Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) — Yaklaşım ve Yönetim

Genel bakış

Kronik lenfositik lösemi, olgun görünümlü ancak işlevsel olarak yetersiz klonal B lenfositlerin kanda, kemik iliğinde, lenf düğümlerinde ve dalakta birikmesiyle giden, Batı ülkelerinde erişkinin en sık lösemisidir ve tipik olarak orta-ileri yaşta görülür; çocuklarda görülmez. Küçük lenfositik lenfoma (SLL), aynı hastalık sürecinin kanda belirgin lenfositoz olmaksızın lenfoid dokuda baskın seyrettiği biçimidir ve KLL ile aynı ölçütlerle yönetilir.

Tanı için periferik kanda en az 5×10⁹/L klonal B lenfosit bulunması ve akım sitometrisinde tipik immünfenotipin gösterilmesi gerekir: KLL hücreleri karakteristik olarak CD5, CD19 ve CD23 antijenlerini birlikte taşır, yüzey immünglobulinini ve CD20'yi zayıf eksprese eder.

Periferik yaymada küçük olgun lenfositlerin yanında kırılmış çekirdekli 'gölge (smudge) hücreleri' tipiktir. Klonal B lenfositozun 5×10⁹/L altında ve sitopeni/organomegali olmadan bulunması monoklonal B lenfositoz olarak adlandırılır ve KLL'nin habercisi olabilir.

Hastaların önemli bir bölümü tanı anında asemptomatiktir ve hastalık, başka bir nedenle bakılan tam kan sayımında rastlantısal lenfositozla fark edilir; bir kısmı ise lenfadenopati, splenomegali, halsizlik, tekrarlayan enfeksiyon veya konstitüsyonel semptomlarla başvurur. Hastalığın klinik seyri son derece değişkendir: bazı hastalar yıllarca tedavi gerektirmeden yaşarken, bazılarında hızlı ilerleme görülür.

Evreleme için iki klasik sistem kullanılır: Rai sistemi (evre 0-IV; lenfositoz, lenfadenopati, organomegali, anemi ve trombositopeniye göre) ve Binet sistemi (evre A, B, C; tutulan lenfoid alan sayısı ve sitopeniye göre).

Prognozu belirleyen en önemli biyolojik değişkenler del(17p) / TP53 mutasyonu (kötü prognoz ve kemoimmünoterapiye direnç) ve IGHV mutasyon durumudur (mutasyonsuz/unmutated IGHV daha agresif seyir); ayrıca del(11q), kompleks karyotip, beta-2 mikroglobulin ve CLL-IPI gibi bütünleşik indeksler prognoz öngörüsünde kullanılır. KLL'nin klinik yükü büyük ölçüde iki mekanizmadan kaynaklanır: hastalığın kendisi ve tedavilerine bağlı immün yetmezlik (hipogamaglobulinemi, T ve NK hücre işlev bozukluğu) enfeksiyonlara yatkınlık yaratır ve enfeksiyonlar en sık ölüm nedenidir; ayrıca immün düzensizlik otoimmün sitopenilere (otoimmün hemolitik anemi, immün trombositopeni) yol açar.

Nadir ama önemli bir komplikasyon, KLL'nin agresif bir lenfomaya (çoğunlukla diffüz büyük B hücreli lenfoma, nadiren Hodgkin lenfoma) dönüşmesi olan Richter dönüşümüdür.

Düşünülmesi gerekenler

• Reaktif (poliklonal) lenfositoz, viral enfeksiyonlar (ör. enfeksiyöz mononükleoz, boğmaca) ve stres/iltihabi durumlarda görülür; akım sitometrisinde klonalite yoktur ve KLL'nin tipik CD5/CD19/CD23 immünfenotipi bulunmaz, süreç kendini sınırlar.
• Mantle hücreli lenfoma, KLL gibi CD5-pozitif olabilir ancak CD23 genellikle negatiftir, siklin D1 ekspresyonu ve t(11;14) translokasyonu ile ayrılır; agresif seyri ve farklı tedavisi nedeniyle bu ayrım kritiktir ve immünhistokimya/FISH gerektirir.
• Marjinal zon lenfoma, foliküler lenfoma ve lenfoplazmositik lenfoma gibi diğer olgun B hücreli neoplaziler lökositoz ve lenfadenopatiyle karışabilir; immünfenotip (KLL'de zayıf yüzey Ig, CD23 pozitifliği), morfoloji ve gerektiğinde biyopsi ile ayrılır.
• Prolenfositik lösemi (B-PLL), periferik yaymada belirgin prolenfosit hakimiyeti ve daha agresif seyirle KLL'den ayrılır; KLL'de prolenfosit oranının belirgin artması dönüşüm/progresyonu düşündürür.
• Tüylü hücreli lösemi, pansitopeni, splenomegali ve tipik 'tüylü' hücre morfolojisi ile giden ayrı bir antitedir; immünfenotipi (CD11c, CD25, CD103) ve BRAF V600E mutasyonu ile KLL'den ayrılır.
• Monoklonal B lenfositoz, klonal B lenfositlerin 5×10⁹/L altında ve sitopeni/organomegali olmadan bulunmasıdır; KLL tanısı için eşiği karşılamaz, ancak bir bölümü zamanla KLL'ye ilerleyebileceğinden izlem gerektirir.

Neden önemli?

Kronik lenfositik lösemi yönetiminin temel ilkesi, tedavinin tanı anında değil, yalnızca aktif ve semptomatik hastalık geliştiğinde başlanmasıdır. Bunun nedeni, erken evre asemptomatik hastalarda erken tedavinin sağkalımı uzatmadığını gösteren randomize verilerdir; bu nedenle standart yaklaşım izle-ve-bekle stratejisidir ve hasta periyodik tam kan sayımı ve muayene ile izlenir.

Tedavi kararı iwCLL 2018 ölçütlerine dayanır ve aktif hastalık için en az bir ölçütün karşılanması gerekir: ilerleyici kemik iliği yetmezliğine bağlı gelişen veya kötüleşen anemi ve/veya trombositopeni; masif (sol kot kavsinin en az 6 cm altında) veya ilerleyici ya da semptomatik splenomegali; masif (en uzun çapı en az 10 cm) veya ilerleyici ya da semptomatik lenfadenopati; iki aylık dönemde %50'den fazla artış ya da altı aydan kısa ikilenme zamanı gösteren ilerleyici lenfositoz; kortikosteroide veya standart tedaviye yetersiz yanıt veren otoimmün anemi ve/veya trombositopeni; ve belirgin konstitüsyonel semptomlar (istemsiz kilo kaybı, ağır halsizlik, ateş, gece terlemesi). Lenfosit artışını tedavi endikasyonu saymadan önce enfeksiyon ve kortikosteroid kullanımı gibi KLL dışı katkılar dışlanmalıdır.

Burada sık yapılan bir hata, yalnızca yüksek lökosit/lenfosit sayısına bakarak tedavi başlamaktır; oysa mutlak lenfosit sayısı tek başına tedavi göstergesi değildir ve akut lösemilerin aksine KLL'de tümör yükü çok yüksek olsa bile hiperviskozite pratik olarak görülmez, dolayısıyla salt yüksek sayı acil sitoredüksiyon gerektirmez. Tedaviye karar verildiğinde, tedavi başlamadan önce mutlaka del(17p) FISH ve TP53 mutasyon analizi ile IGHV mutasyon durumu değerlendirilmelidir, çünkü bu belirteçler tedavi seçimini doğrudan belirler.

Günümüzde birinci basamak tedavi artık kemoimmünoterapi değil, hedefe yönelik ajanlardır: Fransa, Almanya ve Amerika Birleşik Devletleri dahil güncel ulusal kılavuzlarda kemoimmünoterapi yalnızca istisnai durumlarda önerilmekte, önceden tedavi edilmemiş KLL'nin yönetiminde hedefe yönelik tedavilerin evrensel kullanımı konusunda geniş bir uzman uzlaşısı bulunmaktadır.

İlk basamak seçenekler iki gruba ayrılır: sürekli kullanılan BTK inhibitörleri (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) ve sabit süreli, BCL2 inhibitörü venetoklaks ile anti-CD20 antikoru obinutuzumabın birleştirildiği rejim (CLL14 çalışması), ayrıca venetoklaksın bir BTK inhibitörü ile birleştirildiği sabit süreli kombinasyonlar. Seçim; del(17p)/TP53 ve IGHV durumu, komorbiditeler, eş zamanlı ilaçlar ve hasta tercihi göz önünde bulundurularak yapılır. del(17p) veya TP53 mutasyonu olan hastalarda BTK inhibitörü nüks riskinin daha düşük olması nedeniyle tercih edilir ve bu grupta kemoimmünoterapiden kaçınılır.

İkinci nesil BTK inhibitörleri (akalabrutinib, zanubrutinib), birinci nesil ibrutinibe kıyasla atriyal fibrilasyon, hipertansiyon ve kanama gibi kardiyovasküler yan etkileri daha az yaptıkları için genellikle tercih edilir. Venetoklaks temelli tedavide en kritik güvenlik konusu tümör lizis sendromudur: venetoklaks güçlü ve hızlı hücre ölümü sağladığından, yüksek tümör yüküne sahip hastada başlangıçta tümör lizis sendromu riski yüksektir.

Bu nedenle venetoklaks beş haftalık kademeli doz artışıyla (haftada bir 20, 50, 100, 200 ve 400 mg) başlanır, risk sınıfına göre hidrasyon ve ürik asit düşürücü profilaksi uygulanır, yüksek riskli hastalar yatarak ve yoğun laboratuvar izlemiyle takip edilir; obinutuzumabın venetoklakstan önce verilmesi tümör yükünü azaltarak bu riski düşürür. Nüks/dirençli hastalıkta genellikle birinci basamakta kullanılan ajan sınıfının dışına geçilir; çift-dirençli hastada kovalent olmayan BTK inhibitörü pirtobrutinib ve seçilmiş olguda CAR-T hücre tedavisi veya allojenik nakil değerlendirilir.

KLL yönetiminin ayrılmaz bir parçası da destekleyici bakımdır: hipogamaglobulinemi ve immün işlev bozukluğu nedeniyle enfeksiyonlar en sık morbidite ve mortalite kaynağıdır, bu nedenle aşılama (inaktif influenza, pnömokok, zoster; canlı aşılardan kaçınma), rejime göre antiviral/PJP profilaksisi ve ağır hipogamaglobulinemi ile tekrarlayan enfeksiyonda immünglobulin replasmanı önemlidir. Otoimmün sitopeniler (otoimmün hemolitik anemi, immün trombositopeni) kemik iliği infiltrasyonundan bağımsız gelişebilir ve önce kortikosteroidle yönetilir; steroide dirençli veya hastalık ilerlemesiyle birlikte olan sitopenide KLL'ye yönelik tedavi gerekir.

Son olarak, ani büyüyen tek bir kitle, hızlı kötüleşen konstitüsyonel semptomlar ve belirgin LDH yüksekliği Richter dönüşümünü düşündürür; bu dönüşüm doku biyopsisiyle doğrulanmalı ve gecikmeden tedavi planlanmalıdır.

Kritik komplikasyonlar

• Enfeksiyonlar, KLL'de en sık morbidite ve mortalite nedenidir; hastaların üçte ikisine varan oranında gelişen hipogamaglobulinemi ile T ve NK hücre işlev bozukluğu bakteriyel, viral (herpes/zoster reaktivasyonu dahil) ve fırsatçı enfeksiyonlara yatkınlık yaratır, tedavi rejimleri bu riski daha da artırabilir.
• Otoimmün hemolitik anemi, direkt antiglobulin (Coombs) testinin pozitifliği, retikülositoz ve hemoliz bulgularıyla ortaya çıkar; kemik iliği infiltrasyonundan bağımsız gelişebildiğinden anemiyi her zaman ilerlemiş hastalıkla eşitlememek gerekir, tedavi önce steroiddir.
• İmmün trombositopeni, izole ve bazen ağır trombositopeni olarak görülür ve yine otoimmün kökenlidir; kanama riski açısından değerlendirilir ve otoimmün hemolitik anemi gibi önce immün yönelimli tedavi edilir.
• Richter dönüşümü, KLL'nin agresif bir lenfomaya (çoğunlukla diffüz büyük B hücreli lenfoma, daha nadiren Hodgkin lenfoma) dönüşmesidir; hızlı büyüyen kitle, ani konstitüsyonel semptomlar ve belirgin LDH yüksekliğiyle şüphelenilir, TP53 anomalisi ve NOTCH1 mutasyonu risk faktörüdür, prognozu kötüdür ve doku biyopsisiyle doğrulanıp acilen tedavi edilmelidir.
• Tümör lizis sendromu, özellikle venetoklaks başlangıcında yüksek tümör yükü olan hastada gelişebilen, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hiperürisemi, hipokalsemi ve akut böbrek hasarıyla giden onkolojik bir acildir; kademeli doz artışı ve profilaksiyle önlenir.
• İkincil maligniteler, KLL hastalarında (hem hastalığın immün etkisi hem de tedavilere bağlı) genel topluma göre daha sık görülür; başta deri kanserleri olmak üzere yeni maligniteler açısından uyanık olunmalı ve tarama sürdürülmelidir.
• BTK inhibitörlerine bağlı kardiyovasküler ve kanama komplikasyonları (atriyal fibrilasyon, hipertansiyon, kanama eğilimi) özellikle ibrutinib ile belirgindir; antikoagülan/antiagregan kullanan hastada kanama riski artar ve ikinci nesil ajanlarla bu riskler daha düşüktür.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• del(17p) / TP53 mutasyonu taşıyan hastalar, kemoimmünoterapiye dirençli ve kötü prognozludur; bu grupta kemoimmünoterapiden kaçınılır ve hedefe yönelik tedavi (özellikle BTK inhibitörü, uygun olguda venetoklaks temelli rejim) tercih edilir, tedavi kararları uzman merkezde verilmelidir.
• İleri yaştaki ve komorbiditesi olan (fit olmayan) hastada tedavi seçimi komorbidite, eş zamanlı ilaçlar ve tolerans gözetilerek yapılır; sabit süreli venetoklaks + obinutuzumab bu grupta CLL14 çalışmasında etkinlik göstermiştir, BTK inhibitörü seçilecekse kardiyovasküler risk ve ilaç etkileşimleri değerlendirilir.
• Venetoklaks başlanacak hastada tümör lizis sendromu riski tümör yüküne (lenf nodu boyutu, mutlak lenfosit sayısı) ve böbrek işlevine göre sınıflanır; yüksek riskli hasta yatarak izlem, agresif hidrasyon ve gerektiğinde rasburikaz ile yönetilir, kademeli doz artışı ve laboratuvar izlemi bireyselleştirilir.
• Otoimmün sitopenisi olan hastada tedavi seçimi etkilenir; otoimmün hemolitik anemi önce kortikosteroidle yönetilir ve fludarabin gibi purin analogları otoimmün hemolizi tetikleyebileceğinden bu bağlamda dikkatle kullanılır, hemoliz kontrol altına alınmadan bazı sitotoksik rejimlerden kaçınılır.
• Enfeksiyon riski yüksek olan hastada (ağır hipogamaglobulinemi, tekrarlayan bakteriyel enfeksiyon) immünglobulin replasmanı, aşılama (inaktif influenza, pnömokok, rekombinant zoster; canlı aşılardan kaçınma) ve rejime göre antiviral/PJP profilaksisi planlanır; aktif enfeksiyon KLL tedavisinin zamanlamasını etkileyebilir.

İzlem planı

İzlemin biçimi hastalığın evresine ve tedavi durumuna göre değişir. İzle-ve-bekle aşamasındaki asemptomatik hastada temel araç periyodik klinik değerlendirme ve tam kan sayımıdır; genellikle birkaç aydan bir yıla uzanan aralıklarla yapılır, lenfosit ikilenme zamanı, yeni sitopeni gelişimi, lenfadenopati/splenomegali ilerlemesi ve konstitüsyonel semptomlar izlenerek aktif hastalık ölçütlerinin karşılanıp karşılanmadığı değerlendirilir.

Tedavi başlanan hastada izlem rejime göre uyarlanır. BTK inhibitörü alan hastada atriyal fibrilasyon, hipertansiyon, kanama ve enfeksiyon açısından düzenli değerlendirme yapılır; eş zamanlı antikoagülan/antiagregan kullanımı ve ilaç etkileşimleri gözden geçirilir.

Venetoklaks temelli tedavide, özellikle başlangıçtaki beş haftalık kademeli doz artışı boyunca tümör lizis laboratuvarı (potasyum, fosfor, ürik asit, kalsiyum, kreatinin) yakından izlenir ve sonrasında nötropeni ile enfeksiyon açısından takip sürer. Tüm hastalarda enfeksiyon uyanıklığı esastır: ateş, tekrarlayan enfeksiyon ve herpes/zoster reaktivasyonu değerlendirilir, aşılama durumu güncellenir (inaktif influenza, pnömokok, rekombinant zoster; canlı aşılardan kaçınılır) ve ağır hipogamaglobulinemi ile tekrarlayan enfeksiyonda immünglobulin replasmanı gözden geçirilir.

Her vizitte otoimmün sitopeni bulguları (yeni/hızlı anemi ile hemoliz göstergeleri, izole trombositopeni) sorgulanır ve gerektiğinde direkt antiglobulin testi, retikülosit, LDH ve bilirubin ile değerlendirilir. Hızlı büyüyen tek bir kitle, ani kötüleşen konstitüsyonel semptomlar ve belirgin LDH yüksekliği Richter dönüşümünü düşündürür ve doku biyopsisiyle değerlendirmeyi gerektirir.

Ayrıca ikincil malignite riski nedeniyle deri muayenesi dahil kanser taramaları sürdürülür. Hastaya enfeksiyon belirtileri, kanama, hızlı büyüyen kitle ve ağır halsizlik/kilo kaybı gibi alarm bulguları konusunda eğitim verilir ve bu durumlarda gecikmeden başvurması söylenir.

Tanı, evreleme, del(17p)/TP53 ve IGHV değerlendirmesi ile tedavi ve nüks kararları hematoloji tarafından belirlenir; birinci basamak hekimi izlemde tam kan sayımı takibi, aşılama, enfeksiyon yönetimi ve komplikasyon uyanıklığı açısından etkin rol oynar.