Невропластично образувание с бластични плазмаситоидни дендритни клетки (BPDCN)

Общ преглед

Неоплазма с бластни плазмацитоидни дендритни клетки е рядък и бързо протичащ рак на кръвта, който произлиза от предшествениците на плазмацитоидните дендритни клетки, отговорни за производството на типичен интерферон в имунната система. Болестта дълго време е била наричана с различни имена и, тъй като клетката произход не е могла да бъде точно определена, е била променяна в класификацията; в наши дни тя се дефинира като отделна единица под заглавието миелоидни неоплазми. Най-отличителният и насочващ към диагнозата признак на болестта е кожната ангажираност. При голяма част от пациентите се наблюдават лилаво или кафяво оцветени плаки и възли, приличащи на синини; лезиите могат да започнат в един регион и бързо да се разпространят или да бъдат разпространени от самото начало. Този вид е клинично подвеждащ: поради цветовете често се бърка с травматични синини, васкулит или доброкачествено кожно заболяване и пациентът може да бъде наблюдаван с дерматологично лечение в продължение на седмици. Въпреки това заболяването е агресивно и забавянето на диагнозата директно влияе върху резултата. Освен засягането на кожата, засягането на костния мозък е изключително често; това води до развитие на анемия, тромбоцитопения и неутропения. Може да се наблюдава и увеличаване на лимфните възли и слезката. При значителна част от пациентите заболяването се разпространява в кръвта в момента на диагнозата или скоро след това, създавайки левкемична картина. Засягането на централната нервна система е характеристика, която се наблюдава по-често от очакваното както при диагнозата, така и при рецидив и често се пропуска, ако не се изследва рутинно. Диагнозата не може да бъде поставена само по морфологичния вид; окончателната диагноза се основава на имунофенотипиране. Клетките характерно носят маркерите CD4, CD56 и CD123, който е алфа веригата на рецептора за интерлевкин-3; към тях се добавят маркери, показващи плазмоцитоидния дендритен произход, като TCL1, TCF4 и CD303. Не по-малко важно е отсъствието на миелопероксидаза и маркери, специфични за миелоидни, Т и В клетъчни линии; това отрицателно изразяване отличава болестта от моноцитните подтипове на остра миелоидна левкемия и от Т-клетъчните новообразувания с кожно засягане. При неправилно изследване на панела диагнозата или се пропуска, или се класифицира неправилно. Силното и широко изразено наличие на CD123 е определящо както за диагнозата, така и за лечението на това заболяване; всъщност насочената терапия, разработена за този молекулен маркер, се превърна в важна отправна точка в управлението на болестта.

Ключови съображения

• Монцитните подтипове на острия миелоиден левкоз могат да засегнат кожата (левкемичен кутинус) и да експресират CD4 и CD56; разграничаването се прави чрез положителност за миелопероксидаза и род-специфични миелоидни маркери и подходът към лечението е различен.
• Т-клетъчните лимфоми и NK/T-клетъчните неоплазии с кожни прояви могат да се объркат поради положителността за CD56; Т-клетъчните маркери, цитотоксичните маркери, връзката с вируса на Епщайн-Бар и изследването на клоналността на Т-клетъчния рецептор осигуряват разграничение.
• Острата лимфобластна левкемия и лимфобластният лимфом с кожни прояви могат да изглеждат подобни на бластична инфилтрация; Родните B и T маркери и TdT моделът се използват за разграничаване.
• Миелоиден сарком може да засяга кожата като екстрамедуларна бластична инфилтрация; положителността на миелоидните маркери и съпътстващите признаци на остър миелоиден левкемия правят разграничението.
• Васкулитите, екхимозите и травматичните лезии често се бъркат клинично поради лилавия им вид; поради това диагнозата трябва да се поставя чрез биопсия, а не само по клинично впечатление.
• Кожната лимфоидна хиперплазия и други доброкачествени инфилтративни кожни заболявания се различават чрез биопсия и имунен фенотип.
• Засегнатите от метастатични солидни тумори кожни лезии, особено при по-възрастни, се включват в диференциалната диагноза и се различават чрез имунохимия.
• Съпътстващи или предшествали миелоидни неоплазии (хроничен миеломоноцитарен левкемия, миелодиспластичен синдром) могат да се наблюдават заедно с BPDCN; това съжителство усложнява диагнозата и също трябва да се оценява.

Защо е важно?

Логиката на подхода към това заболяване се основава на три основни наблюдения. Първо, диагнозата се поставя не в клиниката, а в лабораторията. Въпреки че появата на кожните лезии е характерна, тя не е специфична; лилавият цвят и външният вид, подобен на синина, лесно могат да насочат лекаря към доброкачествени диагнози като травма или васкулит. Като се има предвид агресивният ход на заболяването, това забавяне може да се окаже скъпо. Следователно практическото правило е при необясними, бързо разпространяващи се и не отшумяващи лилави кожни лезии прагът за биопсия да се поддържа нисък. Въпреки това вземането на биопсия само по себе си не е достатъчно; необходимо е да се извърши правилното имунохистохимично изследване. В този момент е решаващо лекарят да комуникира с патолога и да съобщи клиничното си подозрение, защото при стандартен панел картината може да бъде съобщена просто като „инфилтрат от бластни клетки“ или да бъде неправилно класифицирана като остра миелоидна левкемия или Т-клетъчна лимфома. Отрицателните резултати в диагностичните критерии са също толкова важни, колкото и положителните: липсата на миелопероксидаза и на клетъчно-специфични маркери отличава това заболяване най-често от объркващите го диагнози. Второто наблюдение е, че заболяването почти винаги е системно. Дори при случаи, които изглеждат ограничени само до кожата, често се открива засягане на костния мозък и при значителна част от пациентите в кратък период се развива левкемично разпространение. Поради това е неправилно да се ограничи лечението до локална терапия на базата на оценката „наличие само на кожни прояви“; при всеки пациент трябва да се извърши пълно стадийно оценяване и да се планира системна терапия. По същата причина централната нервна система също трябва рутинно да се оценява; засягането на този участък се наблюдава както при поставянето на диагнозата, така и при рецидив, и когато бъде пропуснато, заболяването напредва тук въпреки лечението, водейки до неуспех. Затова програмите за лечение включват интратекална профилактика. Третото наблюдение, което определя стратегията на лечението, е, че ремисията не е постоянна. Високи нива на ремисия могат да бъдат постигнати както с интензивни химиотерапевтични режими, така и с таргетна терапия; обаче тези ремисии обикновено са краткотрайни и при пациенти, на които не е направена трансплантация, рецидивът е закономерност. Този факт налага планът за лечение да бъде създаден от самото начало с цел трансплантация: сканирането на донорите трябва да започне паралелно с индукционната терапия и при подходящи пациенти алогенната трансплантация трябва да се направи при първата ремисия. Най-често срещаната стратегическа грешка при това заболяване е, когато се получи добър отговор, да се смята за успех и да се отлага планът за трансплантация. Развитието на таргетната терапия също произлиза от същата биология: силната експресия на CD123 от клетките е позволила разработването на синтетичен протеин с дифтерен токсин, който се свързва с този рецептор, използвайки способността на интерлевкин-3 да се свързва с него. Този агент е показал високи нива на отговор при пациенти, които не са получили лечение. Въпреки това той носи сериозен проблем със сигурността: синдром на капилярен протек. При повишена пропускливост на съдовете течността и белтъците преминават в тъканния интерстициум; албуминът пада, теглото се увеличава, развиват се разпространен оток и хипотония и състоянието може да напредне до органна недостатъчност, което може да бъде смъртоносно. Поради това преди лечението се осигурява подходящо ниво на албумин, първият цикъл се прилага под близко наблюдение и през цялото лечение теглото, водният баланс, албуминът и кръвното налягане се наблюдават редовно, следвайки критериите за отлагане и спиране, определени в протокола.

Критични усложнения

• Синдромът на капилярен протек е най-сериозното усложнение от лечението с теграксофус; протича с падане на албумин, увеличение на теглото, разпространен оток, хипотония и органна недостатъчност и може да бъде смъртоносен.
• Засягането и рецидивът на централната нервна система възникват при поставяне на диагнозата или по време на наблюдението; при липса на рутинна оценка и профилактика това е важна причина за неуспех на лечението.
• Тежките цитопении, свързани с левкемичното разпространение и недостатъчността на костния мозък, увеличават риска от инфекции и кървене.
• Рецидивът е правило при пациенти, на които не е направена трансплантация, и резултатите след рецидив са значително лоши.
• Токсичностите, свързани с интензивната химиотерапия (мукозит, фебрилна неутропения, органотоксичност), ограничават лечението особено при напреднала възраст.
• Синдромът на лизис на тумора може да се развие при пациенти, на които лечението е започнато с висок туморен товар, и изисква хидратация и лечение за намаляване на пикочната киселина.
• Усложнения, свързани с алогенна трансплантация (токсичност от режим на подготовка, болест на присадката срещу гостоприемника, инфекции) изискват дългосрочно наблюдение.
• Придружаващи или впоследствие развили се миелоидни неоплазии (хронична миеломоноцитарна левкемия, миелодиспластичен синдром, остра миелоидна левкемия) се наблюдават при част от пациентите и усложняват управлението.

Специални съображения

• Възрастни пациенти: заболяването се среща предимно в напреднала възраст и тази група може да не толерира интензивна химиотерапия; предпочитат се насочено лечение или по-малко интензивни подходи. Подходящостта за трансплантация се определя не само въз основа на възрастта, а чрез оценка на функционалното състояние и придружаващите заболявания.
• Деца и млади пациенти: BPDCN е рядък при деца, но може да се наблюдава; съобщава се, че при педиатрични случаи протичането може да бъде по-добро в сравнение с възрастните и може да се постигне добър отговор на режими от типа на остра лимфобластна левкемия. Управлението трябва да се провежда от педиатрична хематология-онкология.
• Кандидати за трансплантация: дългосрочният преживяемост е значително свързан с алогенна трансплантация, извършена по време на първата ремисия, затова при подходящи пациенти скринингът на донори трябва да започне в началото на лечението и трансплантацията не трябва да се отлага.
• Пациенти, неподходящи за трансплантация: целта на лечението е контрол на болестта, управление на симптомите и качество на живот; трябва да се установи ранно сътрудничество с екипа за палиативна грижа и на пациента и семейството трябва да се предостави честна информация за протичането на болестта.
• Пациенти с акомпаниращ миелоиден неоплазъм: хроничен миеломоноцитен левкемия или миелодиспластичен синдром влияят на избора на лечение и прогнозата; тези пациенти изискват мултидисциплинарна оценка.
• Пациенти с единствено кожно засягане: този вид проявление е подвеждащо и не трябва да се разчита само на локално лечение, без да се изключи системно заболяване; при всеки пациент трябва да се извърши оценка на костния мозък и централната нервна система.

План за проследяване

Проследяването на пациент с диагноза неоплазма с блластично плазмалоидно дендритно клетки е интензивно и мултидисциплинарно поради агресивната природа на заболяването; то се провежда под ръководството на хематология-онкология, заедно с дерматологията и екипа по трансплантация. По време на лечението оценката на отговора се извършва въз основа на хода на кожните лезии, отговора на костния мозък и образните находки; решението за отговор само по обратно развитие на кожните лезии може да бъде подвеждащо. При пациентите, получаващи таграксофус, мониторингът на безопасността е неразделна част от лечението: нивото на албумин се оценява преди лечението, първият цикъл се прилага с близко наблюдение и през целия период на лечението се следят дневното тегло, балансът на течностите, нивото на албумин и кръвното налягане. Когато се установи увеличаване на теглото, оток или спад на албумин, трябва да се направи незабавна оценка за синдром на капилярна изтичане и да се прилагат критериите за отлагане, прекъсване и албуминова заместителна терапия, определени в информацията за продукта и институционалния протокол. При пациенти, получаващи интензивна химиотерапия, продължава стандартната поддържаща терапия по отношение на фебрилна неутропения, мукозит и органна токсичност. Наблюдението на централната нервна система трябва да бъде особено подчертано: освен оценката, направена при поставяне на диагнозата, при възникване на главоболие, гадене, находки по черепно-нервни признаци и промяна на съзнанието по време на лечението, трябва да се извърши повторна проверка, а при всеки пациент с рецидив централната нервна система непременно трябва да се оцени. При пациенти, кандидати за трансплантация, скринингът на донори и оценката на центъра за трансплантация се започват в началото на лечението и трансплантацията се планира незабавно след постигане на ремисия; и екипът, и пациентът трябва да знаят, че ремисията при това заболяване не е постоянна и че при пациенти, при които не се извършва трансплантация, рецидивът е правило. След трансплантацията се провежда дългосрочно наблюдение за болестта на присадката срещу гостоприемника, инфекции и рецидив. В хода на наблюдението се извършват също така кръвни изследвания и при необходимост оценка на костния мозък по отношение на съпътстващи или впоследствие развиващи се миелопролиферативни новообразувания. В комуникацията с пациента и близките му ясно трябва да се обясни, че заболяването е рядко и агресивно, какви са целите на лечението на всяка стъпка; при пациенти, неподходящи за трансплантация, паллиативната грижа трябва да се въведе на ранен етап. На пациента се казва да потърси незабавно медицинска помощ при нови кожни лезии, треска, признаци на кървене, неврологични оплаквания и бързи промени в теглото. Подходящите пациенти трябва да бъдат насочвани към клинични проучвания поради ограничените опции.