Leucemia mieloide acuta (LMA) e leucemia mieloide associata alla sindrome di Down nei bambini

Panoramica

La leucemia mieloide acuta rappresenta circa un quinto delle leucemie infantili ed è molto meno comune della leucemia linfoblastica acuta. D’altro canto, la sua gravità clinica e il carico terapeutico sono significativamente più elevati.

La malattia si verifica quando i precursori delle serie mieloidi proliferano prima di maturare; Queste cellule, che riempiono il midollo osseo, sopprimono la normale produzione di sangue e possono diffondersi nei tessuti. Il quadro clinico inizia con pallore, sanguinamento, febbre e infezione, simile alla leucemia linfoblastica acuta; ma ci sono alcune caratteristiche distintive.

La tendenza al sanguinamento può essere più pronunciata, soprattutto nel sottotipo di leucemia promielocitica acuta, dove è prominente la coagulazione intravascolare disseminata. Nei sottotipi monocitici si possono osservare una crescita eccessiva gengivale e un coinvolgimento cutaneo (leucemia cutanea).

Inoltre, masse extramidollari chiamate sarcomi mieloidi possono verificarsi anche prima del coinvolgimento del midollo osseo. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è più comune nei bambini che negli adulti e richiede che il programma di trattamento includa una componente intratecale.

Il trattamento della leucemia mieloide acuta è completamente diverso dalla leucemia linfoblastica acuta sia per natura che per intensità. Nella leucemia linfoblastica acuta, il trattamento dura due o tre anni e comprende una lunga fase di mantenimento, mentre nella leucemia mieloide acuta il trattamento consiste in cicli brevi ma molto intensi completati entro pochi mesi e di solito non è inclusa una fase di mantenimento.

Il prezzo di questa intensità è la pancitopenia profonda e prolungata che si manifesta dopo ogni ciclo; Il paziente rimane neutropenico per settimane e il rischio di infezioni e sanguinamento diventa molto alto. Pertanto, il fattore che determina la sopravvivenza nella leucemia mieloide acuta infantile non è solo l’efficacia della chemioterapia ma anche la qualità delle cure di supporto.

La classificazione del rischio si basa principalmente sulle caratteristiche genetiche della malattia e sulla sua risposta al trattamento. Mentre le fusioni e alcune mutazioni che interessano il fattore legante il nucleo sono associate a una buona prognosi, alcune perdite cromosomiche, un cariotipo complesso e alcune fusioni sono indicativi di una prognosi sfavorevole.

Questa classificazione guida la decisione se eseguire il trapianto allogenico, soprattutto in prima remissione.

Considerazioni principali

• La leucemia linfoblastica acuta non può essere distinta in base alla presentazione clinica; la discriminazione viene effettuata mediante citometria a flusso e immunofenotipizzazione e il trattamento è completamente diverso (protocollo pertinente).
• La leucemia promielocitica acuta deve essere urgentemente differenziata dagli altri sottotipi di leucemia mieloide acuta perché il suo trattamento (a base di acido all-trans retinoico) e la gestione della coagulopatia immediata sono completamente diversi e un ritardo può essere fatale.
• La mielopoiesi anomala transitoria nel neonato con sindrome di Down può essere morfologicamente indistinguibile dalla leucemia, ma nella maggior parte dei casi regredisce spontaneamente; L’inizio della chemioterapia riflessa è sbagliato e il monitoraggio clinico e la valutazione GATA1 sono utili nella distinzione.
• La leucemia mielomonocitica giovanile può imitare la leucemia mieloide acuta con monocitosi e organomegalia, ma ha una bassa velocità di esplosione ed è riconosciuta dalle mutazioni della via RAS; Il trattamento è il trapianto (protocollo pertinente).
• La reazione leucemoide e le infezioni gravi possono suggerire una leucemia con marcata leucocitosi e cellule immature; Permette la differenziazione tra striscio periferico, midollo osseo e decorso clinico.
• Il neuroblastoma e altri tumori solidi che metastatizzano al midollo osseo possono presentarsi con citopenia e dolore osseo; consente l'imaging e la discriminazione della morfologia del midollo osseo.
• Sindromi da insufficienza midollare e sindrome mielodisplastica presenti con citopenie; Le sindromi ereditarie devono essere escluse, soprattutto nel bambino, perché il regime di trattamento e di preparazione al trapianto varia (protocollo corrispondente).
• La leucemia mieloide acuta secondaria correlata al trattamento deve essere presa in considerazione nei bambini con una storia di precedente chemioterapia (in particolare inibitori e alchilanti della topoisomerasi II) e ha una prognosi peggiore.

Perché è importante?

Il razionale del trattamento per la leucemia mieloide acuta infantile è modellato dalla tensione tra il rapido decorso della malattia e la grave tossicità del trattamento. Mentre la terapia di mantenimento a lungo termine a bassa intensità è decisiva nel prevenire le recidive nella leucemia linfoblastica acuta, lo stesso approccio ha dimostrato di non essere vantaggioso nella leucemia mieloide acuta; Per questo motivo il trattamento è concepito sotto forma di cure brevi ma molto intense.

Questa preferenza deriva dalla natura sensibile ma rapidamente resistente della malattia alla chemioterapia: una riduzione profonda e a breve termine del carico cellulare è più efficace della soppressione a lungo termine a bassa intensità. L'inevitabile conseguenza di questo approccio è la profonda e prolungata pancitopenia che si manifesta dopo ogni ciclo.

Pertanto, la terapia di supporto è uno dei fattori primari che determinano la sopravvivenza nel trattamento della leucemia mieloide acuta; È un dato di fatto, una parte significativa dei decessi correlati al trattamento sono causati da infezioni ed emorragie, non dalla malattia stessa. Questo fatto spiega perché è imperativo che il trattamento venga effettuato in centri esperti e con strutture di supporto adeguate.

La logica della classificazione del rischio è la corretta tempistica della decisione sul trapianto. Il trapianto allogenico è un potente strumento che riduce il rischio di recidiva; Tuttavia, il costo è maggiore nei bambini che negli adulti, perché crea effetti tardivi che durano tutta la vita, come disturbi endocrini, ritardo della crescita, perdita di fertilità e tumori maligni secondari in un organismo in crescita.

Pertanto il trapianto può essere giustificato solo se si prevede che il risultato ottenibile con la chemioterapia sarà inadeguato. La stratificazione del rischio genetico fornisce questa previsione: il trapianto viene evitato in prima remissione nei gruppi che rispondono bene alla chemioterapia, come le leucemie con fattori leganti principali, mentre il trapianto è considerato in prima remissione in quelli con caratteristiche genetiche ad alto rischio.

La malattia residua misurabile aggiunge una dimensione dinamica a questo quadro; Se la risposta del paziente al trattamento, che inizialmente appare positiva, è inadeguata, la decisione viene riconsiderata. Due casi speciali vanno contro le regole generali ed entrambi sono esempi in cui una diagnosi corretta salva direttamente la vita.

La prima di queste è la leucemia promielocitica acuta. In questo sottotipo i promielociti leucemici rilasciano sostanze procoagulanti e fibrinolitiche, creando una grave coagulopatia; I pazienti possono morire a causa di emorragia intracranica o polmonare al momento della diagnosi o nei primi giorni.

L'acido all-trans retinoico blocca questo rilascio costringendo le cellule a maturare e corregge rapidamente la coagulopatia. Poiché l’effetto del trattamento è rapido e il costo del ritardo è fatale, il sospetto clinico è considerato sufficiente per iniziare il trattamento e non è prevista la conferma molecolare.

Lo stesso meccanismo spiega perché la leucocitaferesi è controindicata in questo contesto: la distruzione meccanica delle cellule aumenta il rilascio di contenuto procoagulante, aggravando la coagulopatia. Il secondo caso speciale è la leucemia mieloide associata alla sindrome di Down e fornisce un esempio che sovverte l’intuizione usuale in oncologia.

Questa leucemia è una malattia biologicamente distinta definita da una mutazione GATA1 e i suoi blasti sono significativamente più sensibili alla chemioterapia; D’altra parte, i bambini con sindrome di Down sono anche più sensibili alla tossicità della chemioterapia. Quando queste due caratteristiche vengono combinate, la conclusione è chiara: il trattamento a intensità ridotta è più sicuro ed efficace, mentre il trattamento a intensità standard porta a grave tossicità e morte correlata al trattamento.

Nello stesso contesto, anche la mielopoiesi transitoria anomala osservata nei neonati con sindrome di Down richiede l'evitamento della terapia riflessa; Questa condizione spesso regredisce spontaneamente, ma è necessario il monitoraggio poiché la leucemia può svilupparsi successivamente.

Complicanze critiche

• L'emorragia intracranica e polmonare dovuta a coagulopatia nella leucemia promielocitica acuta è la principale causa di morte prematura ed è direttamente correlata al ritardo nella diagnosi.
• La sindrome da differenziazione si manifesta con febbre, respiro corto, ritenzione di liquidi e ipotensione durante il trattamento con acido all-trans retinoico e arsenico; richiede un trattamento immediato con corticosteroidi.
• Le infezioni rappresentano la più importante fonte di morbilità e mortalità dovuta alla neutropenia profonda e prolungata; Si osservano fattori batterici, fungini e virali e la neutropenia febbrile deve essere considerata urgente.
• L'enterocolite neutropenica (tiflite) è una complicanza grave che si manifesta con dolore addominale, diarrea e febbre nei bambini sottoposti a chemioterapia intensiva.
• La sindrome da lisi tumorale si sviluppa all'inizio del trattamento in caso di carico cellulare elevato e può portare a danno renale acuto.
• La leucostasi porta a compromissione respiratoria e neurologica con conte leucocitarie molto elevate; La leucocitaferesi è controindicata nella leucemia promielocitica acuta.
• La cardiotossicità delle antracicline è correlata alla dose cumulativa e può verificarsi anni dopo; Si tratta di un effetto tardivo significativo nei sopravvissuti al cancro infantile.
• Il rischio di sindrome da ostruzione sinusoidale epatica aumenta nei pazienti che utilizzano gemtuzumab ozogamicin. È necessaria cautela, soprattutto se è previsto il trapianto (protocollo pertinente).
• Effetti tardivi: disfunzione cardiaca, problemi endocrini, ritardo della crescita, problemi di fertilità, effetti neurocognitivi e neoplasie secondarie; Questi rischi sono maggiori nei bambini che hanno ricevuto un trapianto.

Considerazioni speciali

• Bambini con sindrome di Down: la leucemia mieloide associata alla sindrome di Down è una malattia distinta, caratterizzata da una mutazione GATA1, e fornisce ottimi risultati con il trattamento a INTENSITÀ RIDOTTA; La concentrazione standard è estremamente tossica e può portare alla morte correlata al trattamento.
• Neonati con sindrome di Down: la mielopoiesi transitoria anomala spesso si risolve spontaneamente e non richiede chemioterapia riflessa; Tuttavia, nei casi più gravi, può essere necessario un intervento e il follow-up è essenziale per lo sviluppo della ML-DS dopo la regressione.
• Bambini affetti da leucemia promielocitica acuta: la coagulopatia è un'emergenza; L'uso dell'acido all-trans retinoico deve essere iniziato in caso di sospetto, la leucocitoaferesi deve essere evitata e deve essere effettuato un attento monitoraggio per la sindrome da differenziazione.
• Neonati e bambini piccoli: i riarrangiamenti di KMT2A sono più frequenti in questo gruppo; Inoltre, il metabolismo dei farmaci e i profili di tossicità sono diversi e le dosi devono essere calcolate attentamente in base alla superficie corporea o al peso.
• Bambini con sindrome di predisposizione ereditaria (anemia di Fanconi, deficit di GATA2, Li-Fraumeni e altri): il regime di trattamento e di preparazione al trapianto varia; Nell'anemia di Fanconi la dose standard provoca tossicità fatale e i donatori intrafamiliari dovrebbero essere sottoposti a screening (protocollo associato).
• Bambini con leucemia mieloide acuta secondaria correlata al trattamento: una precedente storia di chemioterapia e radioterapia peggiora la prognosi e limita le opzioni di trattamento; Il trapianto si verifica frequentemente.
• Bambini candidati al trapianto: la ricerca di un donatore dovrebbe essere iniziata precocemente, gli effetti tardivi (crescita, sistema endocrino, fertilità) dovrebbero essere presi in considerazione nella decisione terapeutica e discussi chiaramente con la famiglia (protocollo pertinente).
• In termini di fertilità: regimi di condizionamento e chemioterapia intensiva possono portare a infertilità permanente; Nei pazienti adolescenti, le opzioni per preservare la fertilità devono essere discusse prima del trattamento.

Piano di follow-up

Il monitoraggio nella leucemia mieloide acuta infantile è intenso quanto il processo di trattamento stesso, perché ogni ciclo crea una soppressione del midollo osseo profonda e a lungo termine. L'emocromo viene monitorato attentamente tra un ciclo e l'altro; Durante il periodo neutropenico, la febbre è considerata un'emergenza e viene effettuata senza indugio la coltura e si iniziano gli antibiotici ad ampio spettro.

Bisogna prestare attenzione alle infezioni batteriche, fungine e virali e l'infezione fungina invasiva dovrebbe essere indagata in caso di febbre prolungata. Dolore addominale, diarrea e dolorabilità addominale devono essere valutati per l'enterocolite neutropenica.

Nel supporto trasfusionale occorre garantire che i prodotti siano irradiati e privi di leucociti; In questi pazienti con possibile trapianto, questa necessità dovrebbe essere registrata. Mucosite, nutrizione e gestione del dolore sono parti integranti del follow-up.

La risposta al trattamento è monitorata mediante valutazione del midollo osseo e misurazione misurabile della malattia residua; Dovrebbe essere fatto nei momenti definiti nel protocollo, poiché i risultati potrebbero rimodellare la stratificazione del rischio e la decisione sul trapianto. La ricerca del donatore dovrebbe essere effettuata simultaneamente nei pazienti destinati al trapianto.

Nei pazienti con leucemia promielocitica acuta, i parametri della coagulazione devono essere monitorati frequentemente nel periodo iniziale e devono essere valutati i segni della sindrome da differenziazione (febbre, mancanza di respiro, aumento di peso, ipotensione). La dose cumulativa deve essere registrata e la funzione cardiaca monitorata mediante ecocardiografia in tutti i pazienti che ricevono antracicline; Questo monitoraggio continua per anni dopo la fine del trattamento.

La tossicità deve essere monitorata più attentamente nei pazienti con sindrome di Down e deve essere pianificato un regolare monitoraggio dell'emocromo nei bambini con mielopoiesi anomala temporanea, poiché negli anni successivi può svilupparsi una leucemia mieloide. Una volta completato il trattamento, viene effettuato un regolare monitoraggio clinico e di laboratorio per individuare eventuali recidive; Poiché il rischio di recidiva è elevato, soprattutto nei primi anni, in questo periodo gli intervalli sono più frequenti.

Lo screening degli effetti tardivi a lungo termine dovrebbe essere condotto sistematicamente: funzione cardiaca, crescita e sviluppo puberale, funzioni endocrine, udito (con alcuni agenti), sviluppo neurocognitivo, fertilità e screening di tumori maligni secondari. Questo follow-up dovrebbe essere più completo nei bambini trapiantati.

Il programma di vaccinazione viene riapplicato secondo il protocollo quando l'immunità si ripristina dopo il trattamento. Si dovrebbe insegnare alla famiglia e al bambino a rivolgersi immediatamente al medico in caso di febbre, sanguinamento, pallore, mancanza di respiro, dolore addominale o qualsiasi nuovo sintomo.

Per i pazienti che hanno raggiunto l'età adulta, dovrebbe essere preparato un piano strutturato di follow-up per la transizione verso l'adulto che includa un riassunto scritto dei trattamenti ricevuti (in particolare la dose cumulativa di antracicline e le aree di irradiazione, se presenti).