Leucemia linfoblastica acuta infantile (TUTTI)

Panoramica

La leucemia linfoblastica acuta è il tumore più comune dell'infanzia e mostra un aumento significativo della frequenza tra i due e i cinque anni. La malattia si manifesta con la proliferazione incontrollata delle cellule precursori linfoidi prima che possano maturare; Queste cellule riempiono il midollo osseo, impediscono la normale produzione di sangue e si diffondono ad altri organi attraverso il sangue.

Il quadro clinico è il risultato di questi due meccanismi. La soppressione del midollo osseo si manifesta con pallore e debolezza dovuti ad anemia, ecchimosi, petecchie e sangue dal naso dovuti a trombocitopenia, febbre e infezioni dovute a neutropenia.

La diffusione delle cellule leucemiche ai tessuti avviene sotto forma di ingrossamento dei linfonodi, ingrossamento del fegato e della milza, dolore osseo e zoppia; Il dolore osseo può manifestarsi come rifiuto di camminare, soprattutto nei bambini piccoli, e può essere confuso con malattie reumatologiche. Alcuni pazienti presentano un coinvolgimento dei testicoli o del sistema nervoso centrale; Nel sottotipo a cellule T, si può osservare una grande massa nel mediastino anteriore e ciò può creare una situazione di emergenza a causa della compressione di grandi vasi da parte delle vie aeree.

I progressi nella cura della leucemia linfoblastica acuta infantile rappresentano uno dei successi più eclatanti della medicina moderna: la percentuale di sopravvivenza a lungo termine di questa malattia, che mezzo secolo fa era quasi completamente fatale, è oggi aumentata fino a superare il novanta per cento nei centri avanzati. Questo successo non è dovuto ad un singolo farmaco, ma all’applicazione di diversi principi complementari.

Il primo di questi è il trattamento multifarmaco e multifase: la malattia non può essere controllata con un solo farmaco, farmaci con meccanismi d'azione diversi vengono utilizzati in fasi successive e la cura dura circa due-tre anni. Il secondo è il trattamento diretto al sistema nervoso centrale; Poiché quest'area crea un rifugio che la chemioterapia sistemica non può raggiungere in misura sufficiente, il trattamento intratecale è obbligatorio anche se non vi è alcun coinvolgimento.

Il terzo e più decisivo contributo degli ultimi anni è l’adattamento del trattamento al rischio. Invece di somministrare la stessa intensità di trattamento a ciascun bambino, l'intensità del trattamento viene adeguata alle caratteristiche della malattia e del paziente; pertanto, i pazienti a basso rischio sono protetti da tossicità non necessarie mentre i pazienti ad alto rischio ricevono un trattamento più intensivo.

Lo strumento più potente per questo adattamento è misurare la risposta al trattamento.

Considerazioni principali

• La mononucleosi infettiva e altre infezioni virali possono simulare la leucemia con febbre, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e linfocitosi atipica; Lo striscio periferico e i test sierologici forniscono la distinzione.
• L'artrite idiopatica giovanile e altre malattie reumatologiche vengono confuse nei bambini che presentano dolore alle ossa e alle articolazioni e febbre; Nella leucemia sono più evidenti le citopenie, i dolori notturni e il peggioramento generale. In caso di dubbio, è necessario eseguire un esame del midollo osseo. L’inizio dei corticosteroidi RENDE difficile la diagnosi.
• La trombocitopenia immunitaria si verifica con trombocitopenia isolata; Nella leucemia, disturbi e organomegalia si riscontrano spesso in altre serie, ma la distinzione può essere difficile nelle fasi iniziali.
• L'anemia aplastica e le sindromi da insufficienza midollare causano pancitopenia; L'esame del midollo osseo e la presenza di blasti forniscono la distinzione.
• Il neuroblastoma e altri tumori solidi che metastatizzano al midollo osseo simulano la leucemia con citopenia e dolore osseo; l'imaging consente la discriminazione dei metaboliti delle catecolamine e della morfologia del midollo osseo.
• La leucemia mieloide acuta si distingue mediante citometria a flusso e immunofenotipizzazione; Il trattamento è completamente diverso (protocollo pertinente).
• Il linfoma linfoblastico ha origine dalla stessa linea cellulare della leucemia linfoblastica acuta; la distinzione si basa sul tasso di coinvolgimento del midollo osseo e il trattamento è sostanzialmente simile (protocollo pertinente).
• L'eritroblastopenia transitoria dell'infanzia, l'eccessiva linfocitosi correlata alla pertosse e le reazioni leucemoidi possono suggerire la leucemia con anomalie dell'emocromo, ma lo striscio periferico e il decorso clinico forniscono la distinzione.

Perché è importante?

La logica di trattamento della leucemia linfoblastica acuta infantile si basa su tre principi complementari, e ciascuno di questi principi nasce da osservazioni cliniche. Il primo principio è che il trattamento dovrebbe essere a lungo termine e multifasico.

Non è sufficiente ottenere semplicemente la remissione; La malattia quasi sempre recidiva quando il trattamento viene interrotto precocemente. Questa osservazione giustifica le fasi di consolidamento, intensificazione e lungo mantenimento che continuano dopo il raggiungimento della remissione.

La terapia di mantenimento, in particolare, sopprime le cellule malate rimanenti e previene le ricadute attraverso un approccio a bassa intensità ma a lungo termine; L'applicazione regolare di questa fase spiega perché la compliance al trattamento influisce direttamente sul risultato. Il secondo principio è trattare il sistema nervoso centrale come un bersaglio separato.

Poiché la maggior parte degli agenti chemioterapici sistemici non possono attraversare adeguatamente la barriera emato-encefalica, questa regione fornisce un rifugio protetto per le cellule leucemiche; Se il trattamento non viene somministrato qui, la recidiva del sistema nervoso centrale diventa inevitabile. Per questo motivo, il trattamento intratecale profilattico viene applicato anche nei pazienti senza coinvolgimento al momento della diagnosi.

Lo sviluppo più istruttivo in questo campo è l’abbandono dell’irradiazione cranica. L'irradiazione ha prevenuto efficacemente la ricaduta del sistema nervoso centrale; Tuttavia, ha causato effetti tardivi gravi e permanenti nel cervello in crescita, come deterioramento neurocognitivo, carenze ormonali, ritardo della crescita e tumori cerebrali secondari.

L’irradiazione è stata in gran parte abbandonata dopo che è stato dimostrato che una protezione simile poteva essere ottenuta con una terapia intratecale e sistemica intensificata. Questo cambiamento è il simbolo dell'affermazione dell'idea non solo di "salvare il paziente" in oncologia pediatrica, ma anche di "salvare il paziente con il minor danno permanente"; Perché un bambino guarito vivrà i prossimi sessanta o settanta anni con le cicatrici del trattamento.

Il principio più decisivo del terzo e ultimo anno è l’adattamento del trattamento al rischio. Inizialmente, la stratificazione del rischio era basata su semplici criteri clinici quali età e conta leucocitaria; immunofenotipo e caratteristiche genetiche sono state aggiunte nel tempo.

Tuttavia, la vera trasformazione si è verificata quando è diventato misurabile il modo in cui la malattia ha risposto al trattamento. La malattia residua misurabile rileva le cellule leucemiche rimanenti con metodi sensibili, anche in un bambino che appare morfologicamente in remissione, e questa misurazione è emersa come un indicatore prognostico più potente di qualsiasi misura biologica iniziale.

La logica di ciò è chiara: mentre le caratteristiche biologiche della malattia forniscono una stima della propensione a resistere al trattamento, il livello di malattia residua indica direttamente se questa resistenza si verifica effettivamente. Pertanto, un bambino che inizialmente appare a basso rischio ma la cui risposta è inadeguata può essere sottoposto a un trattamento intensificato; Al contrario, un bambino che sembra essere ad alto rischio ma ha una risposta eccellente può essere protetto da una tossicità non necessaria.

Questo approccio ha aumentato la sopravvivenza e ha permesso di ridimensionare il carico di trattamento in base al paziente. Gli sviluppi nella malattia recidivante nell’ultimo decennio si basano su una logica diversa: invece di intensificare ulteriormente la chemioterapia, indirizzare il sistema immunitario verso le cellule leucemiche.

Blinatumomab lega le cellule T del paziente alla cellula leucemia; La terapia cellulare CAR-T riprogramma geneticamente le cellule T. Questi approcci hanno prodotto tassi di remissione elevati anche nelle malattie resistenti alla chemioterapia; Tuttavia, poiché comportano rischi unici e gravi come la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità, dovrebbero essere applicati in centri esperti.

Complicanze critiche

• La sindrome da lisi tumorale si sviluppa a causa dell'elevato carico cellulare al momento della diagnosi e all'inizio del trattamento e può portare a danno renale acuto; È una complicazione prevenibile.
• Le infezioni sono la fonte più importante di morbilità e mortalità dovuta alla neutropenia prolungata e all'immunosoppressione; la neutropenia febbrile deve essere considerata urgente. La profilassi contro la pneumocisti viene continuata durante il trattamento.
• Complicanze correlate all'asparaginasi: pancreatite, trombosi (in particolare trombosi venosa cerebrale), grave reazione allergica e iperglicemia.
• Complicanze correlate ai corticosteroidi: osteonecrosi (soprattutto negli adolescenti), iperglicemia, ipertensione, disturbi comportamentali e del sonno, suscettibilità alle infezioni.
• La cardiotossicità delle antracicline è correlata alla dose cumulativa e può verificarsi anni dopo; Richiede un monitoraggio cardiaco a lungo termine.
• Durante il trattamento sono comuni la neuropatia da vincristina (piede cadente, costipazione, ileo) e la tossicità da metotrexato (mucosite, nefrotossicità, neurotossicità).
• La recidiva del sistema nervoso centrale e la recidiva testicolare sono forme di recidiva che si verificano nelle aree di rifugio e richiedono un trattamento separato.
• Effetti tardivi: problemi neurocognitivi, disturbi endocrini, ritardo della crescita, obesità, problemi di salute delle ossa, problemi di fertilità e tumori maligni secondari; Questi rischi sono maggiori nei soggetti sottoposti a irradiazione cranica.
• Carico psicosociale: lunghi periodi di trattamento, assenze scolastiche, isolamento sociale e carico economico-emotivo sulla famiglia sono parti integranti del processo di trattamento.

Considerazioni speciali

• Neonati (sotto un anno di età): spesso presentano riarrangiamenti di KMT2A, hanno una malattia biologicamente distinta e resistente al trattamento; Vengono trattati con protocolli separati e più intensivi e la prognosi è significativamente peggiore.
• Bambini con sindrome di Down: aumento del rischio di leucemia linfoblastica acuta; Il rischio di tossicità e infezione con la chemioterapia, in particolare con il metotrexato, è significativamente più elevato, richiedendo quindi un adattamento della dose e un supporto più attento.
• Positivi al cromosoma Philadelphia e con profilo BCR::ABL1-like: l'aggiunta di un inibitore della tirosina chinasi alla chemioterapia ha radicalmente migliorato la prognosi; Per riconoscere questi profili è necessario l'esame molecolare.
• Adolescenti e giovani adulti: i protocolli intensivi di tipo pediatrico sono risultati superiori ai protocolli per adulti; Inoltre, l’osteonecrosi e la mancata aderenza al trattamento sono più comuni in questa fascia di età e richiedono un supporto speciale.
• Bambini con leucemia linfoblastica acuta a cellule T: la massa mediastinica anteriore è comune e dovrebbe essere valutata per la compressione vascolare delle vie aeree durante il processo diagnostico; La sedazione e l'anestesia generale sono ad alto rischio.
• Quelli con coinvolgimento del sistema nervoso centrale: in casi selezionati sono necessari un trattamento intratecale intensificato e un'irradiazione cranica; Il monitoraggio neurocognitivo dovrebbe essere continuato a lungo termine.
• Quelli con malattia recidivante o refrattaria: vengono valutate le opzioni di blinatumomab, inotuzumab ozogamicin e terapia con cellule CAR-T; Poiché questi trattamenti comportano il rischio di sindrome da rilascio di citochine e neurotossicità, dovrebbero essere applicati in centri esperti.
• Bambini con sospetta sindrome di predisposizione ereditaria (Li-Fraumeni, deficit costituzionale di riparazione del disadattamento e altri): sono richiesti consulenza genetica e screening familiare; Ciò potrebbe influenzare il trattamento e il piano di follow-up.

Piano di follow-up

Il follow-up nella leucemia linfoblastica acuta infantile si compone di due fasi separate: il periodo di trattamento attivo e il lungo periodo successivo al trattamento, ed entrambi sono di competenza dell'oncologia pediatrica. Durante il periodo di trattamento attivo, l'emocromo, la funzionalità epatica e renale e gli elettroliti vengono monitorati con la frequenza definita nel protocollo; La malattia residua misurabile viene misurata in momenti prestabiliti per rivalutare l’adeguatezza del braccio di trattamento.

La febbre dovrebbe essere sempre considerata un'emergenza e in un paziente neutropenico dovrebbe essere eseguita immediatamente una coltura e dovrebbero essere avviati antibiotici ad ampio spettro. La profilassi contro la pneumocisti viene continuata durante il trattamento e fino al recupero dell'immunità dopo il trattamento.

Si dovrebbe insegnare alla famiglia a rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi quali febbre, sanguinamento, pallore, forte mal di testa, vomito, dolore addominale, difficoltà a camminare e mancanza di respiro. Le tossicità specifiche del trattamento devono essere sistematicamente messe in discussione: dolore addominale (pancreatite) e sintomi neurologici (trombosi) durante il periodo di asparaginasi, dolore all’anca e al ginocchio (osteonecrosi) negli adolescenti che ricevono corticosteroidi, costipazione e neuropatia nei pazienti che ricevono vincristina e monitoraggio cardiaco in quelli che ricevono antracicline.

Durante la fase di mantenimento, l'aderenza al trattamento deve essere valutata ad ogni visita; Poiché la mancata assunzione regolare di farmaci per via orale aumenta il rischio di ricaduta, è necessario stabilire una comunicazione aperta e non accusatoria con la famiglia e, se necessario, fornire supporto. La vaccinazione è pianificata in modo che non vengano somministrati vaccini vivi durante il trattamento e venga ripetuta secondo il protocollo quando l'immunità si ripristina dopo il trattamento; È anche importante vaccinare la tua famiglia.

Quando è necessario un prelievo sanguigno, è necessario utilizzare il prodotto irradiato. Una volta completato il trattamento, il follow-up continua per molti anni.

In caso di recidiva precoce vengono eseguiti controlli clinici regolari ed emocromo; Poiché il rischio di recidiva diminuisce nel tempo, gli intervalli di follow-up vengono gradualmente aperti. Lo screening degli effetti tardivi a lungo termine dovrebbe essere condotto sistematicamente: questo include la crescita e lo sviluppo puberale, la tiroide e altre funzioni endocrine, la salute delle ossa, la funzione cardiaca (specialmente nelle aree antracicliniche), lo sviluppo neurocognitivo e il successo scolastico, la fertilità e lo screening per neoplasie secondarie.

Il monitoraggio neurocognitivo ed endocrino dovrebbe essere più intenso nei pazienti che hanno ricevuto irradiazione cranica. Il sostegno psicosociale è parte integrante del lungo processo di trattamento e di follow-up per il ritorno alla vita scolastica; Anche la famiglia dovrebbe essere inclusa in questo sostegno.

Per i pazienti che hanno raggiunto l'età adulta, a causa della persistenza di effetti tardivi, dovrebbe essere preparato un piano strutturato di transizione al follow-up degli adulti e dovrebbe essere fornito al paziente un riassunto scritto dei trattamenti ricevuti (dose cumulativa di antracicline, campi di irradiazione).