Immun Control Point Inhibitor Toxicity (irAE)

Panoramica

Inibitori del punto di controllo di Immun (ICI), inibitori in T-cellule (asse DOC-1/PD-L1 o CTLA-4) che bloccano l'immunità antitumorale; ma lo stesso meccanismo porta ad eventi avversi basati sull'immun-benzeri immuno-basati (irAE). Anti-CTLA-4 (ipmab) è usato da solo, la tossicità del grado 3-4 è vista da circa 10-27 per cento, e di solito rende la pituiti più spesso con colite; anti-PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) in monoterapia, il tasso di tossicità del grado 3-4 è del 7-20 per cento, e la tiromopatiteidi è più spesso osservata.

Nella combinazione di nivolumab con ipilimumab, il tasso di irAE totale di 93-95 e, il rapporto di grado 3-4 è 40-55 per cento e; il grado 3-4 tossicità in uno studio è stato del 59 per cento nella combinazione di monoterapia nivolumab, e gli effetti collaterali più spesso gravi nella combinazione di washal (9,3), colite (21 sulla terra) con ALT (8,3) e AST (6,1) altezza nel IrAEs può mantenere QUALSIASI organo e in qualsiasi momento; la tossicità a base di flolimab di solito inizia alle prime 8-12 settimane di trattamento e i risultati della pelle sono spesso il primo ritrovamento scoperto, una grande analisi del database di farmacimakovijilans, il tempo di inizio di pnömonitin è 48 giorni (comunità 16-114) e la colitin è segnalato come l'ora di partenza di 51 giorni (comunità 24-105), quindi l'intersezione della nuova La fondazione della gestione è il riconoscimento precoce, l'universo CTCAE e corticosteroide nel tempo; tabelle come la miocardite e la colite-perforazione possono essere fatali rapidamente. La miocardite edema basata su ICI è difficile da riconoscere: anche se il metodo di risonanza magnetica cardiaca di riferimento dell'imaging, i criteri classici del lago Louise (edema T2-peso e arresto del gadolinium tardivo) possono essere normali in più della metà dei casi; i criteri aggiornati del lago Louise 2018 sono utilizzati nel 78 per cento dei casi in cui la mappatura anormale del T1 e il 43 per cento mappatura anormale T2 mappatura sono stati rilevati, 95 per cento anomalo, il 28 per cento del non-metodole del miocardio non processuale del mio L'endocrineopatia è un'eccezione importante: per lo più lascia una mancanza di ormone permanente, l'alta dose non ritorna agli steroidi ed è gestito dalla sostituzione ormonale.

L'arresto renale (nefrite interstiziale acuta con la maggioranza) è circa 1,4-3 per cento in monoterapia, 5 per cento del trattamento combinato, e più dell'80% dei casi di biopsia renale è la diagnosi itologica nefrite interstiziale acuta; lo steroide precoce copto con il ritorno della funzione renale, il ritardo di trattamento della diagnosi aumenta il rischio di danni permanenti. Kütanöz irAEs sono il gruppo più comune di tossicità, e la frequenza di apparizione generale è di circa il 25 per cento; nel trattamento di anti-PD-1, il 34 per cento di anti-CTLA-4 è fino al 43-45 per cento nel trattamento.

Makulopapins rash, prurito e depigmentazione vitiligo-benzeri sono i sintomi più comuni di carotene; un grande rash di meta-analisi 16.7 per cento, prurito 18,0 per cento eligo sono stati segnalati dal 6,6 per cento; la depigmentazione vitiligo-benzeri è particolarmente visto in pazienti di melanom, e associato con risposta tumorale al trattamento, in modo che ICI può spesso essere gestito senza interruzione. 7.7 53

Considerazioni principali

• L'infezione è la diagnosi del separatore primario in ogni irAE; Clostridioides difficierle e cytomegalovirus dovrebbe essere indagato, polmonite batterica pneumocystis / polmonite virale e Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) dovrebbe essere escluso, sepsi dovrebbe essere nato nel paziente licenziato.
• Il tumore può mimare la progrezione o la nuova metastasi irAE; deve essere considerato nella diagnosi del separatore di metastasi cerebrale nei sintomi della carcinomatosi linfagiotica in polmonite, metastasi epatica in epatite e pituitaria-benzeri.
• La tossicità ad altri farmaci utilizzati nella chemioterapia o simultanea può anche fare una tabella simile; la storia della pneumite radioattiva deve essere messa in discussione con la storia dell'agente epatotossico o pnömotossico.
• Sindrome coronarica acuta è la diagnosi cardiaca che dovrebbe essere separata nel sospetto di embolia polmonare e la miocardite cardiomiopatia a base di chemioterapia; questa distinzione dovrebbe essere fatta con ECG, troponina e imaging senza ritardo.
• Malattia infiammatoria infiammatoria dell'intestino con colite infettiva o ischemica, la colite a base di ICI può essere distinta clinicamente, e spesso è necessario distinguere con la biopsia colonscopica.
• Malattia tiroidea primaria, ipotensione sepsise-dipendente e altra iponatremia causativa o insufficienza surrenale dovrebbe essere confermata da misure ormonali in quanto può imitare la tabella endocrina irAE.
• Sindromi paraneoplastiche, arrestulum leptomeningale ed encefalopatia metabolica sono imitatori per considerare irAE neurologici (sindrome simile a Guillain-Barré, sindrome miyastenica).
• I rash e gli eccitati virali collegati ad altri farmaci sono tabelle che devono essere distinte in gravi irAE dermatologici (Sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica atossica), ritenzione della mucosa e Nikolsky bulgus ICI-based reazione pesante.
• L'uso dell'azotomia prerenale, del danno renale a contrasto e del farmaco nefroto simultaneo (inibitore della pompa del protone, antinfiammatorio non steroideo) dovrebbe essere diviso dalla nefrite interstiziale interstiziale acuta ICI-flamed; anche se nei sedimenti delle urine, la diagnosi è principalmente a favore della biopsia renale.
• osteoartritis è tabelle che dovrebbero essere separate da artrite infiammatoria ICI (gut, psödogut) e artralgia paraneoplastica dipendente dal tumore, nuovo dolore articolare e gonfiore; pazienti con artrite ICI-basati sono visti in circa 1-7 (nelle definizioni più ampie incluse nella tetraralgia, il rapporto è riferito più alto), mono-oligoartrite si verificano partis, reoris

Perché è importante?

Le prove e le guide responsabili per gli esperti (aggiornamento ASCO 2021, NCCN, ESMO 2022, SITC, guide AGA e ESE specifiche per organi) passo passo irAE gestione CTCAE grado. Schema generale: grado 1 — La maggior parte degli organi sono mantenuti e monitorati da vicino (neurologica, cardiaca e alcuni risultati della polmonite sono eccezioni); grado 2 — ICI attendere e prednisolone (o equivalente) avviare 0.5-1 mg/kg/giorno; grado 3-4 — ICI taglio e metilprednisolone/prednisone 1-2 mg/kg/giorno IV ver, sintomi di nuovo a ≥grade 1, gradualmente ridurre entro 4-6 settimane.

Se lo steroide non ha abbastanza risposta a 48-72 ore, si aggiunge l'immunosuppressione organo-specifica di seconda pressione: KOLİTTE infliksimab 5 mg/kg (se necessario settimana 0-2-6) o infliksimab-refracter/contrendike fenomeno e adolizumab; PNÖMONIT e HEPATITTE mykophenolate mofethylima (ex IVIGimalikne Il CBD è considerato separatamente perché ha la più alta mortalità in irAEs; la mortalità generale è stata riportata tra il 40-50 per cento negli studi di coorte, pesante (grado 3-4) ha raggiunto il 54,5 per cento della mortalità in una serie di miocardite, solo in casi sintomatici con la positività della biomarca, la mortalità è stata relativamente inferiore (circa il 16 per cento); l'altezza della troponina ero indipendentemente ha previsto la morte (HR 1.44) volte normale Quindi in dubbio l'impulso ad alta dose di metilprednisolone (500-1000 mg/giorno, 3-5 giorni), l'ICI è permanentemente tagliato, e se non c'è risposta a 24 ore, si riferisce rapidamente alla seconda pressione (abatace, anti-timosit globulin, mikophenolate, IVIG, plasmaferez; in alcuni centri, ruksolitinib) è aggiunta la dose principale; ASCO raccomanda principalmente di mg ENDOKRINOPATI è l'eccezione: ipofisi, insufficienza surrenale primaria, tiroide e tipo-1 DM spesso lascia una mancanza di ormone permanente ed è somministrato con idrocortisone, ipotiroidide levotioxina, tipo-1 DM / DKA insulina; la carenza di steroidi ad alto dosaggio non ritorna ed è considerato a breve termine in gravi pituitaryitis (effetto comune, difetto di visione) — in questi casi di sostituzione sostenibile L'infezione deve essere esclusa in ogni irAE; lo steroide può essere avviato con immunomicrobico e la profilassi PCP dovrebbe essere considerata in uso lungo steroide.

La letteratura sul riavvio (rechallenge) non dà una chiara classe guida, ma la compilazione sistematica e la meta-analisi hanno riferito il tasso di ripetizione dello stesso irAE dopo il ripiegamento circa 29-34 (circa il 12 per cento della ripetizione di alta qualità), la colite, l'epatite e la polmonite (specialmente l'epatite, ha riferito le quote 3,38) è relativamente più alta, quindi l'evento ricalendario individuale. 2000 4.80 5 1000

Complicanze critiche

• La perforazione della colite e il megakolon tossico ≥7 si manifesta con lo sgabello/giorno, il dolore addominale grave o la distensione; la dilatazione dell'aria/colon libera con il grafico addominale diretto in piedi o la tomografia computerizzata deve essere indagata e rilevata, se si desidera una convulsione chirurgica generale di emergenza.
• A causa dell'iperglicemia steroide e la peggiorazione del diabete esistente è una complicazione infiammatoria frequente della terapia corticosteroide ad alta dose; lo zucchero nel sangue deve essere monitorato regolarmente e, se necessario, il trattamento dell'insulina deve essere aggiunto.
• L'infezione potenziale (soprattutto PCP) per uso di steroidi a lungo termine aumenta il rischio; per un lungo periodo di 4 settimane ≥20 mg/giorno prednisone dovrebbe essere considerato profilassi e rapidamente ricercato in termini di nuova febbre / bulgo solubile.
• Si tratta di una complicazione conosciuta della tubercolosi latente dovuta all'uso di inflicitab e al rischio di infezione causale; la tubercolosi pretrattamento deve essere pettinata e i risultati dell'infezione durante il trattamento devono essere monitorati da vicino.
• Danni permanenti del sistema di messaggi, aritmia e disfunzione ventricolare sinistra come le complicazioni tardive della miocardite possono svilupparsi; orologio cardiaco a lungo termine (EKG, ecocardiografia) è raccomandato anche nei pazienti migliorati.
• Il costante progresso ipopituitarizme nel tardo periodo di ipotesi è spesso osservato; la valutazione ormonale multiasse deve essere effettuata dopo la crisi acuta come tutti gli assi surrenali, tiroide e gonadali possono essere colpiti.
• Dopo il miglioramento del diabete di tipo-1 ICI, si sviluppano complicazioni di dipendenza da insulina per tutta la vita, a seconda della distruzione permanente delle cellule beta-cellule del diabete di tipo- ICI; i pazienti devono essere addestrati per quanto riguarda il rischio di ipoglicemia e chetoacidosi ricorrente.
• Negli irAE neurologici (crisi miyastenica, sindrome di Guillain-Barré) l'arresto del muscolo respiratorio può sviluppare l'insufficienza respiratoria; la decisione di intubazione precoce dovrebbe essere data con il monitoraggio della capacità vitale.
• I danni renali cronici associati alla nefrite interstiziale acuta possono diventare permanenti se il trattamento di diagnosi è ritardato; mentre la funzione renale nei primi steroidi sono spesso di ritorno, potrebbe essere necessario dialisi in casi ritardati e dovrebbe essere seguita con nefrologia.
• L'artrite infiammatoria a base di ICI può lasciare danni cronici articolari e perdita di funzione, anche mesi-anno-vecchio, anche dopo la cessazione del trattamento; EULAR grado 2 e sopra l'artrite romatologia spedizione, malattia convenzionale-modificata farmaco antiromatisma aggiunta in risposta insufficiente, raccomanda l'uso di DMARD biologico (TNF o inibitore del recettore IL-6) in modo non responsabile.

Considerazioni speciali

• L'uso di ICI in gravidanza e lattazione è supportato da dati limitati, ed è spesso consigliato usare anticorpi monoclonali in gravidanza perché è noto che i percorsi CTLA-4 svolgono un ruolo nella tolleranza placentare con PD-1/PD-L1.
• L'uso di ICI in oncologia pediatrica è molto più raro rispetto alla corrente, e le dosi di corticosteroidi definite in questo protocollo sono adattamento di peso-alcuno dai dati adulti; impulso metilprednisolone, mikophenolate e inflicsimple sono stati verificati in modo indipendente e non devono essere applicati senza confermato da oncologia pediatrica/carotene.
• La frequenza e la gravità di IrAE nei pazienti geriatrici sono stati simili a pazienti giovani, ma i comitati di accompagnamento (malattia renale cronica, insufficienza cardiaca, polifarmasi) riduce la tolleranza contro gli alti doz steroide e le complicazioni di immunosoppressione di seconda pressione; il rischio di delirio steroide-based e l'infezione dovrebbe essere seguito più vicino in questo gruppo.
• Nei pazienti con insufficienza renale, la regolazione del dosaggio per inflicsimab e miokophenolate è spesso necessaria, ma il rischio di carico di liquido in pazienti dialisi con replica cristallina aggressiva nel trattamento della crisi surrenale deve essere monitorato da vicino.
• Nei pazienti con insufficienza epatica o altezza trasaminasi basale, l'epatite basata su ICI è difficile da distinguere, e l'inflicimab è un'opzione da evitare particolarmente in questo gruppo a causa del rischio di epatotossicità; il mikofenolato è preferito e le funzioni epatiche sono monitorate più spesso.
• L'uso di ICI in pazienti con trattamento immunosoppressivo o ricevitore di trapianto di organi può aumentare il rischio di innesto e solleva il rischio di immunosoppressione aggiuntiva (infliksimab, mikophenolat) aggiunto al trattamento di irAE; in questi pazienti la decisione dovrebbe essere data insieme al team di trapianto.
• La dose ponderale di corticosteroide e inflicuser nei pazienti obesi può portare ad alte dosi assolute di mg; la risposta clinica e l'effetto collaterale (ipergliemia, infezione) devono essere regolati secondo il monitor.

Piano di follow-up

Dopo che lo steroide è stato avviato, la risposta all'organo di destinazione è obiettivamente seguita: il numero di sgabelli nella colite/canama e bulgo addominale, l'ossigenazione/vising in polmonite, AST/ALT-bilirubina in epatite, trombonina/EKG/eko in myocarditis. Se non c'è risposta (24 ore in miocardite, 48-72 ore in altri) e passare alla seconda pressione immunosoppressione e gestire il partner con il relativo specialista (cardiologia, gastroenterologia, torace, epatologia, neurologia, endocrino, dermatologia).

Ridurre lentamente lo steroide per 4-6 settimane; fa reduci di taglio precoce. Per deficienze ormonali persistenti (adrenali, tiroide, diabete), deve essere seguita la sostituzione per tutta la vita e l'endocrino; il paziente viene insegnato ad aumentare la dosi di stress e la carta di emergenza che trasporta la malattia-giorno dell'insufficienza surrenale.

Riavviare la decisione ICI (rechallenge) è dato solo raddrizzato, di bassa qualità, steroide diminuito paziente e equilibrio di rischio con le esigenze di controllo del tumore, e da oncologia; il paziente deve essere informato in anticipo su questo rischio, dal momento che lo stesso irAE nelle compilazioni sistematiche è segnalato come 29-34 per cento dopo il ripiegamento. La miocardite è permanentemente tagliata dopo un arresto neurologico pesante e SJS/TEN.

Il paziente prima dello scarico deve essere chiaramente spiegato in quale allarme viene applicato (nuovo dolore toracico/collisione, diarrea del sangue, mancanza di respiro, giallazza, sete eccessiva, debolezza). Il monitoraggio cardiaco a lungo termine (ECG periodico e ecocardiografia) è raccomandato nei pazienti affetti da miocardite.

Nel contesto della Turchia, gli ICI sono ampiamente utilizzati nell'oncologia; la consapevolezza di irAE è critica nei servizi di emergenza e nelle squadre interne— Si prende / si prende ‘immünotherapy?’ domande dovrebbero essere poste in ogni nuovo sintomo di organo. Con guide aziendali e primarie aggiornate prima di applicare tutte le dosi e le soglie, i valori pediatrici sono VERIFICAti con oncologia pediatrica.

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