Variable Pediatri / Hematoloji / Onkoloji

Остра миелоидна левкемия (ОМЛ) при деца и миелоидна левкемия, свързана със синдром на Даун

Акутната миелоидна левкемия съставлява приблизително една пета от детските левкемии и се различава значително от острата лимфобластна левкемия както биологично, така и по отношение на лечението: лечението е по-кратко, но много по-интензивно, необходимостта от поддържаща грижа е голяма и процентът на преживяемост е по-нисък в сравнение с острата лимфобластна левкемия. КЛАСИФИКАЦИЯТА НА РИСКА се основава основно на ЦИТОГЕНЕТИЧНИ И МОЛЕКУЛЯРНИ характеристики и ОТГОВОРА НА ЛЕЧЕНИЕТО (измерима остатъчна болест): RUNX1::RUNX1T1 и CBFB::MYH11 (левкемии с ядрен свързващ фактор), мутация на NPM1 и биалелови CEBPA се считат за благоприятни; определени сливателни двойки на KMT2A, моносомия 7, комплексен кариотип и FLT3-ITD с висок алелен дял се считат за неблагоприятни. ЛЕЧЕНИЕТО се състои от интензивна индукция, базирана на антрациклин и цитарабин, последвана от цикли на консолидация; при пациенти с висок риск и подходящи пациенти се обмисля АЛОГЕННА ПРЕСАЖДАНЕ ПРИ ПЪРВА РЕМИСИЯ. ДВЕ СПЕЦИАЛНИ СИТУАЦИИ ТРЯБВА ДА БЪДАТ РАЗГЛЕЖДАНИ ОТДЕЛНО. (1) АКУТНА ПРОМИЕЛОЦИТНА ЛЕВКОЗА: смъртоносното кървене, причинено от коагулопатия, е най-големият раннен риск и ВЕДНАГА СЛЕД КАТО СЕ ПОДОЗИРА, трябва да се започне ALL-TRANS РЕТИНОЕВА КИСЕЛИНА без да се чака молекулярно потвърждение; левкоцитаферезата е ПРОТИВОПОКАЗАНА при това състояние. (2) МИЕЛОИДНА ЛЕВКОЗА, СВЪРЗАНА С СИНДРОМА НА ДАУН (ML-DS): свързана е с мутация GATA1, много чувствителна е към химиотерапия и дава отлични резултати при лечение с НАМАЛЕНА ИНТЕНЗИВНОСТ; стандартното интензивно лечение Е ПРЕКАЛЕНО ТОКСИЧНО. Временната аномална миелопоеза (TAM), наблюдавана при новородени с синдром на Даун, обикновено минава спонтанно, но при някои случаи по-късно преминава в ML-DS и изисква наблюдение.

Бързо поведение

Ако при дете, което се представя със ситопения, треска, кървене, органомегалия или левкоцитоза, се наблюдава бласт, незабавно насочи към педиатрична онкология. Оценете ВЕДНАГА ТРИ СПЕШНИ СЪСТОЯНИЯ: (1) Съмнение за остра промиелоцитна левкемия (кървене, признаци на DİK, гранулирани промиелоцити в разтвора) → без да се чака молекулярно потвърждение започни ALL-TRANS РЕТИНОЕВА КИСЕЛИНА; агресивно подкрепи коагулопатията; ЛЕВОКОЦИТАФЕРЕЗАТА Е ПРОТИВОПОКАЗАНА. (2) ХИПЕРЛЕВКОЦИТОЗА И ЛЕВКОСТАЗА (задух, хипоксия, промени в съзнанието, нарушения на зрението) → незабавно редукция на клетките и подкрепа. (3) ТУМОРАЛЕН ЛИЗИСЕН СИНДРОМ → хидратация и лечение за понижаване на пикочната киселина (при дефицит на G6PD расбуриказа Е ПРОТИВОПОКАЗАНА). ДИАГНОЗА: костен мозък, поточна цитометрия, цитогенетичен и молекулярен панел, лумбална пункция (при деца централната нервна система се засяга по-често отколкото при възрастни). ПРИ ДЕЦА С СИНДРОМ DOWN: използвайте протокол с намалена плътност, обмислете ML-DS — стандартната доза е прекалено токсична; при новородени с бласт може да има временно анормално миелопоеза (CBC), повечето се отзовават, но е необходимо наблюдение.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Спешна стабилизация и подкрепа при поставяне на диагнозата Основните причини за ранна смърт при детска остра миелоидна левкемия са кървене, инфекции и лейкостаза. Поради това при поставяне на диагнозата коагулационните параметри (особено фибриногенът), огнищата на инфекция и броят на левкоцитите трябва да се оценят незабавно. При подозрение за остра промиелоцитна левкемия коагулопатията трябва да се поддържа агресивно и лечението не трябва да се забавя. При трансфузия е особено важно да се използват лъчезащитени продукти при тези пациенти, които имат вероятност за трансплантация.	—	Превенция на лизис на тумора (хидратация, лечение за намаляване на пикочната киселина), подкрепа при коагулопатия и кървене, оценка на инфекциите и при необходимост антибиотици, трансфузия (продуктите СТРЕЛЯНИ и обезклетъчени), план за циторедукция при хиперлейкоцитоза. ДОЗИТЕ трябва да се потвърдят от протокола за педиатрична онкология	IV	Период за подготовка за диагностика и лечение
При остра промиелоцитна левкемия незабавен ALL-TRANS РЕТИНОИНОВА КИСЕЛИНА Остър промиелоцитен левкемия е един от подтиповете левкемия с най-висок процент излекуване, когато бъде разпозната и лекувана рано; от друга страна, при закъснение в диагнозата може да се загуби в първите дни поради вътречерепно или белодробно кървене, свързано с коагулопатия. Поради това клиничното подозрение е достатъчно за започване на лечението и не се очаква молекулярно потвърждение. ЛЕКОЦИТАФЕРЕЗАТА Е ПРОТИВОПОКАЗАНА В ТАЗИ КАРТИНА, тъй като може да влоши коагулопатията и да доведе до смъртоносно кървене. По време на лечението може да се развие СИНДРОМ НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ (треска, задух, задържане на течности, хипотония) и изисква незабавно лечение с кортикостероиди.	—	Клиничното подозрение се започва неочаквано в момента на раждането с молекулярно потвърждение (PML::RARA); след това се продължава с режим на базата на арсеник триоксид и/или химиотерапия. Дозите трябва да бъдат потвърдени според педиатричния протокол. Коагулопатията се подпомага агресивно, като се целят фибриноген, тромбоцити и параметри на кръвосъсирване	Орално / венозно	По време на ремисия и консолидация
Интензивна индукционна и консолидационна химиотерапия Лечението на остра миелоидна левкемия, за разлика от острия лимфобластен левкемия, се състои от кратки, но много интензивни курсове и не включва дългосрочен поддържащ етап. Всеки курс причинява дълбока и продължителна панцитопения; поради това успехът на лечението зависи в значителна степен от качеството на поддържащата грижа и пациентите могат да останат в болница за дълъг период между курсовете. Тъй като засягането на централната нервна система при деца се наблюдава по-често, отколкото при възрастни, интратекалното лечение е част от протокола. Кумулативната доза антрациклин трябва да се наблюдава по отношение на кардиотоксичността.	—	Индукция, базирана на антрациклин и цитарабин, последвана от последователни интензивни консолидиращи курсове; общата продължителност е значително по-кратка в сравнение с острия лимфобластен левкоз и поддържащото лечение обикновено липсва. СХЕМА И ДОЗИ трябва да бъдат потвърдени според протокола за детска онкология (COG, BFM или еквивалент)	IV / интратекален	Няколко месеца (на базата на курсове)
Класификация на риска и решение за алогенна трансплантация Решението за трансплантация при остра миелоидна левкемия в детска възраст се основава на баланса между риска от рецидив на болестта и самите рискове от трансплантацията (особено късните ефекти при растящото дете). При деца с положителни генетични характеристики и отрицателно измеримо остатъчно заболяване, добри резултати се постигат с химиотерапия, затова трансплантация обикновено не се прилага при първата ремисия; при високорискови групи трансплантацията се обмисля още при първата ремисия. Измеримото остатъчно заболяване е силен показател, който може да промени началния генетичен риск. Търсенето на донор трябва да започне веднага щом се появи възможност за трансплантация (съгласно съответния протокол).	—	Цитогенетичният/молекулярен риск (RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, NPM1, двуалелният CEBPA положителен; KMT2A определени фузии, моносомия 7, комплексен кариотип, висок алелен дял на FLT3-ITD отрицателен) и измеримата остатъчна болест се оценяват заедно; при високорискови и подходящи пациенти алогенната трансплантация се планира ПРИ ПЪРВА РЕМИСИЯ	—	Повтаряща се оценка по време на лечението
Миелоидна левкемия, свързана със синдром на Даун (ML-DS) — НАМАЛЕНА интензивност Миелоидната левкемия при деца с Даун синдром е отделно заболяване, свързано с мутация в гена GATA1, и бластите са значително по-чувствителни към химиотерапия (особено към цитарабин). Поради това, при лечение с намалена интензивност се постигат много висок процент на преживяемост; стандартното лечение с висока интензивност води до тежка токсичност и смърт, свързана с лечението. Това е впечатляващ пример за принципа „по-малко лечение, по-добър резултат“ и правилната диагноза е от жизненоважно значение. Временната аномална миелопоеза, наблюдавана при НОВОРОДЕНИ с Даун синдром, представлява различна картина: повечето случаи се нормализират сами, но при част от тези деца по-късно в живота се развива ML-DS, затова е необходимо наблюдение.	—	За ML-DS, който се наблюдава при деца с Даун синдром и обикновено под четиригодишна възраст, се използват ПРОТОКОЛИ С НАМАЛЕНА ИНТЕНЗИВНОСТ; стандартната интензивност за възрастни/педиатрични AML е ПРЕКАЛЕНО ТОКСИЧНА. Протоколът трябва да бъде потвърден от педиатричен онкологичен център.	IV	Според протокола

Алтернатива

Гемтузумаб озогамисин е добавен към химиотерапията при избрани педиатрични случаи, особено при левемии с ядрен свързващ фактор; тъй като увеличава риска от синдром на хепатичен синусоиден обструкция, трябва да се използва внимателно при пациенти, планирани за трансплантация (съгласно съответния протокол).
При случаи, носещи мутация FLT3, добавянето на FLT3 инхибитори към химиотерапията се изследва и се използва при избрани пациенти; индикацията трябва да се потвърди от актуалните протоколи.
При рецидивиращо или резистентно заболяване стандартният подход е интензивна спасителна химиотерапия, последвана от алогенна трансплантация; трябва да се оценят целево насочени агенти и клинични изследвания.
Инхибиторите на менин се развиват като нов клас лечение при левкемии с пренареждане на KMT2A и мутация в NPM1; трябва да се оценят актуалната информация и възможностите за клинични изпитвания за използване при педиатрия.
Преходната абнормална миелопоеза при новородено със синдром на Даун обикновено не изисква лечение и регресира спонтанно; въпреки това, ако има тежки находки като висок брой левкоцити, органите При неуспех или хидропс могат да се прилагат интервенции като нискодозов цитарабин с решение на специалиста.

Червени флагове

ОСТРА ПРОМИЕЛОЦИТНА ЛЕВКЕМИЯ → КЪРВЕНЕ, ДИФУЗНА ЕХИМОЗА, НИСЪК ФИБРИНОГЕН, ПРОДЪЛЖИТЕЛНИ ТЕСТОВЕ ЗА КОАГУЛАЦИЯ И ГРАНУЛИРАНИ ПРОМИЕЛОЦИТИ В ЦИТОНАМАЗКА; [EOS]ТРЯБВА ДА СЕ ЗАПОЧНЕ ПРИЕМАНЕ НА ALL-TRANS РЕТИНОЕВА КИСЕЛИНА БЕЗ ИЗЧАКВАНЕ НА МОЛЕКУЛЯРНО ПОТВЪРЖДЕНИЕ, КОАГУЛОПАТИЯТА ТРЯБВА ДА СЕ ПОДДЪРЖА АГРЕСИВНО И ЛЕВКОЦИТОФЕЗАТА ДА СЕ ИЗБЯГВА.
По време на лечение с всички транс ретиноеви киселини или арсеник, треска, задух, задържане на течности, хипотония, инфилтрати в белите дробове → СИНДРОМ НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ; изисква незабавно лечение с кортикостероиди и може да бъде фатален.
Много висока левкоцитна бройка с задух, хипоксия, промени в съзнанието, зрителни нарушения → ЛЕВОКОСТАЗ; изисква незабавно редукция на броя на клетките, но при остра промиелоцитна левкемия левкоцитаферезата е противопоказана.
Прилагане на стандартно интензивно лечение на AML на дете с синдром на Даун → ПРЕКОМЕРНА ТОКСИЧНОСТ и риск от смърт, свързан с лечението; при тази група трябва да се използва протокол с намалена интензивност.
Треска и неутропения → фебрилна неутропения; лечението на остра миелоидна левкемия предизвиква дълбока и продължителна неутропения, поради което инфекциите са чести и тежки и изискват незабавно лечение (съответен протокол).
Коремна болка, диария, коремна чувствителност и треска → НЕУТРОПЕНИЧЕН ЕНТЕРОКОЛИТ (тифлит); наблюдава се при деца, получаващи интензивна химиотерапия, и изисква спешна оценка (съответния протокол).
Повишаване на кумулативната доза антрациклин, диспнея при усилие или дисфункция на ехокардиография → кардиотоксичност; изисква наблюдение и планиране на дозата.
При пациент, получил гемтузумаб озогамицин, покачване на тегло, болезнена хепатомегалия и повишаване на билирубина → синдром на чернодробна синусоидална обструкция; ранната диагноза и лечение са критични (съответния протокол).
Даване на кортикостероиди преди диагностика → както затруднява диагнозата, така и може да попречи на определяне на подтипа на левкемията; при съмнение не бива да се започва без консултация с онколог.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Дете с приключено лечение, в ремисия и стабилно: амбулаторно наблюдение от педиатър-онколог, кръвна картина и проследяване на измерима остатъчна болест, кардиологично и скрининг за късни ефекти, план за ваксинация, проследяване на растежа и развитието.
Yellow zone: Дете с нова диагноза, но без спешни усложнения или с нужда от подкрепа между курсовете: хоспитализация, приключване на диагностични изследвания, оценка на рисковия клас, започване на лечебна програма, трансфузионна и инфекциозна подкрепа, оценка за кандидатстване за трансплантация.
Red zone: Съмнение за остра промиелоцитна левкемия и коагулопатия, лейкостаза, синдром на туморен лизис, сепсис, тежко кървене, синдром на диференциация или неутропеничен ентероколит: спешна педиатрична онкология/интензивно отделение, незабавно таргетно лечение и управление в опитен център.

Ключови клинични моменти

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕТЕ — при остра промиелоцитна левкемия започнете ATRA без забавяне

Кървене + ДИК находки + гранулирани промиелоцити → СЪМНЕНИЕТО Е ДОСТАТЪЧНО: започнете ALL-TRANS РЕТИНОЕВА КИСЕЛИНА без да чакате молекулярно потвърждение | ЛЕЙКОЦИТАФЕРЕЗАТА Е ПРОТИВОПОКАЗАНА (усилва коагулопатията)

Остра промиелоцитна левкемия, въпреки че е една от левкемиите с най-висока степен на излекуване при лечение, ако диагнозата се забави, може да доведе до загуба в първите дни поради интракраниално или белодробно кървене, свързано с коагулопатия. По-голямата част от ранните смъртни случаи се случват в момента на поставяне на диагнозата и в първите часове на лечението. Поради това клиничното съмнение е достатъчно, за да се започне лечение и не се изчаква молекулярно потвърждение; ретиноевата киселина (all-trans) бързо стимулира узряването на промиелоцитите, като коригира коагулопатията. Паралелно с това трябва агресивно да се подкрепят фибриногенът, тромбоцитите и параметрите на съсирване. Левкоцитаферезата е противопоказана в този случай, тъй като разрушаването на клетките увеличава отделянето на прокоагулантни вещества, което влошава коагулопатията и може да доведе до смъртоносно кървене. По време на лечението може да се развие синдром на диференциация, който изисква незабавно лечение с кортикостероиди.

ПРОЧЕТЕТЕ ПЪРВО — По-малко лечение при синдром на Даун дава ПО-ДОБРИ резултати

Бластите на миелоидната левкемия, свързана със синдром на Даун (ML-DS, мутация GATA1) са МНОГО ЧУВСТВИТЕЛНИ към химиотерапия → Отлично оцеляване с намалено интензивен протокол; Стандартната интензивност е СВРЪХТОКСИЧНА

Миелоидната левкемия, наблюдавана при деца със синдром на Даун, е биологично отделно заболяване и се определя чрез мутация в гена GATA1. Тези левкемични клетки са особено чувствителни към химиотерапевтиците, включително към цитарабин; поради това при лечение с намалена интензивност се постига много висока степен на преживяемост. В същото време децата със синдром на Даун са и по-чувствителни към токсичността на химиотерапията; ако се приложи стандартна интензивност на лечението, рискът от тежък мукозит, инфекции и смърт, свързана с лечението, значително се увеличава. Следователно намаляването на лечението при тази група е както по-безопасно, така и по-ефективно. Това е рядък и поучителен пример в онкологията, при който обичайният принцип „по-интензивно е по-добро“ не важи; правилната диагноза директно спасява живот.

В синдрома на Даун временната аномална миелопоеза (TAM)

При новородени с Даун синдром наличие на бласти в кръвообращението → МОЖЕ ДА ИМА ВРЕМЕННА АБНОРМАЛНА МИЕЛОПОЕЗА; при повечето се подобрява САМ, но при част от тях през следващите години се развива ML-DS → НЕОБХОДИМО Е НАБЛЮДЕНИЕ

Временно аномално миелопоезис, наблюдаван при част от новородените с Даун синдром и протичащ с бласти в кръвообращението; носи мутация в GATA1 и морфологично може да не се различава от левкемията. Повечето случаи регресират спонтанно в рамките на седмици-месеци и не изискват лечение; поради това е грешка да се започне химиотерапия рефлексивно. Въпреки това, тежките случаи (много високи нива на левкоцити, чернодробна недостатъчност, хидропс, засягане на органи) могат да изискват интервенция и се прилагат опции като ниски дози цитарабин по решение на специалист. Най-важното е продължаването на наблюдението след регресията: при част от тези деца в по-късните години се развива миелоидна левкемия, свързана с Даун синдрома, а ранната диагностика води до по-добро лечение.

Класификация на риска — базирана на генетика и отговор

ПОЛОЖИТЕЛНО: RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11 (ядрен свързващ фактор), NPM1, билателен CEBPA | ОТРИЦАТЕЛНО: определени фузионни двойки на KMT2A, монозомия 7, комплексен кариотип, FLT3-ITD с висок алелен процент | Измеримата остатъчна болест преструктурира риска в началото

Класификацията на риска при остра миелоидна левкемия в детска възраст определя интензивността на лечението и особено решението за трансплантация при първата ремисия. Левкемиите с ядрени свързващи фактори (RUNX1::RUNX1T1 и CBFB::MYH11) реагират добре на химиотерапия и обикновено не изискват трансплантация при първата ремисия. Реорганизациите на KMT2A са чести при деца, но прогнозата варира значително в зависимост от партньора на сливането; поради това не е важно само наличието на KMT2A, а с кой партньор е. Мозомия 7 и комплексен кариотип са признаци на лоша прогноза. Измеримата остатъчна болест може да прехвърли пациент, който първоначално изглежда като нисък риск, в група с висок риск; поради това класификацията на риска не е еднократна, а се оценява повтарящо се през целия курс на лечението.

Разликата в лечението между AML и ALL

AML: КЪСИ но МНОГО ИНТЕНЗИВНИ курсове, поддържащата терапия обикновено ЛИПСВА, дълбока и продължителна панцитопения, необходимост от тежка подкрепяща грижа | ALL: продължително (2-3 години), определящ етап на поддържащата терапия

Тази разлика произтича от биологията на двете заболявания и напълно променя клиничното управление. При остра миелоидна левкемия лечението е краткосрочно, но всяка терапия потиска костния мозък дълбоко; пациентите остават нейтропенични за дълъг период и рискът от инфекции и кървене е много висок. Поради това успехът на лечението на остра миелоидна левкемия зависи от качеството на поддържащата грижа почти толкова, колкото и от самата химиотерапия: управлението на инфекциите, трансфузионната подкрепа, храненето и грижата за мукозитите са определящи и пациентите могат да останат в болница дълго време между курсовете. Тъй като засягането на централната нервна система се наблюдава по-често при деца отколкото при възрастни, интратекалното лечение е част от протокола. Кумулативната доза антрациклин трябва да се наблюдава по отношение на кардиотоксичността и това е водещ фактор за дълготрайните късни ефекти.

Решението за трансплантация — при първата ремисия ли?

Позитивна генетика + MRD негативен → обикновено се продължава с химиотерапия, при първа ремисия не е необходима трансплантация | Висок риск или MRD позитивен → при първа ремисия се обмисля алогенна трансплантация | Започнете ранно търсене на донор

Решението за трансплантация се основава на баланса между риска от рецидив и собствените рискове на трансплантацията, като при децата този баланс е различен от този при възрастните: при нарастващо дете трансплантацията носи дългосрочни странични ефекти като ендокринни нарушения, забавяне на растежа, проблеми с фертилността и вторични малигнитети. Поради това при групи с нисък риск, при които химиотерапията дава добри резултати, се избягва трансплантация в първата ремисия. Обратно, при високорискови генетични характеристики или недостатъчен отговор на остатъчното заболяване, рискът от рецидив надвишава рисковете от трансплантацията, така че тя се разглежда в първата ремисия. След като се вземе решение, търсенето на донор трябва да започне незабавно, тъй като процесът на търсене е дълъг и забавянето може да затвори прозореца за трансплантация (съответният протокол).

Свързани калкулатори

Скала за игра и изпълнение на Лански (Педиатрично функционално състояние) Повърхностна площ на тялото (Mosteller)

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Остра миелоидна левкемия съставлява приблизително една пета от левкемиите в детска възраст и се среща много по-рядко от острата лимфобластна левкемия. Същевременно нейното клинично тежест и терапевтично бреме са значително по-високи. Болестта възниква от пролиферацията на миелоидни предшественици, които не зреят; тези клетки, изпълващи костния мозък, потискат нормалното кръвотворене и могат да се разпространят в тъканите. Клиничната картина започва подобно на острата лимфобластна левкемия с бледност, кръвоизливи, треска и инфекции; обаче има някои разграничителни особености. Склонността към кръвоизливи може да бъде по-изразена, особено при подтипа остра промиелоцитна левкемия, където се наблюдава преобладаващо разпространена вътресъдова коагулация. Увеличение на венците и засягане на кожата (левкемия кутис) могат да се наблюдават при моноцитните подтипове. Освен това, екстрамедуларни маси, наречени миелоиден сарком, могат да се появят дори преди засягането на костния мозък. Засегнатостта на централната нервна система се среща по-често при деца, отколкото при възрастни, и изисква програмата за лечение да включва интратекален компонент. Лечението на остра миелоидна левкемия се различава напълно от гледна точка на структура и интензивност от лечението на остра лимфобластна левкемия. При остра лимфобластна левкемия лечението продължава две-три години и включва дълъг поддържащ етап, докато при остра миелоидна левкемия лечението се състои от кратки, но много интензивни курсове, завършващи за няколко месеца, и обикновено няма поддържащ етап. Цената на тази интензивност е дълбоката и продължителна панцитопения, която се появява след всеки курс; пациентът остава неутропен с месеци и рискът от инфекции и кървене се увеличава значително. Затова при остра миелоидна левкемия в детска възраст определящият фактор за преживяемостта не е само ефективността на химиотерапията, а качеството на поддържащото лечение. Класфикацията на риска се базира предимно на генетичните характеристики на болестта и на отговора ѝ на лечението. Някои фузии, които засягат ядрения свързващ фактор, и определени мутации са свързани с доброкачествена прогноза, докато загубата на определени хромозоми, комплексният кариотип и някои фузии са показатели за лоша прогноза. Тази класификация особено насочва решението дали да се извърши алогенна трансплантация при първата ремисия.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Остър лимфобластен левкоз не може да се разграничи с клиничната картина; разликата се прави чрез потокова цитометрия и имунофенотипизиране, а лечението е напълно различно (съгласно съответния протокол).
Остър проміелоцитен левкоз трябва да се разграничи незабавно от другите подтипове на остър миелоиден левкоз, защото лечението (базирано на all-trans ретиноична киселина) и спешното управление на коагулопатията са напълно различни и забавянето може да бъде фатално.
В новородено с трисомия twenty-one временният абнормален миелопоез може морфологично да не се различава от левкемията, но при повечето той спонтанно регресира; започването на рефлексна химиотерапия е неправилно и клиничното наблюдение с оценка на GATA1 помага при разграничаването.
Ювенилната миеломоноцитна левкемия може да имитира остра миелоидна левкемия с моноцитоза и органомегалия, но процентът на бластите е нисък и се разпознава чрез мутации в RAS пътя; лечението е трансплантация (съгласно съответния протокол).
Лейкомоидната реакция и тежките инфекции могат да наподобяват левкемия с изразена левкоцитоза и незрели клетки; перферният разтвор, костният мозък и клиничният ход правят разграничението.
Невробластомът и другите солидни тумори, които метастазират в костния мозък, могат да се проявят със цитопения и костна болка; образната диагностика и морфологията на костния мозък правят разграничението.
Синдромите на костномозъчна недостатъчност и миелодиспластичните синдроми се проявяват с цитопении; наследствените синдроми трябва особено да се изключат при децата, тъй като режимът на лечение и подготовка за трансплантация се променя (съответният протокол).
Вторичният остър миелоиден левкемия, свързан с лечение, трябва да се има предвид при деца с анамнеза за предшестваща химиотерапия (особено с инхибитори на топоизомераза II и алкилиращи агенти) и прогнозата е по-лоша.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Лечебната логика при остра миелоидна левкемия в детска възраст се формира от напрежението между бързото протичане на заболяването и тежката токсичност на лечението. Докато при остра лимфобластна левкемия дългосрочното поддържащо лечение с ниска интензивност е определящо за предотвратяване на рецидив, при остра миелоидна левкемия е показано, че същият подход не носи полза; поради това лечението е кратко, но се структурира под формата на много интензивни цикли. Този избор произтича от естеството на болестта, която е чувствителна към химиотерапия, но бързо развива резистентност: намаляването на клетъчната маса бързо и в дълбочина е по-ефективно от дългосрочното потискане с ниска интензивност. Неизбежното следствие от този подход е дълбока и продължителна панцитопения след всеки цикъл. Следователно, при лечението на остра миелоидна левкемия, факторът, който определя преживяемостта, е предимно поддържащата грижа; действително значителна част от смъртните случаи, свързани с лечението, не се дължат на самото заболяване, а на инфекции и кървене. Тази истина обяснява защо провеждането на лечението в опитни центрове и с достатъчни поддържащи възможности е задължително. Логиката на класификацията на риска е правилното времево определяне на решението за трансплантация. Алогенната трансплантация е мощно средство за намаляване на риска от рецидив; обаче при дете цената ѝ е по-тежка, отколкото при възрастен, тъй като при растящ организъм тя предизвиква дългосрочни странични ефекти като ендокринни нарушения, изоставане в растежа, загуба на плодовитост и вторични злокачествени заболявания. Поради тази причина трансплантацията може да се оправдае само когато се предвиди, че резултатът от химиотерапията ще бъде недостатъчен. Класификацията на генетичния риск дава това предвиждане: при групи, които реагират добре на химиотерапия, като левкемии с ядрено свързващ фактор, се избягва трансплантация при първата ремисия, докато при тези с високорискови генетични характеристики трансплантацията се обмисля при първата ремисия. Измеримото остатъчно заболяване добавя динамично измерение към тази картина; ако пациент, който първоначално изглежда добре, не реагира достатъчно на лечението, решението се преразглежда. Две специални ситуации излизат извън общите правила и и двете са примери, при които правилната диагноза директно спасява живота. Първата от тях е остра промиелоцитна левкемия. При този подтип левкемичните промиелоцити отделят прокоагулантни и фибринолитични вещества, създавайки тежка коагулопатия; пациентите могат да загинат по време на диагнозата или през първите дни от вътречерепно или белодробно кървене. Вселен ретиноична киселина, като принуждава клетките да узреят, спира това освобождаване и бързо коригира коагулопатията. Ефектът на лечението е бърз и тъй като забавянето може да бъде смъртоносно, клиничното подозрение се счита за достатъчно за започване на лечението и не се чака молекулярно потвърждение. Същият механизъм обяснява защо лейкоцитоферезата е противопоказана в тази диагноза: механичното разрушаване на клетките увеличава освобождаването на прокоагулантно съдържание, което усложнява коагулопатията. Втората специална ситуация е миелоидна левкемия, свързана със синдрома на Даун, и предоставя пример, който обръща стандартната онкологична интуиция. Тази левкемия е биологично отделно заболяване, определено с мутация на GATA1, и бластите ѝ са значително по-чувствителни към химиотерапия; от друга страна, децата със синдром на Даун също са по-чувствителни към токсичността на химиотерапията. Когато тези две характеристики се комбинират, резултатът е ясен: лечението с намалена интензивност е както по-безопасно, така и по-ефективно, докато стандартното интензивно лечение води до тежка токсичност и смърт, свързана с лечението. В същия контекст, временната аномална миелопоеза, наблюдавана при новородени с синдром на Даун, също изисква избягване на рефлексно лечение; тази картина често отшумява спонтанно, но се изисква наблюдение, тъй като впоследствие може да се развие левкемия.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

При остра промиелоцитна левкемия интракраниалното и белодробното кървене, дължащо се на коагулопатия, е основната причина за ранна смърт и е пряко свързано със забавяне на диагнозата.
Синдромът на диференциация се проявява по време на лечение с всичко-транс ретиноична киселина и арсеник с температура, задух, задържане на течности и хипотония; изисква незабавно лечение с кортикостероиди.
Инфекциите са най-важният източник на заболеваемост и смъртност поради дълбоката и продължителна неутропения; наблюдават се бактериални, гъбични и вирусни причинители и фебрилната неутропения трябва да се приема като спешна.
Неутропеничният ентероколит (тифлит) е сериозно усложнение при деца, получаващи интензивна химиотерапия, което се проявява с коремна болка, диария и треска.
Синдромът на лизис на тумора се развива в началото на лечението при висок клетъчен товар и може да доведе до остро бъбречно увреждане.
Лейкостазата причинява респираторни и неврологични нарушения при много високи нива на левкоцити; при остра промиелоцитна левкемия левкоцитаферезата е противопоказана.
Кардиотоксичността на антрациклините е свързана с кумулативната доза и може да се прояви години по-късно; тя представлява значим късен ефект при оцелели от детска възраст рак.
При пациенти, на които се прилага гемтузумаб озогамицин, рискът от синдром на чернодробна синузоидална обструкция се увеличава, особено ако се планира трансплантация, трябва да се внимава (съответният протокол).
Късни ефекти: нарушена сърдечна функция, ендокринни проблеми, забавен растеж, репродуктивни проблеми, неврокогнитивни ефекти и вторични малигнитети; при деца, при които е извършена трансплантация, тези рискове са по-високи.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Деца с синдром на Даун: миелоидната левкемия, свързана със синдрома на Даун, е отделно заболяване, характеризиращо се с мутация GATA1 и дава отлични резултати при НАМАЛЕНА ИНТЕНЗИВНОСТ на лечението; стандартната интензивност е прекалено токсична и може да доведе до смърт, свързана с лечението.
Новородени с Даун синдром: временно абнормално миелопоезата често отшумява спонтанно и не изисква рефлексна химиотерапия; обаче при тежки случаи може да се наложи интервенция и след отшумяване е необходимо наблюдение за развитието на ML-DS.
Деца с остра промиелоцитна левкемия: коагулопатията е спешно състояние; all-trans ретиноевата киселина трябва да се започне при съмнение, лейкоцитаферезата трябва да се избягва и трябва да се извършва стриктно наблюдение за диференциационен синдром.
Кърмачета и малки деца: пренарежданията на KMT2A са по-чести в тази група; освен това метаболизмът на лекарствата и профилът на токсичност са различни, дозите трябва внимателно да се изчисляват според телесната повърхност или теглото.
Деца с синдром на наследствена предразположеност (анемия на Фанкони, дефицит на GATA2, Li-Fraumeni и други): режимът на лечение и подготовката за трансплантация се различава; при анемия на Фанкони стандартната доза причинява смъртоносна токсичност и донорите в семейството трябва да бъдат проверени (съответният протокол).
Деца с вторичен остромизелоиден левкемия поради лечение: предходната химиотерапия и лъчетерапия влошават прогнозата и ограничават възможностите за лечение; трансплантацията често се обсъжда.
Деца кандидати за трансплантация: търсенето на донор трябва да започне рано, късните ефекти (растеж, ендокринни, фертилитетни) трябва да се вземат предвид при вземането на решения за лечение и да се обсъждат открито с семейството (съответният протокол).
От гледна точка на фертилитета: подготовката и интензивната химиотерапия могат да доведат до трайно безплодие; при юношите възможностите за запазване на фертилитета трябва да се обсъдят преди лечението.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Проследяването при остър миелоиден левкемия в детска възраст е интензивно, както самият процес на лечение, защото всеки курс предизвиква дълбоко и продължително потискане на костния мозък. Между курсовете кръвните показатели се следят внимателно; по време на неутропеничния период температурата се счита за спешна, като веднага се взимат култури и се започва терапия с широкоспектърен антибиотик. Трябва да се внимава за бактериални, гъбични и вирусни инфекции, а при продължителна температура да се изследват инвазивни гъбични инфекции. Коремна болка, диария и коремна чувствителност трябва да се оценяват по отношение на неутропеничен ентероколит. При трансфузионната подкрепа се гарантира, че продуктите са облъчени и обезкръвени; при тези пациенти с възможност за трансплантация тази нужда трябва да бъде документирана. Мукозитът, храненето и управлението на болката са неразделна част от проследяването. Отговорът на лечението се следи чрез оценка на костния мозък и измерване на остатъчно заболяване; резултатите трябва да се отчитат в определените във протокола времеви точки, тъй като могат да променят риска и решението за трансплантация. При пациенти, за които е планирана трансплантация, търсенето на донор трябва да се провежда едновременно. При пациенти с остра промиелоцитна левкемия показателите за коагулация трябва да се следят на интервали в ранния период, а признаците на синдром на диференциация (треска, задух, увеличаване на теглото, хипотония) трябва да се проверяват. При всички пациенти, получаващи антрациклин, трябва да се записва кумулативната доза и функцията на сърцето да се следи с ехокардиография; това наблюдение продължава с години след приключване на лечението. При пациенти със синдром на Даун токсичността трябва да се следи по-отблизо, а при бебета с временно аномално миелопоезиране трябва да се планира наблюдение с редовни кръвни изследвания, тъй като в последващите години може да се развие миелоидна левкемия. След завършване на лечението се провежда редовно клинично и лабораторно наблюдение по отношение на рецидивите; рискът от рецидив е особено висок през първите години, затова през този период интервалите са по-кратки. В дългосрочен план систематично трябва да се извършва скрининг за късни ефекти: това включва сърдечна функция, растеж и пубертетно развитие, ендокринна функция, слух (при някои агенти), неврокогнитивно развитие, плодовитост и скрининг за вторични злокачествени заболявания. При деца, на които е извършена трансплантация, това наблюдение трябва да бъде по-обстойно. Програмата за ваксинация се прилага отново съгласно протокола, след като имунитетът се възстанови след лечението. На семейството и на детето трябва да се обясни да се обръщат незабавно към лекар при температура, кървене, бледост, затруднено дишане, коремна болка и при появата на нови симптоми. За пациенти, достигнали пълнолетие, трябва да се подготви план за преход към структуриран мониторинг за възрастни, който съдържа писмено резюме на проведените лечения (особено кумулативната доза антрациклин и, ако има, облъчваните области).