Variable Hematoloji

Апластична анемия — Подход и управление

Апластичната анемия е синдром на костния мозъкна недостатъчност, при който хемопоетичните стволови клетки на костния мозък претърпяват разрушаване главно в резултат на имунно медиирана (Т-клетъчна) увреда, водещо до хипоцелуларност в мозъка и панцитопения в периферната кръв. Диагнозата се основава основно на диагноза на изключване: след като бъде показана хипоцелуларна биопсия на костния мозък и панцитопения, трябва да бъдат изключени други причини за панцитопения и хипоцелуларност (хипоцелуларен миелодиспластичен синдром, пароксизмална нощна хемоглобинурия, наследствени синдроми на недостатъчност на костния мозък — анемия на Фанкони и конгенитални теломерни/дискератозис, космоподобна левкемия, лекарства/токсини, аплазия, свързана с хепатит, дефицит на витамин B12/фолат). Тежестта на заболяването е в центъра на решението за лечение и се класифицира според модифицираните критерии на Камита: не-тежка (NSAA), тежка (SAA) и много тежка (VSAA), в зависимост от клетъчната плътност на костния мозък и степента на периферна цитопения. Първият етап на избор на лечение се основава на два показателя: ВЪЗРАСТТА на пациента и наличието на HLA-съвместим братовчед донор. При млади (обикновено ≤35-40 години) и тежко/много тежко болни с HLA-съвместим братовчед донор, първият етап е алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки; при възрастни пациенти или такива без подходящ донор първият етап е интензивно имуносупресивно лечение — ат (конски) антитимоцитен глобулин (ATG) + циклоспорин, като в днешно време към това се добавя елтромбопаг. КРИТИЧНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: преди започване на лечението задължително трябва да се изключат наследствени увреждания на костния мозък (особено анемия на Фанкони и заболявания на теломерите), тъй като те не реагират на имуносупресивното лечение и променят радикално режима за подготовка преди трансплантация; освен това всички кръвни продукти трябва да бъдат облъчени и CMV-сигурни, а пациентите, кандидатстващи за трансплантация, не трябва да получават трансфузия от членове на семейството.

Бързо поведение

Първо потвърлете ДИАГНОЗАТА и ИЗКЛЮЧЕТЕ другите причини за панцитопения: хипоцелуларна биопсия на костния мозък + след като се установи панцитопения, разгледайте хипоцелуларна MDS, PNH, наследствена недостатъчност на костния мозък (Fanconi — тест за хромозомни увреждания; теломери/дискеротична конгенитална — дължина на теломерите), космато-клетъчен левкемия, лекарств/токсини, аплазия, свързана с хепатит, и дефицит на B12/фолат. ОЦЕНЕТЕ ТЕЖЕСТТА (модифициран Camitta): клетъчност на костния мозък <%25 (или %25-50 и <%30 остатъчна хемопоеза) И най-малко два от следните три — неутрофили <0,5 ×10⁹/л, тромбоцити <20 ×10⁹/л, ретикулоцити <20 ×10⁹/л (автоматично <60) → тежка (SAA); неутрофили <0,2 ×10⁹/л → много тежка (VSAA). Изборът на първа стъпка зависи от ВЪЗРАСТТА и наличието на СЪВМЕСТИМ БРАТСКИ ДОНOР: млад (≤35-40 години) + съвместим братски донор → алогенна трансплантация; възрастен или без донор → имуносупресивна терапия (ат ATG + циклоспорин + елтромбопаг). Преди да започнете лечението, изключете болестта на Фанкони/телеромната болест; всички кръвни продукти да бъдат лъчезащитени и безопасни за CMV; НЕ правете трансфузии от семейството на кандидата за трансплантация. Диагнозата, интензифицирането и решенията за лечение се управляват от хематология; тежки/много тежки случаи трябва да се насочат към опитен център.

Лекарство	Възрастен	Педиатрия	Път на въвеждане	Продължителност
Алогенна хематопоетична стволова клетъчна трансплантация (HLA-съвместим донор брат) — първа стъпка при млади, тежки/много тежки пациенти При млади пациенти (обикновено ≤35-40 години, при някои центрове до 50 години при селектирани случаи), с тежка/много тежка апластична анемия и наличие на HLA-съвместим братя донор, първоначалното лечение е алогенна трансплантация; при тази група трансплантацията осигурява дългосрочно оцеляване без заболяване и намалява риска от клонова еволюция (MDS/AML) в сравнение с имуносупресивно лечение. ПРИПЪТСТВА: подготовката за режим е много чувствителна към токсичност при анемия на Фанкони и теломерни заболявания, затова тези диагнози трябва да се изключат ПРЕДИ трансплантация. На кандидата за трансплантация не трябва да се правят трансфузии от членове на СЕМЕЙСТВОТО, тъй като това увеличава риска от алоимунни реакции и отхвърляне на присадката, и трансфузията трябва да се минимизира. Изборът на режим и донор се прави от центъра по трансплантация.	Алогенна трансплантация от съвместим брат; подготовката и профилактиката на GVHD се определят от трансплантационния център (обикновено циклофосфамид ± ATG базирана редуцирана-интензивна схема). Дозата/схемата се индивидуализира според протокола на центъра след изключване на наследствена недостатъчност на костния мозък.	При деца и млади възрастни, ако има съвместим донор сред братята и сестрите, алогенната трансплантация е силно предпочитан първи избор; схемата и дозите се определят от педиатричния трансплантационен център.	Интравенозна инфузия на клетки (трансплантация)	Единичен процес на трансплантация + дългосрочно наблюдение
Имуносупресивно лечение: ат (конско) ATG + циклоспорин + елтромбопаг — при възрастни пациенти или такива без подходящ донор с тежка/много тежка болест, като първа стъпка При (конска) ATG, заешката ATG е по-ниска: В рандомизираното проучване на Scheinberg NEJM 2011, конска ATG + циклоспорин осигури по-висок хематологичен отговор и оцеляване в сравнение с заешката ATG схема; поради това ATG от първична линия се предпочита. В проучването RACE фаза 3 добавянето на елтромбопаг към стандартната конска ATG + циклоспорин значително увеличи пълния отговор на 3-тия месец (%22 срещу %10) и общия отговор на 6-тия месец (%68 срещу %41), ускори отговора и не създаде допълнителна токсичност. ВНИМАНИЕ: ATG е биологичен агент с висок риск — поради риска от серумна болест, анафилаксия и дълбока цитопения се прилага само с хоспитализация, премедикация (кортикостероиди, антихистаминици) и близко наблюдение; нивото на циклоспорин, бъбречната функция и кръвното налягане се наблюдават. Схемата и дозите се индивидуализират от хематолога; конската ATG може да не е налична в някои страни.	Схема RACE: ат ATG (Атгам) 40 mg/kg/ден IV, 4 последователни дни; циклоспорин 5 mg/kg/ден PO, от 1-ви ден (на основата на нивото в кръвта, титрува се, поддържа се най-малко 12 месеца и след това постепенно се намалява през следващите 12 месеца и се спира на 24-тия месец); елтромбопаг 150 mg/ден PO, от 14-ти ден до 6-тия месец (ако има пълен отговор на 3-тия месец, може да се прекрати на 3-тия месец).	При деца без подходящ донор се използва имуносупресивно лечение на основата на ат ATG + циклоспорин; добавянето на елтромбопаг и дозите се индивидуализират според педиатричната хематология и актуалния наръчник.	IV (ATG) + PO (циклоспорин, елтромбопаг)	ATG 4 дни; циклоспорин – намалява се след ≥12 месеца; елтромбопаг – до 6 месеца

Алтернатива

Пресадка от съвместен неродствен донор (MUD): При млади пациенти, които нямат HLA-съвместим брат донор, особено при случаи, които не реагират на имуносупресивно лечение, това е опция в опитни центрове; някои текущи подходи разглеждат ранната пресадка от неродствен донор и при определени млади пациенти.
Елтромбопаг + циклоспорин (без ATG): това е опция, изследвана в условия, където ATG не е достъпно или не е подходящо; фазата 2 на изследването SOAR е показала ефективността на елтромбопаг + циклоспорин при новодиагностицирано тежко апластично анемично заболяване. Мястото и дозите на този подход трябва да бъдат потвърдени от експертно мнение и актуални насоки.
Болести, които не реагират на имуносупресивното лечение/рецидив: разглеждат се втори курс ATG (ако първият курс е бил ATG, вторият курс е със различен източник), пресадка от неродствен/haploидентичен донор и клинични изследвания; изборът се прави от хематологичния и трансплантационния център.
Пациент без тежка (НСАА), не зависим от трансфузии: може да се обмисли близко наблюдение; решението за лечение се индивидуализира според дълбочината на цитопенията, нуждата от трансфузия и риска от инфекция.
Поддържащо лечение (при всички пациенти): трансфузия със стерилизирани и CMV-сигурни, с намалени левкоцити кръвни продукти; профилактика на инфекции при тежка неутропения (антибактериални/антимикотични) и спешен широкообхватен антибиотик при фебрилна неутропения; желязо-хелатна терапия при хронично натоварване от трансфузии; минимизиране на трансфузиите при кандидатите за трансплантация и забрана на трансфузия от семейството.

Червени флагове

Фебрилна неутропения / неутропеничен сепсис (особено при неутрофили <0,2 ×10⁹/L, много тежко заболяване) → животозастрашаваща инфекция; спешно широкообхватно антибиотично лечение и хоспитализация, без забавяне на лечението.
Кръвотечение, свързано с тежка тромбоцитопения — особено интракранално кръвотечение, ретинално кървене, влажна пурпура/мукозно кървене → спешна тромбоцитна подкрепа и оценка; използвай лъчезащитени, CMV-сигурни тромбоцити.
Преди лечение (имунносупресивно или трансплантация) непреминаването на изключване на болестите на Фанкони и конгенитални теломер/дискеротозис → неправилна диагноза води до неправилно лечение; наследствените форми не реагират на имунносупресивно лечение и променят режима на подготовка за трансплантация, пропускането им може да доведе до фатална токсичност.
Преливане на нелекарствени или не-CMV-сигурни кръвни продукти → трансплантация-свързано заболяване „трансплант срещу гостоприемник“ (TA-GVHD, висок риск при ATG/имунносупресия) и CMV инфекция; всички продукти трябва да бъдат лъчезащитени и CMV-сигурни.
Преливане на кандидат за трансплантация с кръв от членове на семейството → увеличава риска от алоимунизация към донорските антигени и на отхвърляне на присадката; трябва да се избягва преливане от семейството и броят на преливанията да се сведе до минимум.
Нови цитогенетични/клонични аномалии, признаци на дисплазия, увеличена нужда от преливания или моноцитоза → възможност за клонична еволюция към миelodиспластичен синдром/остър левкоз; костният мозък и цитогенетиката трябва да се преоценят.
Хемолиза, тромбоза, тъмна сутрешна урина или необяснимо повишаване на панцитопения → възможност за съпътстващ или развиващ се PNH клон; клонът на PNH трябва да се наблюдава чрез поточна цитометрия.

Място на лечение и проследяване

Green zone: Нечестен апластичен анемия (NSAA), пациент, който не е зависим от трансфузии и няма признаци на инфекция, стабилен: амбулаторно хематологично наблюдение с допълнителни изследвания (изключване на наследствени форми, клон на PNH, цитогенетика) и наблюдение; решението за лечение се планира според дълбочината на цитопенията и необходимостта от трансфузия.
Yellow zone: Тежък апластичен анемия (SAA) или пациент, зависим от трансфузии, без температура/активна инфекция: бързо завършване на диагностиката под ръководството на хематолог, скрининг на донор и планиране на първа линия лечение (трансплантация или имуносупресивна терапия); насочване към опитен център, поддържащо лечение и близко наблюдение.
Red zone: Много тежка апластична анемия (VSAA, неутрофили <0,2 ×10⁹/L), неутропеничен сепсис, тежко кървене (особено вътремозъчно) или хемодинамично увреждане: спешното отделение/хоспитализация, спешни широкоспектърни антибиотици и поддръжка с тромбоцити/еритроцити (лъчени, CMV-сигурни), спешно съвместно управление с хематология; при тази група ранната смъртност е висока и навременната експертна оценка е критична.

Клинични бележки и дози

Възрастен

ПРОЧЕТИ ПЪРВО — капанът на наследствената форма и правилата за кръвните продукти

Преди лечението изключи анемия на Фанкони (тест за хромозомни счупвания) и теломерни заболявания; ВСИЧКИ кръвни продукти трябва да бъдат лъчени + CMV-сигурни; не прави трансфузия от семейството на кандидата за трансплантация

Апластичната анемия е диагноза на ИЗКЛЮЧВАНЕ. При млади пациенти и преди лечение трябва задължително да се изключат наследствени синдроми на костния мозък (фанкони анемия — тест за хромозомна чупливост/DEB; болести на теломерите/дискератозис конгенита — дължина на теломерите): тези форми не отговарят на имуносупресивно лечение и основно променят режима за подготовка за трансплантация. За да се предотвратят рисковете от TA-GVHD и CMV, всички еритроцитни и тромбоцитни продукти трябва да бъдат лъчево обработени, CMV-сигурни и с намалено съдържание на левкоцити. При кандидатите за трансплантация за предотвратяване на алоимунизация/отхвърляне на присадката се минимизират трансфузиите и не се провеждат трансфузии от членове на СЕМЕЙСТВОТО. Източник: Наръчник по апластична анемия на BSH (Br J Haematol 2024).

Модифицирани критерии за тежест на Camitta — ФИКСИРАНИ прагове

Селуларност на костния мозък <%25 (или %25-50 и <%30 остатъчен хемопоезис) И ≥2 от следните три: неутрофили <0,5, тромбоцити <20, ретикулоцити <20 ×10⁹/L → ТЕЖЪК (SAA); неутрофили <0,2 ×10⁹/L → МНОГО ТЕЖЪК (VSAA)

Класификацията на тежестта е в центъра на решението за лечение. Тези прагове не са базирани на кг, а фиксирани периферни/костномозъчни прагове; за ретикулоцити се използва и праг <60 ×10⁹/L при автоматично броене. Нетрежкото (NSAA) заболяване не отговаря на тези критерии. Тежестта, възрастта и наличието на HLA-съвместим донор брат заедно определят първичната терапия. Източник: БСХ ръководство (Br J Haematol 2024); модифицирани критерии на Camitta.

⚖ Doz hesaplayıcı (Конски (equine) ATG — Atgam (съставка на имуносупресивната терапия))

Конски ATG (Atgam) 40 mg/kg/dен IV, 4 последователни дни — kilo (kg):

Kilo girin → doz.

В зависимост от телесното тегло, 40 mg/kg/ден, в продължение на 4 дни IV. Конски (equine) ATG се предпочита на първа линия, тъй като в рандомизираното проучване на Scheinberg NEJM 2011 осигурява по-висок отговор и преживяемост в сравнение с заешки ATG. ВНИМАНИЕ: високорисков биологичен агент — поради риск от анафилаксия, серумна болест (обикновено през 1-2 седмица) и дълбока временна цитопения, се прилага в стационар, с премедикация с кортикостероид + антихистамин и стриктно проследяване. Конският ATG може да не е наличен в някои страни. Дозата се определя от хематологичното решение. Източник: RACE (Peffault de Latour NEJM 2022); Scheinberg NEJM 2011.

⚖ Doz hesaplayıcı (Циклоспорин (съставка на имуносупресивното лечение))

Циклоспорин 5 mg/kg/ден PO, от 1-ви ден; титриране според нивото в кръвта — kilo (kg):

Kilo girin → doz.

В схемата RACE се започва с 5 mg/kg/ден от 1-вия ден, титрира се според целевото ниво в кръвта и след поне 12 месеца се намалява постепенно през следващите 12 месеца, като се прекратява на 24-тия месец; ранното/бързо прекратяване увеличава риска от рецидив. Следят се бъбречната функция, кръвното налягане, електролитите (магнезий/калий) и лекарствените взаимодействия. Дозата и продължителността зависят от хематологичното решение. Източник: RACE (Peffault de Latour NEJM 2022).

Елтромбопаг (компонент на имуносупресивната терапия) — ФИКСИРАНА доза

150 mg/ден PO, от 14-тия ден до 6-я месец (ако има пълен отговор на 3-тия месец, може да се прекрати на 3-тия месец) — НЕ се УМНОЖАВА спрямо теглото

Това е фиксирана доза, не е на базата на кг (при пациенти с азиатски произход може да се обмисли по-ниска начална доза). В проучването RACE фаза 3, eltrombopag, добавен към ATG + циклоспорин, значително увеличи пълния отговор на 3-тия месец (%22 спрямо %10) и общия отговор на 6-тия месец (%68 спрямо %41) и ускори отговора. Трябва да се приема на празен стомах, отделно от млечни продукти/поливалентни катиони (калций, желязо, магнезий); следи се функцията на черния дроб. Необходимо е дългосрочно наблюдение по отношение на клонална еволюция. Дозата зависи от хематологичното решение. Източник: RACE (Peffault de Latour NEJM 2022).

Поддържащо лечение и фактор на растежа — внимание

Лъчена + CMV-сигурна + с намалени левкоцити кръв; при хронично натоварване с трансфузии – желязна хелатна терапия; G-CSF рутинно самостоятелно НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВА

Прагът за трансфузия се индивидуализира според клиничното състояние; всички продукти трябва да са облъчени, CMV-сигурни и с намалено съдържание на левкоцити. При хронична трансфузионна натовареност с желязо (мониторинг на феритин) се оценява желязната хелация. Гранулоцит-колония стимулиращ фактор (G-CSF) може да се използва в избрани ситуации при резистентна тежка неутропения/инфекция, но сам по себе си не осигурява ремисия и рутинната му дългосрочна употреба не се препоръчва. При тежка неутропения се прилага антибактериална/антифунгална профилактика, а при неутропения с треска спешно се прилагат антибиотици с широк спектър. Източник: BSH ръководство (Br J Haematol 2024).

Подбрани външни източници

Насоки на BSH: Диагноза и управление на апластична анемия при възрастниДиагностика, тестове за изключване, тежест по Camitta, трансплантация/имунносупресивно лечение и подкрепяща грижа.
Проучване RACE: Добавяне на Елтромбопаг към имунносупресия при тежка апластична анемияФаза 3 доказателство за добавяне на елтромбопаг към ATG + циклоспорин.

Подробна оценка

Диагностично и клинично мислене

Клинична рамка

Общ преглед

Апластичната анемия е синдром на недостатъчност на костния мозък, при който броят на хематопоетичните стволови и предшествениците клетки в костния мозък значително намалява и в резултат на това в периферната кръв намаляват трите серии едновременно (еритроцити, левкоцити, тромбоцити) — тоест развива се панцитопения. При повечето придобити форми основният механизъм е автоимунен: активираните цитотоксични Т-лимфоцити и секретираните от тях цитокини (интерферон-гама, тумор некрозен фактор) атакуват хематопоетичните стволови клетки и ги разрушават; този имунен патогенезис обяснява отговора на заболяването на имуносупресивната терапия. Клиничната картина се променя според тежестта на цитопениите: отпадналост и задух, причинени от анемия, петехии, пурпура и мукозно/кървене, свързани с тромбоцитопения, при неутропения се открояват треска и сериозни инфекции; особено при много тежка неутропения животозастрашаващите бактериални и гъбични инфекции са основната причина за ранна смъртност. Диагнозата първоначално е диагноза на ИЗКЛЮЧВАНЕ. В пълната кръвна картина се наблюдава панцитопения и ниско коригирано ретикулоцити, при периферно намазване липсата на дисплазия и аномални клетки, в аспирацията на костен мозък и особено при ТРЕПАНОБИОПСИЯ се показва изразена хипоцелуларност (мозък заменен с мастна тъкан). След това трябва систематично да се изключат другите причини за панцитопения и хипоцелуларност: хипоцелуларен миелодиспластичен синдром (различава се чрез дисплазия и цитогенетични аномалии), пароксизмална нощна хемоглобинурия (клон PNH чрез проточна цитометрия; често се припокрива с апластичната анемия), наследствени синдроми на костния мозък — особено болестта на Фанкони (тест за разкъсване на хромозоми/DEB тест) и заболявания на биологията на теломерите/дискеротозис конгенита (измерване на дължината на теломерите) —, космати клетъчни левкемии и други мозъчни инфилтрации, излагане на лекарства и токсини, вирусни причини (особено серонегативна хепатитна асоциирана аплазия) и дефицит на B12/фолиева киселина. Изключването на наследствените форми е от критично значение не само при млади пациенти, но и при пациенти на всяка възраст с атипични характеристики (семейна анамнеза, физически аномалии, ранна седина, пулмонална/чернодробна фиброза), тъй като тези форми не реагират на имуносупресивно лечение и са свръхчувствителни към режими за подготовка на трансплантация. Тежестта на заболяването се класифицира според модифицираните критерии на Камита и се разделя на несериозни (NSAA), сериозни (SAA) и много сериозни (VSAA), въз основа на клетъчната плътност на костния мозък и броя на периферните неутрофили, тромбоцити и ретикулоцити; тази класификация, заедно с възрастта и наличието на HLA-съвместим донор брат/сестра, формира основата за решенията за лечение.

Диференциална диагноза и оценка

Ключови съображения

Хипоцелуларният миелодиспластичен синдром (MDS) е най-трудно различимата болест от апластичната анемия; и двете се съпровождат от хипоцелуларен костен мозък и панцитопения, докато при MDS има изразена дисплазия, увеличение на бластите и/или клонални цитогенетични аномалии — цитогенетичното изследване и внимателната морфология позволяват разграничаване, освен това апластичната анемия с времето може да премине към MDS.
Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (PNH) често се среща заедно с апластичната анемия и се припокрива с нея; липсата на GPI-свързани протеини (CD55/CD59, FLAER) при поточната цитометрия показва клон на PNH. Интравaскуларната хемолиза, тромбозата и тъмната урина насочват към PNH; при всеки пациент с апластична анемия трябва да се изследва и наблюдава клонът PNH.
Наследствени синдроми на костния мозък — Фанкони анемия (с тест за разкъсване на хромозоми/DEB), заболявания на биологията на теломерите/дискеротична конгенита (със съкратени теломери), Швахман-Даймънд и други — имитират придобита апластична анемия; фамилната история, физическите аномалии, находките по ноктите/кожата/мукозата и фиброзата на органите дават указания. Тези форми не отговарят на имуносупресивно лечение и променят режима на трансплантация, затова трябва да бъдат изключени преди терапията.
Левкемия с космати клетки и други инфилтрации на костния мозък (лимфом, метастатични тумори, грануломатозни заболявания, тежка мегалобластна анемия) могат да се объркат с панцитопения и понякога хипоселуларност; биопсията на костния мозък, имунофенотипирането и клиничният контекст дават различия.
Лекарствата, излагането на химикали и радиация (цитотоксични лекарства, някои антибиотици, бензен, пестициди) и вирусните причини (особено серонегативен хепатит-свързан аплазия, някои вирусни инфекции) могат да доведат до придобита аплазия; трябва да се вземе подробна история за лекарства/излагане и инфекции.
Липсата на B12 и фолат може да имитира тежка панцитопения и хипоцелуларност; лесно се изключва чрез измерване на нивата и отговора на заместване — трябва да се оцени задължително преди поставяне на диагнозата апластична анемия.

Клинична логика за вземане на решения

Защо е важно?

При апластична анемия съществуват две основни стратегии за лечение и изборът се определя от имуно-патогенезата на заболяването и пригодността на пациента за трансплантация: ЗАМЯНА на увредения костен мозък със здрави донорски стволови клетки (алогенна трансплантация) или ПОДТИСКАНЕ на автоимунната атака (имунносупресивно лечение). Решението се базира на два аспекта: възрастта на пациента и наличието на HLA-съвместим братовчед-донор; тежестта на заболяването определя неотложността на лечението. При млади пациенти (типично ≤35-40 години) с HLA-съвместим братовчед-донор и тежко/много тежко заболяване първоначалната стъпка е алогенната трансплантация, тъй като в тази група трансплантацията осигурява висок процент на продължително излекуване и намалява риска от рецидив със клонална еволюция (MDS/AML) в сравнение с имунносупресивното лечение; с напредване на възрастта смъртността, свързана с трансплантацията, се увеличава, така че горната възрастова граница варира според опита на центъра и при избрани случаи може да се удължи до 50 години. При възрастни пациенти или такива без подходящ донор първоначалният избор е интензивно имунносупресивно лечение. Ядрото на имуносупресивната терапия са конският (equine) антитимоцитен глобулин и циклоспоринът; превъзходството на конския ATG пред заешкия ATG е показано в рандомизираното проучване на Scheinberg NEJM 2011; в това проучване заешкият ATG е свързан с по-нисък отговор и преживяемост, затова на първа линия се предпочита конският ATG. През последните години към тази двойка е добавен тромбопоетин-рецепторният агонист елтромбопаг: във фазовото 3 проучване RACE добавянето на елтромбопаг към стандартния конски ATG + циклоспорин почти е удвоило процента на хематологичен пълен отговор на 3-я месец (10% срещу 22%), значително е увеличило общия процент на отговор на 6-я месец (41% срещу 68%), е ускорило отговора и не е довело до допълнителна сериозна токсичност; с тези резултати тройната схема (конски ATG + циклоспорин + елтромбопаг) се е превърнала в предпочитаната първа линия имуносупресивна терапия при пациенти без подходящ донор. Важно е циклоспоринът да се поддържа достатъчно дълго и да се намалява бавно, тъй като ранното прекъсване предизвиква рецидив; като цяло се поддържа на пълна доза поне 12 месеца и през следващите месеци се намалява постепенно. При лечението се правят често срещани критични грешки. Първата е да не се изключи наследствена недостатъчност на костния мозък (особено анемия на Фанкони и теломерни заболявания) преди започване на лечението: тези форми не отговарят на имуносупресивната терапия и стандартните режими за подготовка за трансплантация при тях водят до фатална токсичност, поради което режимът трябва да се намали. На второ място, грешките в управлението на кръвните продукти: при пациенти под ATG и имунносупресия всички продукти трябва да бъдат ЛЪЧЕНО излъчвани за предотвратяване на трансфузионно-зависимата болест „графт-срещу-гост“ (TA-GVHD), трябва да се дават CMV-сигурни продукти за предотвратяване на CMV инфекция, трансфузията трябва да се минимизира за да се предотврати алоимунизация и отхвърляне на трансплантата и не трябва да се използват кръвни продукти от членове на семейството за трансфузия. На трето място, третирането на фебрилната неутропения като спешно състояние: при много тежка неутропения инфекцията може да стане фатална в рамките на няколко часа, затова при фебрилна неутропения се започват широкоспектърни антибиотици без забавяне. Поддържащото лечение — внимателна и лъчево/CMV-сигурна трансфузия, профилактика и ранно лечение на инфекции, желязо-хелатна терапия при хроничен трансфузионен товар — е неразделна част от лечението при всички пациенти.

Безопасност и мониториране

Усложнения и безопасност

Критични усложнения

Животоопасните инфекции, особено при пациенти с много тежка неутропения (неутрофили <0,2 ×10⁹/L), са главната причина за ранна смъртност; бактериалният сепсис и инвазивните гъбични инфекции (включително аспергилоза) могат да напредват бързо и трескавата неутропения трябва да се лекува спешно.
Кървенето, свързано с тежка тромбоцитопения, е усложнение, което заплашва живота; може да се наблюдава вътречерепно и ретинално кървене, мукозално кървене (влажна пурпура) и гастроинтестинално кървене и се изисква тромбоцитна подкрепа.
Клонална еволюция: апластичната анемия с времето може да прогресира до миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия; този риск е особено значим при пациенти, наблюдавани продължително с имуносупресивна терапия и показващи късна неотзивчивост, и изисква редовно наблюдение на костния мозък/цитогенетично наблюдение.
Появата или разширяването на клона на пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH) може да доведе до интравaскуларна хемолиза, цитопения и тромбоза и се наблюдава чрез поточна цитометрия.
Усложнения, свързани с трансфузия: алоимунизация (увеличава риска от отхвърляне на присадката при кандидатите за трансплантация), трансфузионна болест присадка срещу гостоприемник (при нерадиоактивни продукти), CMV инфекция и хронично натрупване на желязо поради трансфузии (увреждане на сърце, черен дроб и ендокринни органи).
Усложнения, специфични за имуносупресивното лечение: анафилаксия и серумна болест свързани с ATG, преходна тежка цитопения; бъбречна дисфункция, хипертония, електролитни нарушения и невропозитивност, свързани с циклоспорин; повишаване на чернодробните ензими и дългосрочно притеснение за клонална еволюция при лечение с елтромбопаг.
Усложнения, свързани с трансплантацията: отхвърляне/неуспех на присадката, остра и хронична болест присадка срещу гостоприемник, токсичност на подготовителния режим и инфекции; в случай на пропускане на наследствените форми, прекомерна и смъртоносна токсичност от подготовителния режим.

Специални групи пациенти

Специални съображения

Пациентите с наследствен синдром на костния мозък (анемия на Фанкони, т.н. теломер/дискератоза конгенита) се бъркат с придобита апластична анемия, но не отговарят на имуносупресивното лечение и са свръхчувствителни към стандартните режими за подготовка на трансплантация; следователно трябва задължително да бъдат изключени преди лечението и ако диагнозата се потвърди, се прилага режим с намалена интензивност и специално наблюдение.
Млади пациенти (деца и млади възрастни): Ако има HLA-съвместим донор-брат, първата стъпка е силно препоръчителна алогенна трансплантация, тъй като резултатите от трансплантацията в тази група са много добри и дългосрочно намаляват риска от клонална еволюция; решенията за трансплантация и режим се вземат от опитен център.
Възрастни пациенти и тези без подходящ донор: първата стъпка е имуносупресивно лечение (ATG + циклоспорин + елтромбопаг); тъй като смъртността, свързана с трансплантацията, се увеличава с възрастта, трансплантацията се прилага по-предпазливо и се вземат предвид коморбидните заболявания.
Бременни пациенти: апластичната анемия може да се влоши по време на бременност; ATG и някои агенти са ограничени по време на бременност, управлението обикновено е под формата на подпомагащи трансфузии и се индивидуализира чрез съвместно решение между хематология и перинатология — изборът на лекарства трябва да бъде потвърден чрез актуални насоки и институционални протоколи.
Пациенти с апластична анемия, носители на PNH клон: трябва да се наблюдават по отношение на размера на клона, хемолизата и тромбозата; ако се развие изразен хемолитичен/тромботичен PNH, лечението за това състояние трябва да се прецени отделно.

Проследяване и повторна оценка

План за проследяване

Основата на наблюдението е хематологичната оценка на терапевтичния отговор и ранното откриване на късни усложнения (рецидив, клонална еволюция, PNH). При пациенти, получаващи имуносупресивно лечение, отговорът се оценява чрез пълен кръвен брой и независимост от трансфузии; ответът обикновено се развива в рамките на няколко месеца, а отговорът на 3-тия и 6-тия месец е най-добрият показател за дългосрочен оцеляване. През периода на циклоспорин се наблюдават нивата на кръвта, бъбречната функция, кръвното налягане и електролитите; по време на лечението с елтромбопаг се наблюдава чернодробната функция; циклоспорин се поддържа с пълна доза поне 12 месеца и се намалява бавно, като се обръща внимание на рецидиви вследствие на ранно прекратяване. При всички пациенти се изследва PNH клон чрез потокова цитометрия на редовни интервали и при необходимост се извършва цитогенетично изследване на костния мозък за проследяване на клоналната еволюция (MDS/AML); нови цитогенетични аномалии, дисплазия, нарастваща нужда от трансфузии или непояснима задълбочаваща се цитопения налагат повторна оценка. При трансплантираните пациенти функцията на асплантата, болестта трансплантат-срещу-домакин, инфекции и късни ефекти се наблюдават според протокола на центъра за трансплантация. При хронично трансфузирани пациенти натоварването с желязо се следи чрез феритин и при необходимост се прилага желязоелиминираща терапия; всички трансфузии се извършват с лъчезащитени и CMV-безопасни продукти, а при кандидатите за трансплантация се минимизира броят на трансфузиите. На пациента се дава обучение за признаците на треска, треперене и инфекции, кървене (особено при главоболие, промени в зрението или непрекъснато кървене), прогресивна умора-диспнея и тъмна урина, и се казва да се обърне към лекар незабавно при тези състояния. Диагнозата, степента на усложнение, изборът на лечение и проследяването са отговорност на хематолога, а тежките/много тежки случаи и кандидатите за трансплантация трябва да се управляват в опитни центрове; общопрактикуващият лекар играе активна роля в осъзнаването на инфекциите, спазването на правилата за трансфузия, наблюдението на нежеланите ефекти на лекарствата и бързото насочване на пациента.