката не може да запази хемоглобина си под оксидативно натоварване; хемоглобинът се денатурира, образувайки във вътрешността на клетката утаявания, наречени тела на Хайнц, които се отстраняват при преминаване през слезката, като оставят в кръвта разпознаваеми при аспирация ухапани и мехурчести клетки. Тъй като наследяването е свързано с Х-хромозомата, картината се вижда главно при мъже; при хетерозиготни жени, поради случайно инактиране на Х хромозомата, част от клетките съдържат недостигащ ензим, а друга част нормален ензим, което прави както клиничната тежест, така и лабораторните резултати променливи. Повечето пациенти извън пристъпите са напълно здрави; хемолизата се появява само при наличие на провокиращ фактор. Основните провокатори са определени лекарства, инфекции, контакт с нафталин и консумация на пресен боб; тежката хемолиза, възникнала от боб, се нарича фавизъм. Атаката обикновено се ограничава сама, защото най-чувствителните стари клетки са унищожени, а останалите млади клетки в кръвообращението са относително устойчиви; обаче при тежки случаи хемоглобинът може бързо да спадне и отделянето на свободен хемоглобин през бъбреците може да доведе до остра бъбречна увреда. Дефицитът на пируваткиназа се основава на различен механизъм. Този ензим катализира последната стъпка на гликолизата и е отговорен за голяма част от производството на аденозинтрифосфат в клетката; при дефицит клетката не може да произвежда енергия, не може да работи помпите в мембраната и животът ѝ се съкращава. Наследяването е автозомно рецесивно и хемолизата не зависи от задействащ фактор, тя е постоянна от раждането. Клиничната тежест варира в много широки граници: някои пациенти живеят с лек анемичен синдром, докато други се нуждаят от редовни трансфузии още от кърмаческа възраст. Тази таблица обикновено се разглежда под заглавието хронична ненсфероцитна хемолитична анемия, което означава, че отсъствието на сфероцити в разтвора е отличителна характеристика спрямо наследствената сфероцитна анемия.

Ключови съображения

• Автоимунната хемолитична анемия трябва да бъде първо изключена при всеки случай на хемолитична анемия; тя се различава чрез положителен директен антиглобулинов тест и лечението ѝ (кортикостероиди и имуносупресия) е изцяло различно.
• Наследствената сфероцитна анемия и другите нарушения на мембраната могат да бъдат объркани с клиничната картина на наследствена хемолиза; сфероцитите в разтвора и високата средна концентрация на хемоглобин в еритроцитите позволяват разграничаване чрез теста еозин-5-малеимид. При дефицит на пируват киназа не се очаква сфероцитоза.
• Хемоглобинопатии (таласемични синдроми, болест на сърповидните клетки, нестабилни хемоглобинови варианти) причиняват наследствена хемолиза; разделят се чрез електрофореза на хемоглобина. Нестабилните хемоглобинови варианти също могат да образуват Хайнцови телца, имитирайки дефицит на G6PD.
• Нехимоличен хемолиз, свързан с лекарства и токсини (мед, арсеник, змийска отрова, клостридиална сепсис), може да предизвика остър хемолиз; клиничният контекст и историята на излагане са ориентиращи.
• Микроангиопатичните хемолитични анемии се различават по наличие на шистоцити и тромбоцитопения в разрастването и клиничната картина е много по-тежка.
• Пароксизмална нощна хемоглобинурия може да имитира дефицит на G6PD чрез епизодична интраваскуларна хемолиза и хемоглобинурия; различава се чрез демонстриране на дефицит на гликозилфосфатидилинозитол-свързан белтък чрез проточна цитометрия и обикновено се придружава от тромбоза.
• Болестта на Wilson може да се прояви с остър Coombs-негативен хемолитичен пристъп; различава се чрез признаци на чернодробно заболяване и ниски нива на церулоплазмин.
• Други и по-редки ензимопатии (дефицит на глюкозо-фосфат изомераза, хексокиназа, пиримидин-5-нуклеотидаза, триозо-фосфат изомераза) трябва да се обмислят при хронична не-сфероцитна хемолитична анемия; при дефицит на пиримидин-5-нуклеотидаза се наблюдава базофилно точкуване и може да се обърка с оловно отравяне, при дефицит на триозо-фосфат изомераза се съпровожда с прогресивно неврологично засягане.

Защо е важно?

Логиката на подхода към еритроцитните ензимопатии започва с разграничаването на два различни вида заболяване: епизодична хемолиза или хронична хемолиза. Това разграничение определя както диагностичния път, така и философията на лечението. При дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа пациентът е здрав между атаките; следователно целта на лечението не е да се коригира болестта, а да се предотврати атаката. Поради това при това заболяване най-ефективното „лекарство“ е добре изготвен списък с ограничения и добро обучение на пациента. Съдържанието на списъка с ограничения не е случайно: отговорните вещества са лекарства и вещества, които образуват оксидативно натоварване в клетката, изчерпвайки запасите от редуциран глутатион. Две вещества са особено опасни в клиничната практика. Расбуриказ се използва за разграждане на пикочната киселина при синдром на лизис на тумора, но тази реакция произвежда водороден прекис; клетката с дефицит на ензим не може да се справи с това натоварване и се развиват тежка хемолиза и метхемоглобинемия. Поради тази причина в обществата, където дефицитът е често срещан, преди расбуриказа се извършва скрининг като стандарт. Метиленовото синьо се използва при лечението на метхемоглобинемия и за да прояви ефекта си, се нуждае именно от редуциращата сила, произвеждана от липсващия ензим; в резултат на това то както е неефективно, така и утежнява хемолизата. Тези два примера показват защо е жизненоважно диагнозата да се записва в пациентското досие и електронния регистър. Най-важната логическа грешка в диагностичния процес е измерването на нивото на ензима по време на остър пристъп. Тъй като активността на ензима намалява с напредването на възрастта на клетката, по време на хемолиза първо се разрушават старите клетки с най-ниско съдържание на ензим; оставащите млади клетки и ретикулоцитите са сравнително богати на ензим и измерването дава фалшиво нормален резултат. Същата грешка се получава и при пациент, който наскоро е получил трансфузия, поради присъствието на донорски клетки. Правилният подход е, ако клиничното съмнение е силно, да се лекува пациентът сякаш има дефицит и измерването да се повтори след като хемолизата напълно се изчисти. При женските пациенти, поради случайността на инактивирането на X, нормалното ниво на ензима не изключва диагнозата категорично; в този случай генетичното изследване е насочващо. При дефицит на пируват киназа, тъй като хемолизата е устойчива, философията на лечението е различна и целта е да се намали анемичната тежест и усложненията, които пациентът ще носи през целия си живот. Обосновката за спленектомията е, че дефектните клетки се разрушават главно в слезката; операцията повишава хемоглобина и намалява нуждата от трансфузии, но не коригира ензимния дефицит в клетките и води на смяната до риск от сепсис с капсулирани бактерии и тромбоза през целия живот. Ето защо показанията се ограничават строго, ваксинациите се извършват предварително и при децата интервенцията се отлага, ако е възможно. Парадоксалното повишаване на броя на ретикулоцитите след спленектомия не трябва да се тълкува погрешно като неуспех на лечението; това е очаквано наблюдение, причинено от това, че задържането на ретикулоцитите в слезката спира. През последните години митапиват, активатор на пируват киназа, започна да се използва като първоцелево лечение, като алостерично активира мутантния ензим, повишава хемоглобина и коригира показателите за хемолиза; обаче не всеки пациент е подходящ и при тежки генотипове, при които ензимът не се произвежда изобщо, очакваната полза не се наблюдава, затова генетичното изследване се превърна в част от избора на лечение. При всички пациенти с хронична хемолиза има общи наблюдателни насоки: добавка на фолиева киселина поради изчерпване на фолатните депа от повишеното производство на клетки, скрининг за пигментни жлъчни камъни, осъзнаване на възможността за апластична криза, причинена от парвовирус B19, и наблюдение на натрупването на желязо, което може да се развие независимо от трансфузията.

Критични усложнения

• Тежка остра хемолиза и хемоглобинурия могат да се развият след задействане при дефицит на G6PD и чрез ефекта на свободния хемоглобин върху бъбреците могат да доведат до остро бъбречно увреждане.
• Неонатална хипербилирубинемия и керниктерус са най-значимите предотвратими вреди при дефицит на G6PD; тъй като могат да доведат до трайно неврологично увреждане, е необходим скрининг и ранно лечение в рисковите общности.
• Пигментните жлъчни камъни, свързани с хронична хемолиза, дефицит на пируват киназа и тежки варианти на G6PD, се развиват в ранна възраст и могат да доведат до холецистит и обструкция на жлъчните пътища.
• Апластичната криза, свързана с парвовирус B19, води до бързо спадане на хемоглобина при пациенти с хронична хемолиза и може да изисква трансфузия; разпознава се по ретикулоцитопения.
• Железното натоварване се очаква при пациенти, получаващи редовни трансфузии, но може да се развие и при пациенти с дефицит на пируват киназа, които не получават трансфузии, поради повишена чревна абсорбция, и засяга черния дроб, сърцето и ендокринните органи.
• Тежкият сепсис и венозната тромбоза след спленектомия са рискове през целия живот при пациенти, при които е отстранен слезката.
• Мегалобластната криза, свързана с дефицит на фолиева киселина, възниква при изчерпване на депото при хронична хемолиза и може да бъде предотвратена.
• При тежки случаи могат да се наблюдават забавяне на растежа, забавен пубертет, костни промени и екстрамиелозна хематопоеза.

Специални съображения

• Новородени: Недостигът на G6PD е важна причина за новороден жълтеница и носи риск от керниктерус; в общности, където дефицитът е често срещан, се препоръчва скрининг. Консумацията на боб или контактът с нафталин от кърмещата майка може да предизвика хемолиза при кърмачето, семейството трябва да бъде информирано.
• Женски носители: Поради X-свързано наследяване, при хетерозиготни жени ензимното ниво може да бъде измерено като нормално, но тъй като част от клетките са дефицитни, може да се наблюдава хемолиза; следователно нормалният резултат не изключва диагнозата и при наличие на клинично подозрение трябва да се направи генетично изследване.
• Лица, пътуващи до райони с малария и нуждаещи се от лечение на малария: примакин и тафенокин причиняват хемолиза при дефицит на G6PD; скринингът преди употребата на тези лекарства е стандартен и решението за лечение се взема според нивото на ензима с консултация на специалист.
• Онкологични пациенти: поради риска от синдром на лизата на тумора при пациенти, на които се обмисля използване на расбураказ, в общества, където дефицитът е често срещан, трябва да се извърши скрининг за G6PD; ако има дефицит, расбураказ не се използва и се планира алтернативен подход.
• Бременни: увеличената нужда от фолат и увеличеният обем на плазмата по време на бременност могат да утежнят анемията; при пациенти с хронична хемолиза е необходима фолиева киселина и по-често наблюдение. Поради възможността за увреждане на новороденото, бебето трябва да бъде оценено след раждането.
• Пациенти, на които е направена спленектомия: те имат риск през целия живот от сепсис с капсулирани бактерии; ваксинациите и профилактиката се провеждат според институционалния протокол, като се препоръчва незабавно посещение при наличие на треска. Подробното управление се разглежда в протокола за пациенти с аспления.

План за проследяване

Проследяването на пациент с диагноза еритроцитна ензимопатия се оформя според това дали болестта протича епизодично или хронично. При пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, които са здрави извън пристъпите, централно място в проследяването заемат образованието и записите: на пациента се предоставя писмен списък с лекарства и вещества, които трябва да се избягват, тази информация се записва ясно в картотеката на пациента и в електронния здравен регистър, а на пациента се препоръчва да носи предупредителна карта. На пациента се обясняват признаците на хемолиза (внезапна бледност, умора, жълтеница, тъмен урин, болки в гърба или корема) и се казва да потърси помощ без забавяне в такъв случай; също така се посочва, че инфекциите могат да бъдат провокатори. Подчертава се, че при започване на ново лекарство диагнозата трябва да бъде съобщена на лекаря. При хронична хемолиза поради дефицит на пируват кинaза и тежки ензимопатии проследяването е по-интензивно. Пълна кръвна картина, ретикулоцити и показатели за хемолиза се измерват на редовни интервали; поддържа се фолиева киселина. Пигментните жлъчни камъни се появяват рано и често, затова се прави периодично абдоминално ултразвуково изследване и при симптоматични камъни се извършва хирургична оценка. Железният товар се развива не само при пациенти, получаващи трансфузии, но и при тези, които не получават трансфузии, затова феритинът се наблюдава редовно и при необходимост се потвърждава чрез магнитно-резонансно измерване и се взема решение за хелация. При пациенти, планирани за спленектомия, ваксините срещу пневмококи, менингококи и Haemophilus influenzae тип b се завършват преди интервенцията; след операцията се следят реваксинациите, според институционалния протокол се осигурява антибиотична профилактика и се обучава навременна реакция при температура. Трябва да се знае както от лекарите, така и от пациентите, че повишаването на броя на ретикулоцитите след спленектомия е очакван симптом и не означава провал на лечението. При пациенти, използващи активатор на пируват киназ, отговорът на лечението се наблюдава чрез показатели за хемоглобин и хемолиза и се следят параметрите за безопасност, посочени в информацията за продукта. На всички пациенти се извършва семейно изследване и се предоставя генетично консултиране; при дефицит на G6PD се обяснява, че женските роднини могат да бъдат носители, а при дефицит на пируват киназ поради рецесивното наследяване може братята да бъдат засегнати. Пациенти, планиращи бременност, се оценяват предварително и новородените се изследват за жълтеница и анемия.