Sovradosaggio da benzodiazepine

Panoramica

Le benzodiazepine deprimono il sistema nervoso centrale aumentando la frequenza di apertura del canale del cloro nei recettori GABA-A (potenziamento del GABA); in caso di sovradosaggio si osservano sedazione, atassia, disartria, confusione e nei casi gravi stupor-coma. L'atassia è il sintomo più comune nei bambini e si osserva in circa il novanta percento dei casi.

Poiché la densità dei siti di legame delle benzodiazepine nei centri respiratori del tronco encefalico è bassa, la depressione respiratoria associata all'assunzione orale da sola è generalmente lieve e la morte per sovradosaggio isolato da benzodiazepine è rara; la presentazione classica è una depressione del sistema nervoso centrale pura, con parametri vitali normali o quasi normali. Tuttavia, la maggior parte degli assunti intenzionali coinvolge co-assunzioni (più frequentemente etanolo; inoltre oppioidi, antidepressivi triciclici, altri sedativi) e in questo caso possono verificarsi depressione respiratoria significativa, minaccia delle vie aeree e morte; anche con somministrazione endovenosa o dosi molto elevate può svilupparsi arresto respiratorio.

La diagnosi è fondamentalmente clinica; lo screening delle urine per droghe indica solo un'esposizione recente, non prova la causa della clinica acuta e il risultato del test non deve modificare la decisione terapeutica. La gestione si basa sull'assistenza di supporto: valutazione delle vie aeree, respiratoria e circolatoria, ossigeno, monitoraggio e ventilazione o intubazione se necessario.

Per escludere la co-assunzione si richiedono glicemia capillare, livelli di paracetamolo, salicilato ed etanolo, e elettrocardiogramma (si indaga l'allargamento di QRS/QTc). La decontaminazione gastrointestinale (carbone attivo, lavanda gastrica) non è raccomandata di routine, perché aumenta il rischio di aspirazione nei pazienti sotto sedazione e non offre benefici comprovati per le benzodiazepine.

La maggior parte dei pazienti migliora con sola osservazione e tempo, senza interventi aggiuntivi. Nei casi pediatrici di ingestione accidentale, si considera sicura la dimissione dell’ospedale se il paziente asintomatico viene osservato per almeno quattro ore, secondo alcune fonti sei, e non si sviluppano sintomi; dopo le quattro ore, un bambino che mostra segni di intossicazione deve essere ricoverato.

Considerazioni principali

• Il sovradosaggio da oppioidi è riconosciuto dall’associazione tra miosi e depressione respiratoria; la risposta rapida al naloxone distingue il suo effetto da quello delle benzodiazepine.
• L'avvelenamento da barbiturici, alcol, acido gamma-idrossibutirrico (GHB) o farmaci Z come lo zolpidem provoca altri avvelenamenti sedativo-ipnotici, che portano a un quadro di sedazione simile, ma nel GHB può esserci coma profondo improvviso e risveglio immediato, mentre nell'alcol possono comparire nistagmo e odore caratteristico.
• L'assunzione di alcol tossico (metanolo, etilenglicole) si distingue dalla sedazione da benzodiazepine per la presenza di gap anionico e aumento del gap osmolare; con le benzodiazepine tali squilibri metabolici non sono previsti.
• L'ipoglicemia è un imitatrice che può essere esclusa in pochi secondi con la misurazione della glicemia capillare ed è una condizione che richiede trattamento urgente; dovrebbe essere controllata di routine in ogni caso di alterazione dello stato di coscienza.
• L'avvelenamento da antidepressivi triciclici o da farmaci misti si manifesta con un allargamento del QRS all'ECG e segni anticolinergici (midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria); questo quadro costituisce una controindicazione assoluta al flumazenil.
• L'emorragia del sistema nervoso centrale o l'ictus ischemico si distinguono per deficit neurologici focali o reperti asimmetrici all'esame; nella sedazione da benzodiazepine non ci si aspetta un segno lateralizzante simile.
• L'avvelenamento da monossido di carbonio viene confermato dai livelli di carbossiemoglobina; la storia di esposizione di gruppo (sintomi simili in persone presenti nello stesso ambiente) fornisce un indizio.
• L'encefalopatia ipossico-ischemica o lo stato postictale sono associati alla storia di crisi o all'evoluzione clinica dopo un arresto cardiaco; lo stato di coscienza potrebbe non migliorare nell'arco di ore.
• L'encefalopatia di Wernicke dovrebbe essere considerata come componente della triade oftalmoplegia e atassia nei pazienti con consumo cronico di alcol o malnutrizione; se la diagnosi viene ritardata, può progredire verso la sindrome di Korsakoff permanente.
• L'encefalopatia da sepsi è supportata dalla presenza di febbre, tachicardia e segni di focolaio infettivo; questi segni di infiammazione sistemica non si osservano in caso di assunzione isolata di benzodiazepine.

Perché è importante?

La vasta finestra di sicurezza delle benzodiazepine si basa sulla bassa densità di recettori nel centro respiratorio del tronco encefalico; pertanto, nell'assunzione orale isolata non ci si aspetta grave depressione respiratoria o morte, e il trattamento è di supporto. Il principale fattore che determina il rischio è la co-assunzione: l'assunzione insieme a etanolo, oppioidi o altri sedativi approfondisce la depressione respiratoria; agenti proconvulsivi/cardiotossici come gli antidepressivi triciclici aggiungono crisi convulsive e aritmie a QRS largo.

Per questo motivo, la valutazione standard include glucosio capillare, livello di paracetamolo/salicilato/etanolo ed ECG. L'antidoto flumazenil è un antagonista competitivo del recettore delle benzodiazepine; tuttavia, nell'avvelenamento acuto il bilancio rischio-beneficio è sfavorevole nella maggior parte dei casi.

La revisione sistematica e meta-analisi di Penninga e colleghi del 2016, che ha incluso studi controllati randomizzati (Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, DOI 10.1111/bcpt.12434), ha mostrato che negli pazienti a cui è stato somministrato flumazenil gli eventi avversi gravi (inclusi convulsioni e aritmie sopraventricolari) erano significativamente aumentati rispetto al placebo; il rapporto di rischio è stato riportato essere 3,81 (intervallo di confidenza al ninety-five% 1,28-11,39) e il numero di pazienti da trattare per evitare danni (number needed to harm) è stato calcolato essere 50. Una parte significativa dei casi di convulsioni riportati nella stessa analisi si è verificata in pazienti che hanno assunto contemporaneamente farmaci pro-convulsivanti come antidepressivi triciclici o propoxifene; ciò costituisce la base di prova che il flumazenil è controindicato in caso di sovradosaggio sconosciuto o misto.

Nel consumatore cronico di benzodiazepine, il flumazenil può scatenare una crisi di astinenza acuta potenzialmente letale, eliminando improvvisamente il tono dei recettori GABA-A cronicamente soppresso dal farmaco. Per questo motivo, il flumazenil non è raccomandato per l’inversione di routine; il luogo appropriato è rappresentato da casi selezionati senza condizione benziodiazepina-naive e ad alto rischio (dipendenza cronica, coassunzione pericolosa, storia di convulsioni, allargamento del QRS all’ECG); tipicamente si tratta di sedazione procedurale con eccessiva sedazione iatrogena o assunzione accidentale pediatrica.

Se somministrato, viene titolato a basse dosi (nell’adulto 0,2 mg IV iniziale, dosi crescenti a intervalli di 1 minuto; la dose cumulativa generalmente rimane tra 1-3 mg, una fonte suggerisce un massimo di circa 2 mg) e somministrato in un ambiente attrezzato per gestire eventuali crisi; poiché la durata dell’effetto è breve (19-50 minuti), la sorveglianza deve durare almeno 2 ore a causa del rischio di rese-dazione. Emodialisi, emoperfusione e carbone attivo a dosi multiple non hanno un ruolo nell'eliminazione delle benzodiazepine, poiché questi farmaci si legano ampiamente alle proteine e vengono metabolizzati nel fegato.

La strategia di lavaggio gastrico di routine e carbone attivo, un tempo ampiamente praticata, è stata abbandonata perché aumenta il rischio di aspirazione nei pazienti con depressione dello stato di coscienza e non migliora gli esiti; le linee guida odierne limitano questo approccio a casi molto specifici, precoci e con protezione delle vie aeree.

Complicanze critiche

• La polmonite da aspirazione si sviluppa a causa della depressione dello stato di coscienza e della perdita del riflesso protettivo delle vie aeree; può essere prevenuta con la posizione laterale e la protezione precoce delle vie aeree, e quando si sviluppa richiede antibiotico-terapia empirica e supporto respiratorio.
• L'arresto respiratorio si verifica in caso di co-assunzione (soprattutto oppioidi o alcol) o di assunzione endovenosa/dose molto elevate; si gestisce con ventilazione con maschera a pallone e, se necessario, intubazione rapida sequenziale.
• La lesione da pressione e la rabdomiolisi si sviluppano a seguito di immobilità prolungata e perdita di coscienza; si prevengono/gestiscono con frequenti cambi di posizione, cura della pelle e, se necessario, monitoraggio della creatina chinasi.
• Convulsioni resistenti dopo flumazenil si osservano soprattutto negli utilizzatori cronici o in caso di co-assunzione con antidepressivi triciclici; si trattano con benzodiazepine (ad esempio diazepam o lorazepam), ma lo stesso flumazenil può neutralizzare l'effetto anticonvulsivante delle benzodiazepine, rendendo le convulsioni resistenti alle dosi standard.
• La sindrome da astinenza acuta e l'aritmia sopraventricolare dopo flumazenil vengono scatenate nel dipendente cronico dal blocco improvviso del recettore da parte del farmaco; si manifesta con agitazione, tachicardia e ipertensione e viene controllata con terapia di supporto e, se necessario, somministrando nuovamente benzodiazepine.
• La resedazione può comparire 1-2 ore dopo la prima risposta, poiché la durata dell'effetto del flumazenil (19-50 minuti) è più breve della maggior parte delle benzodiazepine; perciò è obbligatorio un monitoraggio di almeno 2 ore dopo la somministrazione.
• La crisi da astinenza e lo stato epilettico, sviluppati a seguito di interruzione improvvisa o riduzione insufficiente del dosaggio nel consumatore cronico, possono manifestarsi anche in ospedale dopo un sovradosaggio non trattato; pertanto, nei consumatori cronici si dovrebbe pianificare una riduzione graduale invece di un'interruzione improvvisa.

Considerazioni speciali

• Durante la gravidanza le benzodiazepine in passato erano classificate dalla FDA come categoria D e comportano rischi fetali; tuttavia, in caso di sovradosaggio acuto la gestione rimane di supporto e in segnalazioni di casi è stato dimostrato che il flumazenil corregge le aritmie fetali dovute all'assunzione eccessiva materna di diazepam; per questo motivo, se la madre presenta grave depressione respiratoria, il flumazenil non deve essere rifiutato senza giustificato motivo.
• Nell'età pediatrica, l'atassia è il reperto più comune (circa il novanta percento dei casi) e in caso di assunzione accidentale isolata la grave depressione respiratoria è rara; un bambino asintomatico può essere dimesso dopo almeno quattro, secondo alcune fonti sei, ore di osservazione, tuttavia se durante questo periodo persistono segni di intossicazione è necessario il ricovero.
• Nei pazienti geriatrici, anche a dosi terapeutiche, può verificarsi accumulo del farmaco e sedazione prolungata a causa della ridotta clearance renale ed epatica; la dose standard di flumazenil è efficace anche negli anziani, ma a causa delle comorbidità sottostanti il rischio di resedazione e cadute deve essere monitorato più attentamente.
• In caso di insufficienza renale, la frazione non legata (libera) delle benzodiazepine aumenta e l’effetto clinico può essere più profondo del previsto; tuttavia, la farmacocinetica del flumazenil non cambia nemmeno nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 mL/min sottoposti a emodialisi, quindi non è necessario aggiustare la dose.
• Nella insufficienza epatica, il metabolismo delle benzodiazepine (soprattutto negli agenti metabolizzati per via ossidativa come il diazepam) rallenta e la durata dell’effetto si prolunga; in questi pazienti è necessaria una dose iniziale più bassa e un periodo di osservazione più lungo.
• Nella dipendenza cronica da benzodiazepine ad alte dosi, il flumazenil non viene utilizzato routinariamente poiché comporta un rischio di crisi di astinenza acuta pericolosa per la vita; in questa popolazione, il trattamento del sovradosaggio è quasi esclusivamente di supporto e la disintossicazione elettiva è pianificata come un processo separato, generalmente con passaggio a una benzodiazepina a lunga durata d'azione (ad esempio il diazepam) e riduzione graduale nel corso di settimane o mesi.
• Nei pazienti obesi, il volume di distribuzione delle benzodiazepine liposolubili aumenta e la durata d'azione può essere prolungata; poiché il dosaggio di flumazenil viene titolato in base alla risposta clinica e non al peso, il dosaggio negli adulti non cambia in questo gruppo, ma si deve tenere presente che il rischio di risedazione può durare più a lungo.
• Se in un paziente psichiatrico o di pronto soccorso a cui è stata somministrata una rapida sedazione intramuscolare con benzodiazepine a causa di agitazione si sviluppa depressione respiratoria, il flumazenil dovrebbe essere considerato solo in un ambiente con un medico esperto in grado di gestire eventuali convulsioni (terapia intensiva, unità post-operatoria); non è raccomandato il suo uso routinario in un reparto psichiatrico con personale inesperto.

Piano di follow-up

Valuta rapidamente coscienza, respirazione e vie aeree; in caso di assunzione isolata di benzodiazepine, il paziente dovrebbe migliorare con l'osservazione senza interventi aggiuntivi. Se è stato somministrato flumazenil, per la sua breve durata d'azione (19-50 minuti) e il rischio di resedazione in 1-2 ore, monitorare per almeno 2 ore; durante questo periodo devono essere registrati ripetutamente il numero di respiri, SpO2 e livello di coscienza (Scala del Coma di Glasgow).

In caso di assunzione accidentale pediatrica, il paziente asintomatico può essere dimesso dopo almeno 4 ore, preferibilmente 6 ore di osservazione; se durante questo tempo persistono segni di intossicazione, è necessaria l'ospedalizzazione. Se il coma non migliora con il supporto o è più profondo/prolungato del previsto, ipotensione o aritmia, occorre rivalutare la co-assunzione e alternative diagnosi (ipoglicemia, alcol tossici, monossido di carbonio, trauma cranico, ictus, danno ipossico).

Il rischio di autolesionismo in caso di assunzione intenzionale e la valutazione psichiatrica, insieme al piano di sicurezza, devono essere completati prima della dimissione; tutti i casi di sovradosaggio intenzionale, anche se asintomatici, non devono essere dimessi senza una valutazione della salute mentale. Nei pazienti cronici, invece di sospendere bruscamente in ospedale o dopo la dimissione, deve essere pianificata una gestione della dipendenza tramite il passaggio a una benzodiazepina a lunga durata d'azione (per esempio diazepam) e una riduzione graduale che duri settimane o mesi; una sospensione improvvisa può causare crisi da astinenza pericolose per la vita.

Nei casi sospetti, gravi o con co-ingestione, consultare il Centro Nazionale di Consulenza Tossicologica (UZEM, 114).