Variable Pediatri / Hematoloji / Onkoloji

Остра лимфобластна левкемия в детска възраст (ALL)

Острата лимфобластна левкемия е най-честият рак в детската възраст и с модерно лечение, адаптирано спрямо риска, дългосрочната преживяемост в развиващите се центрове надвишава 90%; това е една от най-големите истории на успех в детската онкология. ЛЕЧЕНИЕТО СЕ АДАПТИРА СПОРЕД РИСКА и класификацията на риска се основава на четири компонента: (1) КЛИНИЧНИ критерии — възраст при диагнозата (по-добре на възраст 1-9 години; БЕБЕТА <1 година и ≥10 години по-зле) и начално число на левкоцитите (<50 zero/µL по-добре); (2) ИМУНОФЕНОТИП (B-предшественици или T-клетъчен); (3) ГЕНЕТИЧЕН — ETV6::RUNX1 и висока хипердиплодия са благоприятни, KMT2A преструктуриране, хиподиплодия, BCR::ABL1 и BCR::ABL1-подобен профил са неблагоприятни; (4) Засягане на ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА. НО НАЙ-СИЛНИЯТ ЕДИНИЧЕН ПРОГНОСТИЧЕН ФАКТОР Е ОТГОВОРЪТ НА ЛЕЧЕНИЕТО: нивото на ИЗМЕРИМА ОСТАТЪЧНА БОЛЕСТ (MRD) след индукционната фаза превишава всички начални критерии и интензивността на лечението се преразглежда според него. Лечението е продължително (около 2-3 години) и се състои от етапи на индукция, консолидация, междинна поддръжка, отложена интензификация и поддържаща терапия. Лечението, насочено към централната нервна система (интратекална химиотерапия), е задължително за всички пациенти; краниалното облъчване до голяма степен е изоставено поради късните му ефекти. СПЕШНИ ПРОБЛЕМИ: синдром на лизис на тумора, компресия на дихателните пътища/вена кава от медиастинална маса и инфекции при момента на диагностика. При рецидивиращи пациенти има възможности за лечение с блінатумомаб, инотузумаб и CAR-T клетъчна терапия (тисагенлеклеусел).

Бързо поведение

При дете, което се представя с бледост, посиняване, петехии, болки в костите, треска, лимфаденопатия и хепатоспленомегалия, поискайте пълна кръвна картина и периферен разтвор; при наличието на бласт или цитопения, НЕЗАБАВНО насочете към педиатрична онкология. СПЕШНА ОЦЕНКА: (1) Риск от СИНДРОМ НА ТУМОРНА ЛИЗА — урична киселина, калий, фосфор, калций, креатинин; започнете хидратация и лечение за намаляване на уриката ПРЕДИ лечението (rasburicase е противопоказан при дефицит на G6PD); (2) МЕдиастинална МАСА — често при Т-клетъчна ОЛЛ; оценете за компресия на дихателните пътища и синдром на горна вена кава, АНЕСТЕЗИЯТА/СЕДАЦИЯТА Е ВИСОКО РИСКОВА; (3) хиперлейкоцитоза, сепсис, кървене. ДИАГНОЗА: аспирация/биопсия на костен мозък, проточна цитометрия, цитогенетичен и молекулярен панел, лумбална пункция (състояние на централната нервна система). КЛАСИФИКАЦИЯ НА РИСКА започва с възраст, брой левкоцити, имунофенотип, генетика и засягане на централната нервна система; НО след индукция определяща е MRD и лечението се адаптира според това. На всички пациенти се прилага интратекално лечение, насочено към централната нервна система.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Спешна оценка и стабилизация при поставяне на диагнозата При дете, на което е поставена диагноза остър лимфобластен левкоз, преди започване на лечението трябва да се управляват метаболитните и механичните спешни състояния. Синдромът на лизата на тумора е често срещан поради високата клетъчна натовареност и бързото разпадане на клетките и може да причини остро бъбречно увреждане; хидратацията и лечението за намаляване на пикочната киселина се започват преди лечението. РАСБУРИКАЗА е противопоказана при дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, тъй като причинява тежка хемолиза и метхемоглобинемия. Ако е необходимо кръвопреливане, продуктите трябва да бъдат лъчеви. Подробното управление е разгледано в протокола за синдром на лизата на тумора.	—	Профилактика на синдром на туморния лизис (хидратация, лечение за намаляване на пикочната киселина, мониторинг на електролити), оценка за инфекции и при необходимост антибиотици, трансфузионна подкрепа при кървене и анемия (продуктите трябва да са ЛЪЧЕНи и обезлецентирани), образна диагностика за съдово-медиастинална маса. ДОЗИТЕ трябва да бъдат потвърдени съгласно протокола за педиатрична онкология	IV	Период за подготовка за диагностика и лечение
Класификация на риска и адаптиране на лечението въз основа на MRD Основата на успеха в лечението на остра лимфобластна левкемия в детска възраст се състои в адаптиране на терапията според риска, вместо да се дава една и съща интензивност на всички пациенти: пациентите с нисък риск се защитават от ненужна токсичност, а пациентите с висок риск получават усилено лечение. Началните критерии стартират тази класификация; обаче ИЗМЕРИМОТО ОСТАВНО БОЛЕСТНО ПРОМЕНЯНЕ е най-силният прогностичен показател сам по себе си и може да премести пациент, който на началния етап изглежда с нисък риск, в групата с висок риск. Ето защо измерването на MРD трябва винаги да се извършва на определени времеви точки и резултатът трябва да се отразява в решението за лечение.	—	Начално класифициране на риска: възраст, брой левкоцити, имунен фенотип, цитогенетичен/молекулярен профил, състояние на централната нервна система. След индукция се измерва ОТЧЕТЛИВО ОСТАВАЩО ЗАБОЛЯВАНЕ (с помощта на поточна цитометрия или молекулярен метод) и интензитетът на лечението се определя отново според това	—	Повтаряща се оценка по време на лечението
Многостепенна програма за химиотерапия Продължителната поддържаща терапия (обикновено базирана на ежедневен меркаптопурин и седмичен метотрексат) е отличителна черта на острия лимфобластен левкемия в детската възраст и е ключова за предотвратяване на рецидив; ранното прекратяване увеличава риска от рецидив. При момчетата продължителността на поддръжката в някои протоколи е по-дълга. Спазването на терапията (особено редовният прием на орални поддържащи лекарства) влияе пряко върху резултата и трябва да се следи заедно с семейството. При случаи с позитивен хромозом на Филаделфия към химиотерапията се добавя ИНХИБИТОР НА ТИРОЗИН-КИНАЗАТА, което значително е подобрило прогнозата.	—	Състои се от индукция (кортикостероид, винкристин, аспарагиназа ± антрациклин), консолидация, междинна поддръжка, закъсняла интензификация и ЕТАП НА ПОДДРЪЖКА; общата продължителност е около 2-3 години. СХЕМА И ДОЗИ трябва да бъдат потвърдени от протокол за педиатрична онкология (COG, BFM или еквивалент)	IV / орален / интратекален	Около 2-3 години
Лечение, насочено към централната нервна система Централната нервна система е убежище, до което системната химиотерапия не може да достигне достатъчно; когато не се провежда лечение тук, рецидивът е неизбежен. Поради това, дори при пациенти без засягане на централната нервна система, профилактично интратекално лечение е задължително. Кръниалното облъчване, което в миналото се е използвало широко, до голяма степен е изоставено поради сериозните късни ефекти като неврокогнитивни нарушения, ендокринни проблеми, забавяне на растежа и вторични злокачествени заболявания; неговото място е заето от интензивно интратекално и системно лечение. Лумбалната пункция при диагнозата трябва да се извършва от опитни ръце, за да бъде без травма, защото кръвният образец може да повлияе на класификацията на централната нервна система и прогнозата.	—	Всички пациенти получават интратекална химиотерапия; изборът на лекарството (единично или тройно) и броят на приложенията се определят според риска. Черепното облъчване в наши дни се прилага само при избрани високорискови случаи	Интратекални	По време на програмата за лечение
При рецидив и резистентна болест са насочени към целеви и клетъчни терапии През последното десетилетие са настъпили значителни промени при рецидивиращи или резистентни заболявания. Блинатумомаб осигурява отговор, като насочва Т-клетките на пациента към левкемичните клетки. Лечение с CAR-T клетки (тисагенлеклеусел) е показало високи нива на ремисия при деца и млади възрастни с резистентна B-предшественикова остра левкемия. Тези лечения носят риск от СИНДРОМ НА ЦИТОКИНОВО ОСВОБОЖДАВАНЕ и НЕВРОТОКСИЧНОСТ (ICANS) и трябва да се прилагат в опитни центрове (съгласно съответния протокол). Инотузумаб озогамицин се използва внимателно при пациенти, планирани за трансплантация, тъй като повишава риска от хепатален синузоидален обструктивен синдром.	—	При рецидив на B-прогениторна ALL, блинатумомаб (двойно-специфично антитяло CD19/CD3), инотузумаб озогамицин (анти-CD22) и CAR-T клетъчна терапия (тисагенлеклузел); при подходящи пациенти – алогенна трансплантация на стволови клетки. Индикациите и дозите трябва да се потвърдят със специалистен център и информацията за продукта	IV	Според продукта и протокола

Алтернатива

При случаи с положителна за Филаделфийската хромозома и носещи профил, подобен на BCR::ABL1, добавянето на тирозин киназен инхибитор се е превърнало в стандарт и значително е подобрило прогнозата на тази група.
Присаждане на алогенни стволови клетки се прилага при селектирани пациенти с много висок риск, които са резистентни към индукция или имат рецидив; днес с развитието на таргетирани и клетъчни терапии показанията за това са се стеснили (съответните протоколи).
При деца с Даун синдром лечението се адаптира поради повишена чувствителност към метотрексат и други химиотерапевтични средства и повишен риск от инфекции; стандартните дози могат да причинят тежка токсичност.
Остър лимфобластен левкемия при кърмаче (под една година) се лекува с отделни и по-интензивни протоколи, когато е свързана с реаранжиране на KMT2A; прогнозата е значително по-лоша.
Клиничните проучвания играят решаваща роля в увеличаването на успеха на лечението на остър лимфобластен левкемия в детска възраст; препоръчва се всеки подходящ пациент да бъде лекуван в рамките на проучване.

Червени флагове

При поставяне на диагнозата високо клетъчно натоварване, висока пикочна киселина, хиперкалиемия, хиперфосфатемия и повишен креатинин → СИНДРОМ НА ЛИЗА НА ТУМОР; хидратация и лечение за понижаване на пикочната киселина трябва да се започнат ПРЕДИ терапията (съобразно съответния протокол).
Голямо масово образувание в предното средостение, ортопнея, стридор, отоци на лице и шия и венозна пълнота → компресия на дихателните пътища и синдром на горна вена кава; СЕДАЦИЯТА И ОБЩАТА АНЕСТЕЗИЯ СА ВИСОКО РИСКОВИ и могат да доведат до дихателен и циркулаторен колапс, процедурите трябва да се планират в седнало положение и с опитен екип.
При пациент, при когото е планирано прилагане на расбуриказа, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа → тежка хемолиза и метхемоглобинемия; този медикамент е противопоказан и трябва да се планира алтернатива (съобразно съответния протокол).
Треска и неутропения → фебрилна неутропения; при децата може да прогресира бързо, трябва незабавно да се вземе култура и да се започне широкоспектърен антибиотици (съгласно съответния протокол).
По време на лечение с аспарагиназа силна коремна болка и повръщане → ПАНКРЕАТИТ; също така съществува риск от тромбоза (особено церебрална венозна тромбоза) и тежки алергични реакции.
Под кортикостероиди и химиотерапия болка в тазобедрените/коленните стави, затруднено ходене → ОСТЕОНЕКРОЗА; особено често при тийнейджъри и може да доведе до трайно увреждане, необходимо е ранно изследване с образни методи.
Нередовно приемане на поддържащо лечение или преждевременното му спиране → значително увеличен риск от рецидив; съобразността на лечението трябва да се проверява при всяко посещение.
Главоболие, повръщане, припадък, признаци от черепномозъчни нерви по време на лечението или след него → засягане/рецидив на централната нервна система или невротоксичност, свързана с лечението; незабавно образно изследване и лумбална пункция са необходими.
След CAR-T или blinatumomab треска, хипотония, промяна на съзнанието → синдром на освобождаване на цитокини и/или ICANS; изисква незабавно управление в опитен център (съгласно съответния протокол).

Място на лечение и проследяване

Green zone: Деца, които са завършили лечение или са в поддържаща фаза, клинично стабилни: амбулаторно проследяване от детска онкология, оценка на спазването на терапията, мониторинг на кръвната картина, план за ваксинация, проследяване на растежа и развитието и проверка за късни ефекти.
Yellow zone: Дете, наскоро диагностицирано, но без метаболитна или механична спешност, или при което по време на лечението се появява леко усложнение: хоспитализация, мерки за предотвратяване на туморния лизис, завършване на диагностичните проучвания за класификация на риска, започване на терапевтичната програма, поддържащо лечение.
Red zone: Синдром на туморния лизис, компресия на дихателните пътища/вена кава поради медиастинален тумор, левкостаза с хиперлейкоцитоза, сепсис, тежко кървене, неврологични нарушения поради засягане на централната нервна система или синдром на отделяне на цитокини: спешна педиатрична онкология/интензивно лечение, незабавна стабилизация и управление в опитен център.

Ключови клинични моменти

ЧЕТЕТЕ ПЪРВО — риск от анестезия/седация при медиастинален тумор

При наличието на голяма ПРЕДСЪРДЕЧНА МЕДИАСТИНАЛНА МАСА (особено при T-клетъчна ОЛЛ и лимфобластен лимфом) СЕДАЦИЯТА и ОБЩАТА АНЕСТЕЗИЯ могат да доведат до респираторно-съдова КОЛАПС; преди планиране на интервенцията са необходими образна диагностика и опитен екип

Масата в предното медистинум, в легнало положение и при отпускане на мускулите, може да оказва натиск върху трахеята, главните бронхи и големите съдове, водейки бързо до критична обструкция на дихателните пътища и намаляване на сърдечния венозен връщащ поток; тази картина може да резултира в внезапен и трудно обратим колапс по време на индукция. Поради това преди планиране на биопсия, лумбална пункция и поставяне на централен катетър, размерът на масата и натискът върху дихателните пътища и съдовете трябва да бъдат оценени. Когато е възможно, диагнозата трябва да бъде поставена по по-малко рисков начин (периферна кръв, плеврален излив, повърхностен лимфен възел, костен мозък) под локална анестезия; ако интервенция е необходима, предпочитат се седнало или полуседнало положение и тя трябва да бъде планирана с опитен екип анестезиолози. В някои случаи може да се наложи краткотрайна употреба на кортикостероиди преди диагнозата, но тъй като това може да усложни диагностицирането, решението трябва да се вземе заедно с онкологията.

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — критерийте за началния риск на MRD превъзхождат

Измеримата минимална остатъчна болест (MRD) след индукция е по-силен прогностичен показател от началните критерии като възраст/левкоцити/генетика и интензивността на лечението се определя отново съобразно това

Началните критерии за риск насочват лечението в началото; обаче как болестта реагира на лечението е по-определящо, отколкото какви биологични характеристики притежава. Остатъчната болест, измерена чрез поточна цитометрия или молекулярни методи, може да премести дете, което първоначално изглежда с нисък риск, в групата с висок риск, както и обратното. По тази причина измерването на MRD трябва непременно да се извършва в определените времеви точки по протокола и резултатът да се отрази в решението за лечение. Този подход е позволил както избягването на ненужната токсичност, така и осигуряването на подходящо интензивно лечение за пациентите с висок риск и е една от основните причини за увеличаването на преживяемостта при остра лимфобластна левкемия в детска възраст.

Компоненти на класификацията на риска

ВОЗРАСТ: 1-9 положително | <1 (кърмаче) и ≥10 отрицателно || ЛЕЙКОЦИТИ: <50.000/µL положително || ГЕНЕТИКА: ETV6::RUNX1 и висока хипердиплоидия положително; KMT2A пренареждане, хиподиплоидия, BCR::ABL1 и BCR::ABL1-подобно отрицателно || MSS ангажираност || ИМУНОФЕНОТИП (B предшественик / T)

Тези критерии се използват заедно за определяне на терапевтичната група. Класификацията, основана на възрастта и броя на левкоцитите, се използва отдавна и е практична и бърза. Генетичните особености определят прогноза по-подробно: ETV6::RUNX1 фузията и високата хипердиплоидия често се наблюдават при деца и се свързват с добра прогноза; от друга страна, преструктурирането на KMT2A (особено при кърмачета), хиподиплоидията и BCR::ABL1 и BCR::ABL1-подобният профил са показатели за лоша прогноза. Разпознаването на BCR::ABL1-подобния профил е важно, тъй като някои от тези пациенти могат да се възползват от таргетна терапия. Засегнатостта на централната нервна система е отделен критерий за класификация и е важно лумбалната пункция по време на диагнозата да не бъде травматична за тази оценка.

Лечение на централната нервна система и премахване на краниалното облъчване

INTRATEKALНОТО ЛЕЧЕНИЕ е задължително за ВСИЧКИ пациенти (централната нервна система е убежище на района) | Краниалното облъчване е В ГОЛЯМА СТЕПЕН ОТХВЪРЛЕНО поради неврокогнитивните и ендокринните късни ефекти и риска от вторичен рак

Повечето агенти на системната химиотерапия не могат достатъчно да преминават кръвно-мозъчната бариера; поради това централната нервна система представлява убежище за левкемичните клетки, и ако не се проведе терапия там, рецидивът е неизбежен. Този факт обяснява защо профилактичното интратекално лечение е задължително дори при пациенти без засегнати органи. В миналото широко използваното за тази цел краниално лъчение беше ефективно, но водеше до тежки късни ефекти като неврокогнитивни нарушения, хипофизна недостатъчност, изоставане в растежа, вторични мозъчни тумори и ендокринни проблеми в развиващия се мозък. След като беше показано, че усиленото интратекално и системно лечение може да осигури подобна защита, лъчението до голяма степен беше прекратено и ограничено само до избрани високорискови случаи. Тази промяна е един от най-добрите примери за разбирането в педиатричната онкология „същото преживяемост, по-малко късни ефекти“.

Токсичности, специфични за лечението — неща, които трябва да се имат предвид

АСПАРАГИНАЗА: панкреатит, ТРОМБОЗА (включително церебрална вена), алергия, хипергликемия | КОРТИКОСТЕРОИД: ОСТЕОНЕКРОЗА (особено при тийнейджъри), хипергликемия, промяна в поведението, инфекция | АНТРАЦИКЛИН: кардиотоксичност | ВИНКРИСТИН: невропатия, запек | МЕТОТРЕКСАТ: мукозит, нефротоксичност, невропатия

Тъй като лечението на острия лимфобластен левкоз в детска възраст е дълго и интензивно, разпознаването на токсичностите определя качеството на живота толкова, колкото и преживяемостта. Тромбозата, причинена от аспарагиназа, е една от водещите причини за тромбоза при детски рак и особено церебралната венозна тромбоза може да се прояви с внезапно главоболие, гърчове и неврологичен дефицит. Остеонекрозата, свързана с кортикостероиди, е по-честа при тийнейджъри, започва с болка в тазобедрената става и коляното и ако не се разпознае рано, може да доведе до трайно увреждане. Кардиотоксичността на антрациклин е свързана с кумулативната доза и изисква дългосрочно наблюдение. Токсичността на метотрексат при деца със синдром на Дауне е значително повишена и се изисква коригиране на дозата.

Специални групи — субтипове, които се държат по различен начин

КОРМИЛНО ДЕТЕ (<1 година, KMT2A): прогнозата е явно лоша, отделен протокол | СИНДРОМ НА ДАУН: токсичност от метотрексат и инфекции е повишена, необходима е корекция на дозата | Ph ПОЗИТИВНО: към химиотерапията се добавя ИНХИБИТОР НА ТИРОЗИН КИНАЗА | ПОДРАСТВАЩ/МЛАД ВЪЗРАСТЕН: педиатричните протоколи са по-добри от възрастните протоколи

Острият лимфобластен левкемия при кърмачета под една година често носи реаранжиране на гена KMT2A и е биологично различно, по-устойчиво на лечение заболяване; лекува се със специални и по-интензивни протоколи. При деца със синдром на Даун както рискът от левкемия е увеличен, така и токсичността от химиотерапията (особено мукозит и инфекции, свързани с метотрексат) е значително по-тежка; стандартните дози могат да бъдат опасни. При случаи с положителна филаделфийска хромозома добавянето на тирозин киназен инхибитор значително подобрява прогнозата. При тийнейджъри и млади възрастни е показано, че педиатричните интензивни протоколи имат предимство пред възрастните протоколи; поради това клонът на лечение за тази възрастова група трябва да се подбира внимателно.

Свързани калкулатори

Скала за игра и изпълнение на Лански (Педиатрично функционално състояние) Повърхностна площ на тялото (Mosteller)

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Острата лимфобластна левкемия е най-често срещаният рак в детска възраст и показва значително увеличаване на честотата между две и пет години. Болестта възниква поради неконтролираното разпространение на лимфоидни предшественици клетки без да достигнат зрялост; тези клетки запълват костния мозък, нарушавайки нормалното образуване на кръв и се разпространяват чрез кръвта до други органи. Клиничната картина е резултат от тези два механизма. Потискането на костния мозък се проявява с бледост и слабост поради анемия, посиняване, петехии и кървене от носа поради тромбоцитопения и треска и инфекции поради неутропения. Разпространението на левкемичните клетки до тъканите се проявява като уголемяване на лимфните възли, уголемяване на черния дроб и далака, болки в костите и куцане; болката в костите особено при малки деца може да се прояви като отказ от ходене и да се обърка с ревматологични заболявания. При някои пациенти се наблюдава засягане на тестисите или централната нервна система; при Т-клетъчния подтип в предното средостение може да се види голямо образувание, което поради компресия на дихателните пътища и големите съдове може да представлява спешно състояние. Напредъкът в лечението на остра лимфобластна левкемия в детска възраст е една от най-впечатляващите истории на успех в съвременната медицина: преди половин век това заболяване е било почти напълно смъртоносно, докато в съвременните центрове сега процентът на дългосрочно оцеляване надвишава деветдесет на сто. Този успех не произлиза от един единствен медикамент, а от прилагането на няколко взаимодопълващи се принципа. Първият от тях е мултилекарственото и многостадийното лечение: заболяването не може да се контролира с един препарат, различни лекарства с различни механизми на действие се използват последователно на различни етапи, а лечението продължава приблизително две-три години. Второ, това е лечение, насочено към централната нервна система; тъй като този регион създава укритие, до което системната химиотерапия не може да достигне в достатъчна степен, интратекачното лечение е задължително дори при липса на засягане. Трето и най-значимото допълнение през последните години е адаптирането на лечението според риска. Вместо да се прилага една и съща интензивност на лечение на всяко дете, интензивността на лечението се коригира според характеристиките на заболяването и пациента; по този начин пациентите с нисък риск се защитават от ненужна токсичност, докато пациентите с висок риск получават по-интензивно лечение. Най-мощният инструмент за тази адаптация е измерването на отговора към лечението.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Инфекциозният мононуклеоз и други вирусни инфекции могат да имитират левкемия с треска, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия и атипична лимфоцитоза; периферната намаза и серологичните тестове осигуряват разграничаване.
Ювенилен идиопатичен артрит и други ревматологични заболявания се бъркат при дете, което се представя с болка в костите и ставите и температура; при левкемията са по-изразени цитопении, нощни болки и общо състояние влошено, при съмнение трябва да се проведе изследване на костен мозък. Започването на кортикостероиди УСЛОЖНЯВА диагнозата.
Имунната тромбоцитопения се проявява с изолирана тромбоцитопения; при левкемия обикновено има нарушения и в другите серии и органомегалия, но в ранния период разграничаването може да е трудно.
Апластична анемия и синдроми на костномозъчна недостатъчност причиняват панцитопения; изследването на костен мозък и наличието на бласти осигуряват разграничаване.
Невробластом и други солидни тумори, метастазиращи в костния мозък, имитират левкемия с цитопения и костна болка; образната диагностика, метаболитите на катехоламините и морфологията на костния мозък позволяват разграничаване.
Остра миелоидна левкемия се различава чрез поточна цитометрия и имунофенотипизиране; лечението е напълно различно (съответен протокол).
Лимфобластен лимфом произлиза от същия клетъчен произход като острата лимфобластна левкемия; разграничаването се основава на степента на засягане на костния мозък и лечението в голяма степен е подобно (съответен протокол).
Преходна детска еритробластопения, повишена лимфоцитоза, свързана с коклюш, и лейкомоидни реакции могат да предполагат левкемия при нарушения в кръвната картина, но периферното разпространение и клиничното протичане осигуряват разграничението.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Лечебната логика при остра лимфобластна левкимия в детска възраст се основава на три взаимно допълващи се принципа и всеки от тези принципи произлиза от клинични наблюдения. Първият принцип е, че лечението трябва да бъде дългосрочно и многоетапно. Само постигането на ремисия не е достатъчно; ако лечението бъде прекъснато в ранния период, болестта почти винаги рецидивира. Това наблюдение оправдава консолидационните, интензификационните и дългите поддържащи етапи на лечение, които продължават дори след постигане на ремисия. Особено поддържащото лечение потиска оставените болестни клетки с нискоинтензивен, но дългосрочен подход и предотвратява рецидив; редовното прилагане на този етап обяснява защо спазването на лечението пряко влияе на резултата. Вторият принцип е, че централната нервна система се разглежда като отделна цел. Повечето агенти на системната химиотерапия не могат да преминат достатъчно кръвно-мозъчната бариера, поради което тази област създава защитено убежище за левкемичните клетки; когато не се провежда лечение за тази област, рецидив в централната нервна система става неизбежен. Затова дори при пациенти, при които при поставяне на диагнозата не се наблюдава засягане, се прилага профилактично интратекално лечение. Най-научаващото развитие в тази област е отказът от черепна радиация. Радиотерапията ефективно предотвратяваше рецидив в централната нервна система; обаче в развиващия се мозък водеше до тежки и трайни късни ефекти като неврокогнитивни нарушения, хормонална недостатъчност, забавяне на растежа и вторични мозъчни тумори. След като се показа, че подобна защита може да се осигури чрез интензивизирано интратекално и системно лечение, радиацията в голяма степен беше изоставена. Тази промяна е символ на навлизането в детската онкология на разбирането не само да се „спаси пациентът“, но и да се „спаси пациентът с минимални трайни увреждания“; защото излекуваното дете ще живее следващите шестдесет-седемдесет години с белезите на лечението. Най-определящият принцип на третите и последните години е адаптирането на лечението спрямо риска. В началото класификацията на риска се основаваше на прости клинични критерии като възраст и брой левкоцити; с времето се добавиха имунофенотип и генетични характеристики. Но истинската трансформация настъпи, когато се измери как болестта отговаря на лечението. Измеримата остатъчна болест засича левкемични клетки дори при дете, което морфологично изглежда в ремисия, с чувствителни методи и това измерване се откроява като по-силен прогностичен показател от всички първоначални биологични критерии. Логиката на това е ясна: биологичните характеристики на заболяването дават прогноза за склонността към резистентност на лечението, докато нивото на остатъчното заболяване показва директно дали тази резистентност наистина съществува. По този начин дете, което първоначално изглежда с нисък риск, но има недостатъчен отговор, може да бъде подложено на интензифицирано лечение; обратно, дете, което изглежда с висок риск, но показва отличен отговор, може да бъде защитено от ненужна токсичност. Този подход както е увеличил преживяемостта, така и е позволил мащабиране на терапевтичния товар според пациента. Развитието през последното десетилетие при рекурентното заболяване се основава на различна логика: вместо да се интензивизира още химиотерапията, имунната система се насочва към левкемичните клетки. Блинатумомаб свързва собствените Т клетки на пациента с левкемичната клетка; CAR-T клетъчната терапия от своя страна генетично пренастройва Т клетките. Тези подходи осигуряват високи нива на ремисия дори при болест, устойчива на химиотерапия; същевременно те носят специфични и сериозни рискове като синдром на освобождаване на цитокини и невротоксичност, затова трябва да се прилагат в опитни центрове.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Синдромът на туморния лизис възниква при високо клетъчно натоварване в момента на диагнозата и в началото на лечението и може да доведе до остро увреждане на бъбреците; това е предотвратимо усложнение.
Инфекциите са основен източник на заболеваемост и смъртност поради продължителната неутропения и имунносупресия; фебрилната неутропения трябва да се приема като спешна. Профилактиката срещу Pneumocystis се поддържа през цялото лечение.
Усложнения, свързани с аспарагиназата: панкреатит, тромбоза (особено церебрална венозна тромбоза), тежка алергична реакция и хипергликемия.
Усложнения, свързани с кортикостероиди: остеонекроза (особено при тийнейджъри), хипергликемия, хипертония, поведенчески и сънни нарушения, склонност към инфекции.
Кардиотоксичността на антрациклини е свързана с кумулативната доза и може да се появи години по-късно; изисква дългосрочно кардиологично наблюдение.
Винкристинова невропатия (падане на стъпалото, запек, илеус) и метотрексатова токсичност (мукозит, нефротоксичност, невротоксичност) се срещат често по време на лечението.
Рецидив на централната нервна система и рецидив на тестисите са форми на рецидив, наблюдавани в укриващи се области и изискващи отделно лечение.
Късни ефекти: неврокогнитивни проблеми, ендокринни нарушения, забавен растеж, затлъстяване, проблеми с костното здраве, репродуктивни проблеми и вторични малигни заболявания; в областите, облъчени с краниална радиация, тези рискове са по-високи.
Психосоциално бреме: дългият период на лечение, пропускането на училище, социалната изолация и икономическото-емоционално бреме върху семейството са неразделна част от процеса на лечение.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Бебета (под една годинка): често носят пренареждане на KMT2A, имат биологично различно и резистентно към лечение заболяване; лекуват се с отделни и по-интензивни протоколи, а прогнозата е значително по-лоша.
Деца с синдром на Даун: рискът от остър лимфобластен левкемия е повишен; токсичността от химиотерапията, особено метотрексат, и рискът от инфекции са значително високи, затова е необходимо коригиране на дозата и по-близка подкрепа.
Пациенти с Филаделфийска хромозома положителни и профил, подобен на BCR::ABL1: добавянето на тирозин киназен инхибитор към химиотерапията е подобрило прогнозата радикално; молекулярно изследване е необходимо за идентифициране на тези профили.
Подрастващи и млади възрастни: интензивни протоколи от педиатричен тип са превъзхождали протоколите за възрастни; също така в тази възрастова група остеонекрозата и неспазването на лечението са по-чести и изискват специална подкрепа.
Деца с T-клетъчна остра лимфобластна левкемия: предно медиастинално образувание е често и трябва да се оцени по отношение на компресия на въздушните пътища и съдове по време на диагностичния процес; седиране и обща анестезия носят висок риск.
Пациенти със засягане на централната нервна система: е необходимо интензивирано интратекално лечение и в избрани случаи краниално облъчване; неврокогнитивното наблюдение трябва да продължи дългосрочно.
При пациенти с рецидивиращо или резистентно заболяване: разглеждат се опции за лечение с блинатумомаб, инотсузумаб озогамицин и CAR-T клетъчна терапия; тъй като тези лечения носят риск от синдром на цитокиновата буря и невротоксичност, те трябва да се прилагат в опитни центрове.
При деца, при които се подозира наследствен синдром на предразположение (Li-Fraumeni, конституционален дефицит на ремонт на несъответствията и други): необходима е генетична консултация и скрининг на семейството; това състояние може да повлияе върху плана за лечение и наблюдение.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Проследяването при остър лимфобластен левкоз при детска възраст се състои от два отделни етапа - активен терапевтичен период и дългосрочно проследяване след лечението, като и двата са в отговорност на педиатричната онкология. По време на активния терапевтичен период кръвните показатели, функцията на черния дроб и бъбреците, както и електролитите се наблюдават с честотата, определена в протокола; остатъчната болест, която може да се измери, се оценява на определени времеви точки, за да се прецени отново подходящостта на терапевтичния клон. Треската винаги трябва да се приема като спешен случай; при неутропенични пациенти трябва незабавно да се вземе култура и да се започне широкоспектърен антибиотик. Профилактиката срещу Pneumocystis се поддържа по време на лечението и след терапията до възстановяването на имунната система. На семейството трябва да се обясни да се обръщат за помощ незабавно при симптоми като треска, кървене, бледост, силно главоболие, повръщане, болки в корема, затруднено ходене и задух. Токсичните ефекти, специфични за лечението, трябва да се изследват систематично: болка в корема (панкреатит) и неврологични симптоми (тромбоза) по време на периода на аспарагиназа, болка в тазобедрените и коленните стави (остеонекроза) при тийнейджъри, приемащи кортикостероиди, запек и невропатия при пациенти, получаващи винкристин, и кардиологичен мониторинг при тези, приемащи антрациклини. По време на поддържащата фаза съответствието с лечението трябва да се оценява при всяко посещение; тъй като нерегулярният прием на перорални лекарства увеличава риска от рецидив, трябва да се установи открита и ненатрапчива комуникация с семейството и при необходимост да се осигури подкрепа. Ваксинацията се планира така, че живи ваксини да не се прилагат по време на лечението и да се извърши отново според протокола, когато имунитетът се възстанови след лечението; важно е също членовете на семейството да бъдат ваксинирани. При нужда от кръвни продукти трябва да се използват облъчени продукти. След приключване на лечението наблюдението продължава с години. В ранния период се извършва редовна клинична оценка и кръвна картина за наблюдение на рецидивите; тъй като рискът от рецидив намалява с времето, интервалите на наблюдение постепенно се удължават. В дългосрочен план скринингът за късни ефекти трябва да се провежда систематично: растеж и пубертетно развитие, функция на щитовидната жлеза и други ендокринни функции, здраве на костите, сърдечна функция (особено при пациенти, получавали антрациклини), неврокогнитивно развитие и училищни постижения, фертилитет и скрининг за вторични малигнитети са включени в този обхват. При пациенти, получили краниално облъчване, наблюдението на неврокогнитивната и ендокринната функция трябва да бъде по-интензивно. Психосоциалната подкрепа е неразделна част от наблюдението във връзка с дългия период на лечение и връщането към училищния живот; семейството също трябва да бъде включено в обхвата на тази подкрепа. За пациенти, достигнали възрастта на пълнолетие, трябва да се подготви план за преминаване към структурирано наблюдение при възрастни поради продължителността на късните ефекти, и на пациента трябва да му се предостави писмено обобщение на проведеното лечение (къмумулативна доза антрациклин, области на облъчване).