Variable Pediatri / Hematoloji / Onkoloji

Злокачествени лимфоми в детството (Неходжкинови и Ходжкинови)

Лимфомите в детска възраст са биологично съществено различни от лимфомите при възрастни: докато при възрастните преобладават индифлуирующите (бавни) типове, при децата почти всички са ВИСОКО ГРАДИРАНИ, бързо растящи и АГРЕСИВНИ лимфоми. В същото време тези характеристики ги правят много чувствителни към химиотерапия и с модерното лечение процентите на преживяемост са високи. ЧЕТИРИ ОСНОВНИ НЕ-ХОДЖКИНОВИ ТИПА се наблюдават при деца: БУРКИТ ЛИМФОМ (най-бързо растящият човешки тумор; коремна маса, засягане на челюстта), ЛИМФОБЛАСТЕН ЛИМФОМ (главно Т-клетъчен; типична ПРЕДНА МЕДИАСТИНАЛНА МАСА, има същата биология като остра лимфобластна левкемия и получава подобно лечение), АНАПЛАСТИЧЕН ГОЛЯМО-КЛЕТЪЧЕН ЛИМФОМ (обикновено ALK-позитивен) и ДИФУЗЕН ГОЛЯМ В-ЛИМФОМ. ХОДЖКИНОВАТА ЛИМФОМА се среща често при тийнейджъри и лечението ѝ се провежда ПО ОТГОВОР-АДАПТИРАН НАЧИН. ДВЕ СПЕШНИ СИТУАЦИИ СА ПРИОРИТЕТНИ И ТРЯБВА ДА БЪДАТ РАЗГЛЕДАНИ ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕТО. (1) СИНДРОМ НА ЛИЗА НА ТУМОР: особено при лимфома на Бъркит, клетъчният цикъл е изключително бърз, реакцията към лечението е внезапна и настъпва масивно разрушаване на клетките; хидратация и лечение за понижаване на уричната киселина трябва да се започнат ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕТО и при дефицит на G6PD расбуриказа е ПРОТИВОПОКАЗАНА. (2) ПРЕДМЕДИАСТИНАЛНА МАСА: причинява компресия на дихателните пътища и синдром на горната празна вена; при тези пациенти СЕДАЦИЯТА И ОБЩАТА АНЕСТЕЗИЯ МОГАТ ДА ПРИЧИНЯТ РАЗПАД НА ДИХАНЕТО И ЦИРКУЛАЦИЯТА и диагностичните интервенции трябва да се планират съобразно това. При лимфома на Ходжкин основният дългосрочен проблем са късното увреждане; затова съвременният подход е насочен към намаляване на ЛЪЧЕВА ТЕРАПИЯ И КУМУЛАТИВНИ ДОЗИ, като се запазва преживяемостта.

Бързо поведение

Лимфаденопатия, коремна маса, медиастинално разширение или B симптоми (треска, нощно потене, загуба на тегло) при дете предполагай лимфом и незабавно го насочи към педиатрична онкология. ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕ ОБСЪДИ ДВА СПЕШНИ ПРОБЛЕМА: (1) СИНДРОМ НА РАЗПАДАНЕ НА ТУМОР — особено при БУРКИТ и лимфобластен лимфом; провери пикочна киселина, калий, фосфор, калций, креатинин и лактат дехидрогеназа, започни хидрация и лечение за намаляване на пикочната киселина ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕТО (при дефицит на G6PD РАСБУРИКАЗА е противопоказана). (2) АНТЕРИОРНА МЕДИАСТИНАЛНА МАСА — провери за ортопнея, стридор, оток на лице и шия, венозна конгестия; СЕДАЦИЯТА И ОБЩАТА АНЕСТЕЗИЯ СА ВИСОКО РИСКОВИ, диагностицирай, ако е възможно, по най-малко рисковия начин (плеврална/асцитна течност, периферен лимфен възел, костен мозък, периферна кръв) с ЛОКАЛНА анестезия. ДИАГНОЗА: тъканната диагноза е задължителна (тънкоиглена аспирация обикновено Е НЕДОСТАТЪЧНА); имунохистохимия, поточна цитометрия, молекулярно изследване. СТАДИИРАНЕ: образна диагностика, костен мозък и централна нервна система (люмбална пункция). КАПАН: започването на КОРТИКОСТЕРОИДИ преди диагнозата може да разгради тумора и да направи поставянето на диагнозата невъзможно.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Превенция на синдром на туморен лизис преди лечение Лимфомата на Бъркит е най-бързо растящият известен тумор при хора, и туморната маса може да се удвои в рамките на дни. Този бърз цикъл води до внезапна и масивна клетъчна смърт при започване на лечението; освободената пикочна киселина, калий и фосфор могат да причинят остро бъбречно увреждане, аритмия и фатални електролитни нарушения. Поради това мерките се вземат преди лечението и лечението може да започне с нискоинтензивен предходен етап (предфаза). РАСБУРИКАЗ е ПРОТИВОПОКАЗАН при дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, тъй като причинява тежка хемолиза и метхемоглобинемия. Подробното управление се разглежда в протокола за синдром на туморен лизис.	—	Интензивна хидратация, лечение за намаляване на пикочната киселина (алопуринол или расбуриказа при подходящи пациенти), често наблюдение на електролити и бъбречна функция; започва се преди началото на лечението. ДОЗИТЕ трябва да бъдат потвърдени според протокола за педиатрична онкология	В/в / орално	Интензивно наблюдение през първите дни на лечението
Управление на предно-медиастинална маса и безопасно планиране на диагнозата Голямата маса в предното медиастинум може в легнало положение и при отпускане на мускулите да окаже натиск върху трахеята, главните бронхи и големите съдове, водейки до внезапен и трудно обратим колапс на дишането и кръвообращението; този риск е особено изразен при Т-клетъчен лимфобластен лимфом. Поради това диагнозата трябва да се постави по възможно най-безопасния път и под локална анестезия. В неизбежни случаи интервенцията трябва да се извърши от опитен екип и в позицията, която пациентът може да понесе. При животозастрашаващ натиск може да се наложи краткотрайно приложение на кортикостероиди или радиотерапия преди диагнозата; обаче това усложнява поставянето на диагнозата, затова решението трябва да се вземе заедно с онколога и, ако е възможно, първо да се направи проба.	—	Оценка на въздушните пътища и кръвното налягане (клинично + образно); за диагнозата се избира път на вземане на пробата с най-нисък риск (плеврална или асцитна течност, периферни лимфни възли, костен мозък, циркулиращи клетки); интервенцията се планира в седнало/полуседнало положение и с опитен екип анестезиолози	—	Процес на диагностика
При лимфом на Бъркит и при зрели В-клетъчни лимфоми краткото интензивно лечение Изключително бързото размножаване на лимфомa на Бъркит го прави изключително чувствителен към химиотерапия; поради това се постигат високи проценти на излекуване с кратки, но интензивни курсове и не е необходима дълга поддържаща терапия. Интензивността на лечението се регулира според стадия и рисковата група: при ограничена стадийна болест кратко лечение е достатъчно, докато при напреднал стадий се използват по-интензивни режими. Добавянето на ритуксимаб към химиотерапията значително подобрява резултатите при напреднал стадий на зрял B-клетъчен лимфом. Използването на високи дози метотрексат изисква наблюдение на бъбречната функция и спасяване със слабител на левковорин.	—	Кратки, но много интензивни, последователни курсове на базата на високи дози метотрексат и циклофосфамид; добавянето на ритуксимаб е подобрило резултатите. Интрацекалното лечение на централната нервна система е част от програмата. РЕЖИМЪТ И ДОЗИТЕ трябва да бъдат потвърдени от протокола за педиатрична онкология	IV / интратекален	Няколко месеца (базирано на курсове, без поддържащо лечение)
При лимфобластен лимфом лечението е тип ALL Лимфобластният лимфом и острата лимфобластна левкемия произхождат от едни и същи клетки и биологично представляват два проявления на едно и също заболяване; разграничаването до голяма степен се основава на степента на засягане на костния мозък. Поради това лечението също е продължително, подобно на протоколите за остра лимфобластна левкемия, и включва поддържаща фаза; краткият интензивен режим, използван при лимфом на Бъркит, тук не е приложим. Често е Т-клетъчен и се проявява с предмедиастинална маса, затова при процеса на диагностика рискът от анестезия трябва да бъде оценен особено внимателно (съответен протокол).	—	Е прилаган дългосрочен и поддържащ режим, подобен на протоколите за остра лимфобластна левкемия; лечението насочено към централната нервна система е задължително. РЕЖИМЪТ трябва да бъде потвърден от педиатричния онкологичен протокол	IV / орален / интратекален	Около 2 години
В Ходжкиновия лимфом лечението, адаптирано според отговора, и намаляването на късните ефекти Процентът на излекуване на Ходжкинов лимфом при деца и юноши е много висок; поради това съвременните усилия са насочени по-скоро към намаляване на ПОЗДНИТЕ ЕФЕКТИ, отколкото към увеличаване на преживяемостта. Лъчелечението създава рискове за цял живот като вторични злокачествени заболявания (особено рак на гърдата и рак на щитовидната жлеза в облъчваната зона), сърдечни заболявания и нарушена функция на щитовидната жлеза; антрациклините водят до кардиотоксичност, блеомицинът до белодробна токсичност, а алкилиращите лекарства носят риск от стерилитет. Поради това лечението се адаптира според ранния отговор: при пациенти с бърз и пълен отговор радиотерапията може да бъде избегната или кумулативните дози могат да бъдат намалени. При рецидивиращи пациенти вариант представляват брентуксимаб ведотин и инхибитори на контролни точки.	—	Химиотерапията според стадия и групата на риска; интензивността на лечението и ПОТРЕБНОСТТА ОТ ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ се адаптират според ранния отговор (обикновено базиран на образна диагностика). РЕЖИМЪТ трябва да бъде потвърден според педиатричния онкологичен протокол	В/в / орално ± лъчелечение	Няколко месеца според протокола

Алтернатива

При анапластичния лимфом с големи клетки инхибитори на ALK (кризотиниб) и брентуксимаб ведотин са ефективни опции при рецидивиращо и резистентно заболяване; в някои протоколи се изследва добавянето им в първа линия.
При рецидивиращ или резистентен Hodgkin лимфом се използват брентуксимаб ведотин, инхибитори на контролни точки и автоложна трансплантация на стволови клетки; при деца се планира с оглед на късните ефекти.
Ритуксимаб, когато се добавя към химиотерапията при зрели B-клетъчни лимфоми, е подобрил резултатите и е станал част от стандартизираното лечение при напреднало заболяване.
При рецидивиращ Burkitt и други агресивни B-клетъчни лимфоми се обмислят опции като спасителна химиотерапия, автоложна или алогенна трансплантация и CAR-T клетъчна терапия; прогнозата значително се влошава при рецидив.
Лечение при лимфопролиферативни заболявания, развиващи се на основата на имунна недостатъчност (вродени имунни недостатъчности, след трансплантация на органи, HIV), е различно; при лимфопролиферативно заболяване след трансплантация на преден план е намаляването на имуносупресията и ритуксимаб.

Червени флагове

Ортоипнея, стридор, кашлица, отоци на лице и шия, венозна конгестия на шията и разширение на медиастинума → ПРЕДЕН МЕДИАСТИНАЛЕН МАС, с компресия на дихателните пътища/вена кава; СЕДАЦИЯ И ОБЩА АНЕСТЕЗИЯ МОГАТ ДА ПРЕДИЗВИКАТ ДИХАТЕЛНО-ЦИРКУЛАТОРЕН КОЛАПС, диагностичната намеса трябва да бъде планирана съответно.
Бързо растяща коремна маса, висока лактат дехидрогеназа, висок пикочна киселина, хиперкалемия и повишаване на креатинина → СИНДРОМ НА ЛИЗИС НА ТУМОР (особено Бъркит); хидратация и терапия за намаляване на пикочната киселина ТРЯБВА ДА СЕ ИНИЦИРАТ ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕТО.
При пациент, планиран за разбуриказа, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа → тежка хемолиза и метхемоглобинемия; този препарат е ПРОТИВОПОКАЗАН.
Започване на КОРТИКОСТЕРОИДИ преди диагностика → бързо разтваря лимфомната маса и прави невъзможна тъканната диагностика; също така пречи за определяне на подтипа на лимфома, което води до неправилно лечение. При съмнение стероиди не трябва да се дават преди консултация с онколог.
Болка в корема, повръщане, чревна непроходимост или признаци на инвагинация → засягане на корема при лимфом на Бъркит; може да е неочаквана причина за инвагинация при децата и е необходима хирургическа оценка.
Главоболие, повръщане, признаци на черепни нерви, промени в зрението → засягане на централната нервна система; среща се при агресивни педиатрични лимфоми и изисква интратекално лечение и стадиране.
Треска и неутропения → фебрилна неутропения; при пациентите, получаващи интензивен курс, се развива бързо, като трябва незабавно да се вземе култура и да се започне антибиотик с широк спектър (съгласно съответния протокол).
След високи дози метотрексат намаляване на урина, повишаване на креатинин, тежък мукозит → токсичност от метотрексат; необходим е левковорин спасителен метод, хидратация и мониторинг на нивата.
След лечение на Ходжкинов лимфом в дългосрочен план гръдна болка, усилие диспнея, маса на шията или гърдата → вторични злокачествени заболявания и късни кардиални/щитовидни ефекти; при пациенти облъчвани с радиация е необходимо пожизнено скриниране.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Завършено лечение, ремисия и стабилно дете: амбулаторно проследяване при педиатричен онколог, клинична оценка за рецидив, скрининг за късни ефекти (сърдечни, щитовидни, плодовитост, вторични злокачествени), ваксинация и психосоциална подкрепа.
Yellow zone: Дете, което току-що е получило диагноза, но няма спешни усложнения: хоспитализация, осигуряване на безопасна тъканна диагноза, стадийно определяне (образна диагностика, костен мозък, лумбална пункция), предпазване от туморен лизис и започване на терапевтичната програма.
Red zone: Натиск върху дихателните пътища/вената кава поради предно медиастинално образувание, синдром на туморния лизис, остро бъбречно увреждане, чревна обструкция или перфорация, неврологични нарушения с централна нервна система: спешна педиатрична онкология/интензивно лечение, незабавна стабилизация и управление в опитен център.

Ключови клинични моменти

ПРЕЖДЕ ЧЕТЕТЕ — риск от анестезия/седация при предно медиастинално образувание

При голямО ПРЕДНО МЕДИАСТИНАЛНО ОБРАЗУВАНИЕ (особено при Т-клетъчна лимфобластична лимфома) СЕДАЦИЯ и ОБЩА АНЕСТЕЗИЯ могат внезапно да доведат до ДИХАТЕЛЕН-ЦИРКУЛАТОРЕН КОЛАПС → опитайте се да поставите диагнозата по най-малко рисковия начин и с МЕСТНА анестезия

В легнало положение и при отпускане на мускулите, масата в медиастинума оказва натиск върху трахеята и главните бронхи, както и върху големите съдове; този натиск, когато спонтанното дишане спре, бързо води до критична обструкция на дихателните пътища и намаляване на венозния връщащ поток към сърцето. Настъпилият колапс може да бъде много труден за обратимо възстановяване. Поради това, преди да се планира диагностична интервенция, размерът на масата и налягането върху дихателните пътища и съдовете трябва да се оцени клинично и с образни методи. Тъканната диагноза трябва да се осигури с минимален риск: плеврална или асцитна течност, периферни лимфни възли, костен мозък и циркулиращи клетки са първични опции и повечето от тях могат да се извлекат под локална анестезия. Ако интервенцията е неизбежна, трябва да се предпочита седнало или полуседнало положение и да се планира с опитен екип по анестезия.

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕТЕ — стероидите преди диагнозата могат да унищожат диагнозата

При подозрение за лимфом преди поставяне на диагнозата започването на КОРТИКОСТЕРОИДи бързо разтваря масата, Може да направи диагноза на тъканта НЕВЪЗМОЖНА и да попречи на определянето на подтипа → стероиди не трябва да се дават без консултация с онкологията

Лимфоидните клетки са изключително чувствителни към кортикостероиди; дори няколко дози стероид могат значително да намалят обема на лимфомната маса и да доведат до изчезване на диагностичните клетки в биопсията. Резултатът е невъзможността да се определи точният подтип и следователно да се избере правилното лечение; това е сериозна загуба при заболяване с много висок шанс за излекуване. Тази клопка се случва особено при деца, които се представят с дихателни затруднения или „астмаподобна“ картина и при които медиастиналната маса още не е забелязана. Поради това на нито едно дете с възможност за лимфом не трябва да се започва кортикостероид без вземане на тъканна проба. В случай на животозастрашаваща компресия може да се наложи стероид, но това решение трябва да се вземе съвместно с онколог и, ако е възможно, първо трябва да се направи вземане на проба.

ПРЕДИ ДА ПРОЧЕТЕШ — Туморен лизис при лимфом на Бъркит

Бъркит лимфом е НАЙ-БЪРЗО РАЗМНОЖАВАЩИЯТ СЕ човешки тумор; с лечението настъпва внезапно и масивно унищожаване на клетките → хидратация и лечение за понижаване на пикочната киселина се започват ПРЕДИ ЛЕЧЕНИЕТО, при необходимост се започва с нискоинтензивна ПРЕДСТАРТОВА (профазна) терапия

При лимфома на Бъркит туморната маса може да се удвои за няколко дни; тази изключителна бързина прави заболяването много чувствително към химиотерапия, но също така създава животозастрашаваща метаболитна криза в първите часове на лечението. Уричната киселина, калият и фосфорът, които се отделят от разрушените клетки, водят до остро бъбречно увреждане, фатална аритмия и хипокалциемия. Поради това се предприемат мерки за лизис на тумора преди лечението: осигурява се интензивна хидратация, започва се терапия за намаляване на уричната киселина и електролитите се следят на кратки интервали. Някои протоколи с висок товар започват контролирано разрушаване на клетките с нискоинтензивен предварителен етап преди пълната доза химиотерапия. РАСБУРИКАЗ е противопоказан при дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа; освен това по настоящия подход алкализирането на урината не се препоръчва рутинно.

Как децата с лимфоми се различават от възрастните

ДЕТЕ: почти всички са ВИСОКОСТЕПЕННИ и агресивни, бързо се размножават, МНОГО ЧУВСТВИТЕЛНИ към химиотерапия, висок процент на излекуване | ВЪЗРАСТЕН: доминират индолантни (фоликуларни, маргинална зона, ХЛЛ) типове, различна логика на лечение

Тази разлика фундаментално определя управлението на детските лимфоми. Докато при възрастните често бавно протичащи лимфоми стратегии като „наблюдавай и изчакай“ могат да са подходящи, при децата такъв подход не е възможен: заболяването напредва в рамките на седмици и лечението е спешно. Същата бърза пролиферация обаче прави клетките изключително чувствителни към химиотерапия, и затова кратки периоди на интензивно лечение водят до високи проценти на излекуване. При децата се наблюдават четири основни типа Нодулярен лимфом на Ходжкин: Лимфома на Бъркит, лимфобластна лимфома, анапластична голяма клетъчна лимфома и дифузна голяма В-клетъчна лимфома. Всеки от тях изисква различна терапевтична програма; затова правилното определяне на подтипа е от критично значение и за диагнозата трябва да се вземе достатъчно количество тъканен материал (фина игла аспирация обикновено е недостатъчна).

Логика на лечението според подтипа

BURKITT и зрели В клетки → КРАТКИ но много ИНТЕНЗИВНИ курсове, поддържащо ЛИПСВА, добавя се ритуксимаб | ЛИМФОБЛАСТНА → тип ALL ДЪЛГО лечение (около 2 години, включва поддържащо) | АНАПЛАСТИЧЕН ГОЛЯМ КЛЕТЪЧЕН В → специфичен режим, опции, насочени към ALK | HODGKIN → адаптирано по отговор, фокус върху намаляване на късните ефекти

Това разграничение обяснява защо заболяванията, включени под общото заглавие „лимфом“, се лекуват с напълно различни продължителности. Много бързият клетъчен цикъл на Бъркит лимфом прави интензивните курсове, давани на кратки интервали, както ефективни, така и достатъчни; дългосрочната поддържаща терапия е излишна. Лимфобластният лимфом, от друга страна, има същата биология като острия лимфобластен левкоз, затова изисква дълготрайно лечение с поддържаща терапия; краткият курс е недостатъчен за този тип. Анапластичният голямоклетъчен лимфом е почти винаги ALK-позитивен и съществуват опции за таргетна терапия. При Ходжкинов лимфом, тъй като степента на курсовете вече е много висока, лечението е проектирано така, че да запази преживяемостта, като същевременно минимизира късните ефекти. Поради това едно лечeние, взето без правилното подтипизиране, може да бъде както неефективно, така и ненужно токсично.

Основният проблем при Ходжкинов лимфом са КЪСНИТЕ ЕФЕКТИ

Процентът на излекуване е много висок → текущото усилие не е да се увеличи преживяемостта, а да се намалят ДЪЛГОСРОЧНИТЕ ЕФЕКТИ | ЛЪЧЕЛЕЧЕНИЕ: вторични злокачествени образувания (гърда, щитовидна жлеза), сърдечни заболявания | АНТРАЦИКЛИНИ: кардиотоксичност | БЛЕОМИЦИН: бели дробове | АЛКИЛИРАЩИ: безплодие

Тийнейджър, на когото е поставена диагноза Ходжкинов лимфом, след лечението се изправя пред очаквана продължителност на живота от шестдесет-седемдесет години; поради това следите от лечението са толкова важни, колкото и преживяемостта. В миналото широко използваната радиотерапия на големи области е довела до вторични ракa в облъчваната зона (особено рак на гърдата и на щитовидната жлеза при млади жени), коронарна артериална болест и нарушение на функцията на щитовидната жлеза. Поради това съвременните протоколи се прилагат с адаптация според отговора: при пациенти с ранна и пълна ремисия радиотерапията може да се избегне или площта и дозата да се намалят. По същия начин кумулативните дози на антрациклин и блеомицин се ограничават, а опции за опазване на плодовитостта се обсъждат преди лечението. Този подход е един от най-зрелите примери в детската онкология на принципа „същата преживяемост, по-малко трайни щети“.

Необходимо за диагностика и стадийно определяне

Диагнозът DOKU е задължителен (тънкоиглената аспирация обикновено е НЕДОСТАТЪЧНА) | Стадиране: образна диагностика + КОСТЕН МОЗЪК + ЦЕНТРАЛНА НЕРВНА СИСТЕМА (люмбална пункция) | Лактат дехидрогеназа и пикочна киселина отразяват туморното натоварване

Подтипизирането на лимфом изисква имунохистохимия, поточна цитометрия и молекулярни изследвания; за това е необходимо достатъчно количество и подходящо обработена тъкан. Фината иглена аспирация често е недостатъчна за диагнозата и изисква повторна интервенция, което забавя времето. При стадийното определяне оценката на костния мозък и централната нервна система е задължителна при агресивни педиатрични лимфоми поради честата засягане и директно влияе върху интензивността на лечението. Нивото на лактат дехидрогеназа отразява туморното натоварване и е предупредително както за прогноза, така и за риск от туморен лизис. Процесът на диагностика и стадийно определяне трябва да се провежда бързо, тъй като тези заболявания могат да прогресират за дни.

Свързани калкулатори

Скала за игра и изпълнение на Лански (Педиатрично функционално състояние) Повърхностна площ на тялото (Mosteller)

Подбрани външни източници

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Лимфомите заемат трето място сред детските ракови заболявания след левкемиите и туморите на централната нервна система. Въпреки това детските лимфоми, въпреки че носят същото име, се различават биологично значително от възрастовите лимфоми и тази разлика основно определя клиничния подход. При възрастните фоликуларната лимфома, лимфомът на маргиналната зона и хроничната лимфоцитна левкемия са бавно прогресиращи заболявания и заемат важно място; при тези заболявания понякога е подходяща стратегията за отлагане и наблюдение на лечението. При децата обаче ситуацията е обратна: почти всички срещани лимфоми са с висока степен, бързо растящи и агресивни заболявания, които напредват в рамките на седмици без лечение. Следователно при децата лимфомът винаги е въпрос на спешна диагноза и лечение. Този бърз растеж има втори и по-положителен резултат: бързо делящите се клетки са изключително чувствителни към химиотерапия. Поради това при детските лимфоми се постига много висок процент на излекуване с подходящо лечение. При неходжкиновите лимфоми в детството се наблюдават четири основни типа. Лимфомът на Бъркит е най-бързо растящият известен човешки тумор; обикновено се проявява като голяма маса в корема, може да доведе до чревна непроходимост или инвагинация и в някои географски райони се проявява с засягане на челюстта. Лимфобластният лимфом е предимно Т-клетъчен и типично се проявява с голяма маса в предното средостение; тъй като произхожда от същия вид клетки като острата лимфобластна левкемия, се лекува по подобен начин. Анаапластичният голямоклетъчен лимфом обикновено е заболяване с експресия на протеина ALK и може да се прояви с засягане на кожата, лимфните възли и меките тъкани. Дифузният голям B-клетъчен лимфом се среща по-често при юноши. Лимфомата на Ходжкин е отделна болест, която се увеличава значително през пубертета и процентът на излекуване е много висок; поради това съвременните усилия за лечение са насочени не толкова към увеличаване на оцеляването, колкото към намаляване на късните ефекти, с които ще се сблъска излекуваният млад човек през целия си живот.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Реактивната лимфаденопатия е много честа при децата и се дължи на вирусни и бактериални инфекции; размерът, консистенцията, продължителността, B-симптомите и съпътстващите находки указват при различаване. Растящият, твърд, безболезнен и който не се поддава на обратно развитие лимфен възел изисква биопсия.
Инфекциозната мононуклеоза имитира лимфома с лимфаденопатия, треска, спленомегалия и атипична лимфоцитоза; серологичните тестове правят разликата.
Туберкулозният лимфаденит и инфекциите с атипични микобактерии предизвикват хронична лимфаденопатия и се различават чрез биопсия; в някои географски региони трябва да се мисли за тях на първо място.
Остър лимфобластен левкоз и лимфобластен лимфом имат една и съща биология; разграничението се базира на степента на засягане на костния мозък и лечението е до голяма степен сходно (съответния протокол).
Невробластом, рабдомиосарком и тумори на зародишните клетки могат да имитират лимфом като медиастинална или коремна маса; образната диагностика, туморните маркери и тъканната диагностика правят разграничението възможно.
Хистиоцитоза с клетки на Лангерганс и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза могат да се объркат с лимфаденопатия, органомегалия и системни симптоми; разграничават се чрез биопсия и специфични критерии (съответните протоколи).
При предна медиастинална маса диференциалната диагноза включва тимична хиперплазия, тумори на зародишните клетки, тимома и кистични лезии; характеристиките на образната диагностика и туморните маркери насочват.
Лимфопролиферативните заболявания, развиващи се на фона на имунна недостатъчност (вродени имунни недостатъци, след трансплантация на орган, HIV), представляват отделна група и тяхното лечение е различно; при лимфопролиферативно заболяване след трансплантация приоритет е намаляването на имуносупресията.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

Логиката на клиничния подход при лимфомите в детска възраст произлиза от три наблюдения и тези наблюдения определят както спешността, така и структурата на лечението. Първото наблюдение е, че тези заболявания прогресират бързо: подходът „наблюдавай и изчакай“, който е приложим при някои типове лимфома при възрастни, няма място при деца, защото болестта може да прогресира значително за седмици или дори дни. Поради това процесът на диагностика трябва да се ускори и лечението да започне без забавяне. Второто наблюдение е, че същото бързо разпространение прави клетките много чувствителни към химиотерапия; това е биологичната основа за високите нива на излекуване при детските лимфоми и обяснява защо програмите на лечение могат да бъдат кратки, но интензивни. Третото наблюдение е, че тази чувствителност има цена: когато започне лечението, голямата маса от клетки се унищожава едновременно и възникналото метаболитно натоварване може да убие пациента. Синдромът на туморния лизис е точно поради тази причина централен проблем при детските лимфоми, особено при лимфом на Бъркит. Урикозата, отделена от разрушените клетки, запушва бъбречните тубули, калият води до смъртоносни аритмии, фосфорът се свързва с калция, създавайки както хипокалцемия, така и натрупване в тъканите. Вместо да се чака да започне тази верига, превантивното лечение се прилага преди терапията: с интензивна хидратация се увеличава потока на урината, започва се лечение за намаляване на пикочната киселина и електролитите се наблюдават на чести интервали. При много високо туморно натоварване някои протоколи прилагат нискодозов предходен етап преди пълната доза химиотерапия, за да се започне контролирана клетъчна смърт; това е конкретното приложение на логиката „бавно започни, за да няма криза“. Самият диагностичен процес също носи специфичен риск и това често се подценява в клиниката. При дете с голяма маса в предното средостение, седацията или общата анестезия могат да направят спонтанното дишане и тонуса на мускулите да изчезнат, което внезапно може да направи натиска на масата върху дихателните пътища и големите съдове критичен; получаващият се колапс може да бъде много труден за възстановяване. Поради това, при планиране на диагнозата, преди да се зададе въпросът „как се взема най-сигурният образец“, трябва да се попита „от къде може да се вземе най-малко рисковият образец“. Плеврална течност, кисела течност, периферен лимфен възел, костен мозък или клетки в кръвообращението често поставят диагнозата и могат да бъдат получени под локална анестезия. Същата логика обяснява и правилото относно използването на кортикостероиди преди диагнозата. Лимфоидните клетки са изключително чувствителни към стероиди; дори няколко дози могат да стопят масата и да доведат до изчезване на диагностичните клетки в биопсията. Резултатът е, че подтипът не може да се определи и следователно правилната терапевтична програма не може да бъде избрана. Това е тежка загуба при заболяване с много висок шанс за излекуване; следователно при нито едно дете с вероятност за лимфом не бива да се започва лечение със стероиди без вземане на тъканен образец. Структурата на лечението също се променя според подтипа и произхожда от биологията. Много краткият клетъчен цикъл на Бъркит лимфома прави често прилаганите интензивни курсове едновременно ефикасни и достатъчни; няма нужда от дългосрочно поддържащо лечение. За сметка на това, лимфобластният лимфом, тъй като е същото заболяване като остра лимфобластна левкемия, изисква дългосрочно лечение с поддържаща терапия. Поради това диагнозата „лимфом“ сама по себе си не е достатъчна; лечението, проведено без правилно подтипиране, може да бъде както неефективно, така и ненужно токсично. Накрая, философията на лечението при Ходжкин лимфом се фокусира изцяло върху друг въпрос. Тъй като процентът на излекуваните вече е много висок, основният проблем е, че излекуваните тийнейджъри ще живеят с последиците от лечението през целия си дълъг живот: вторични ракови образувания в облъчената област, коронарна артериална болест, нарушения в функцията на щитовидната жлеза, увреждане на белите дробове и стерилитет. Поради това съвременните протоколи се прилагат с адаптация според отговора и при пациенти с добър отговор се цели избягване на радиотерапията или намаляване на дозите.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Синдромът на лизис на туморите се развива особено в първите дни на лечението при болни с Бъркит и лимфобластни лимфоми и може да доведе до остра бъбречна недостатъчност и животозастрашаващи електролитни нарушения.
Обструкцията на дихателните пътища и синдромът на горната вена кава поради предно медиастинално образувание представляват риск от внезапен колапс по време на седация и анестезия.
Чревна обструкция, инвагинация и перфорация могат да се наблюдават при засягане на корема от лимфом на Бъркит и могат да изискват хирургична намеса.
Засягането на централната нервна система се наблюдава при агресивни педиатрични лимфоми и изисква интратекаално лечение с интензивизиран подход.
Фебрилна неутропения и тежки инфекции са основен източник на морбидитет при пациенти, получаващи интензивни курсове.
Токсичността на високи дози метотрексат: мукозит, нефротоксичност и невропатия; изисква левковориново спасяване и мониториране на нивата.
Кардиотоксичността на антрациклините и белодробната токсичност на блеомицин са свързани с кумулативната доза и изискват дългосрочно наблюдение.
Късни ефекти от радиотерапията при Ходжкинов лимфом: вторични злокачествени образувания (особено рак на гърдата и щитовидната жлеза в облъчваната зона), коронарна болест на сърцето, нарушения на функцията на щитовидната жлеза.
Проблеми с плодовитостта, свързани с алкилиращи агенти и радиотерапия; при юношески пациенти трябва да се обсъди запазване на плодовитостта преди лечение.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Деца с предномедиастинален масив (особено с T-клетъчна лимфобластна лимфома): седацията и общата анестезия при диагностичните процедури са с висок риск; трябва да се избере най-безопасният метод на вземане на проба и да се планира с опитен екип.
Деца с лимфома на Бъркит: рискът от синдром на туморния лизис е много висок; мерки трябва да се вземат преди лечението, при необходимост да се прилага нискоинтензивен предсенарен етап. При увреждане на корема може да настъпи хирургическа спешност (обструкция, инвагинация, перфорация).
Деца с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа: расбураказата е противопоказана; управлението на туморния лизис трябва да се планира с алтернативен подход.
Подрастващи и млади възрастни: Ходжкинов лимфом е често срещан в тази група; късните ефекти (вторичен злокачествен процес, сърдечни заболявания, фертилитет) имат дълготрайни последствия, затова лечението трябва да е адаптирано спрямо отговора и трябва да се обсъди запазването на фертилитета.
Деца с имунен дефицит (вродени имунни дефицити, след трансплантация на органи, HIV): рискът от лимфопролиферативни заболявания е увеличен и лечението е различно; при лимфопролиферативни заболявания след трансплантация първо се разглежда намаляване на имунносупресията.
Деца с анапластичен голямоклетъчен лимфом: обикновено са ALK положителни; при рецидивиращо заболяване ALK инхибитори и Brentuximab Vedotin са опции.
Деца с увреждане на централната нервна система: необходима е интензивна интратекална и системна терапия; неврокогнитивното наблюдение трябва да се поддържа в дългосрочен план.
Деца, представящи се с треска, загуба на тегло и нощно изпотяване (симптоми B): тези симптоми влияят на стадия и прогнозата, както и трябва да се различават от инфекциозни причини.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

При детските лимфоми наблюдението се състои от два етапа: интензивен терапевтичен период и дългосрочно проследяване на късните ефекти. През терапевтичния период, особено в първите дни, електролитите, пикочната киселина, креатининът и диурезата трябва да се следят на кратки интервали по отношение на синдрома на туморния лизис; при пациенти с високо туморно натоварване това наблюдение може да се извършва на часови интервали. При пациенти, получаващи високи дози метотрексат, нивата на лекарството, бъбречната функция и спасителният протокол с левковорин се следят според протокола; провежда се оценка за мукозит и невротоксичност. Тъй като интензивните курсове предизвикват дълбока неутропения, треската винаги се счита за спешна, като се извършва вземане на култури и незабавно започва широкоспектърен антибиотик. Когато е необходима трансфузия, продуктите трябва да бъдат облъчени. При пациенти с болки в корема трябва да се следи клинично за чревна непроходимост, инвагинация и перфорация; новата болка в корема и повръщането изискват незабавна оценка. Отговорът на лечението се наблюдава чрез образна диагностика в определените времеви точки според протокола и, ако е необходимо, чрез оценка на костния мозък и централната нервна система. Ранната оценка на отговора при Ходжкинов лимфом има особено значение, тъй като интензивността на лечението и необходимостта от лъчетерапия се адаптират според този резултат; затова своевременното и правилно тълкуване на образната диагностика влияе пряко върху решението за лечението. След завършване на лечението се следи за рецидив; при агресивни педиатрични лимфоми рецидивът обикновено се наблюдава в ранния период, затова интервалите през първите години са по-чести и с времето се удължават. Трябва да се избягва ненужно честото образно изследване, a наблюдението трябва да се провежда въз основа на клинична оценка. Проследяване на дългосрочни късни ефекти трябва да се провежда през целия живот, особено при пациенти, лекувани за Ходжкинов лимфом. В този контекст се включват оценка на сърдечната функция (при получавали антрациклини и облъчване на гърдите), функция на белите дробове (при получавали блеомицин), функция на щитовидната жлеза (при облъчване на шията), растеж и развитие в пубертета, фертилитет и скрининг за вторични злокачествени заболявания. При момичета, получили облъчване на гръдния кош, рискът от рак на гърдата е значително повишен, затова в зряла възраст трябва да се планира ранно и редовно скриниране на гърдата; тази информация трябва да бъде ясно обяснена на пациента и семейството и предоставена писмено. При юношески пациенти опциите за запазване на фертилитета трябва да бъдат обсъдени преди лечението, а при проследяване трябва да се оцени гонадната функция. Ваксинационният план се преизпълнява по протокол, след като имунитетът се възстанови след лечението. Психосоциалната подкрепа, връщането към училище и проследяването на качеството на живота в дългосрочен план са неразделна част. За пациенти, достигнали възрастта на пълнолетие, трябва да се изготви структуриран план за преминаване, включващ писмено резюме на проведените терапии (кумулативни дози антрациклини и блеомицин, области и дози на лъчево лечение).