Değişken Hematoloji / Onkoloji

Kronik Miyelomonositer Lösemi (KMML) ve MDS/MPN Örtüşme Sendromları

Kronik miyelomonositer lösemi (KMML), hem miyelodisplastik sendromun (displazi ve sitopeniler) hem miyeloproliferatif neoplazinin (lökositoz, organomegali) özelliklerini bir arada taşıyan bir klonal kök hücre hastalığıdır ve bu nedenle MDS/MPN ÖRTÜŞME grubunda sınıflanır. TANIYI TANIMLAYAN BULGU KALICI MONOSİTOZDUR:

WHO 5. baskısına göre mutlak monosit sayısı ≥0,5 ×10⁹/L VE periferik yaymada monositlerin lökositlerin ≥%10'unu oluşturması gerekir (önceki baskıda mutlak eşik ≥1 ×10⁹/L idi; eşik DÜŞÜRÜLMÜŞTÜR). WHO 5. baskıda mutlak monosit ≥0,5 ve <1 ×10⁹/L ise tüm önkoşullara ek olarak hem en az bir miyeloid seride displazi hem de edinilmiş klonal sitogenetik veya moleküler anomali gerekir; yalnız monositoz yeterli değildir.

Bu bulgu en az üç ay sürmeli, blast oranı %20'nin altında olmalı ve monositoz yapan reaktif nedenler ile BCR::ABL1 pozitif kronik miyeloid lösemi ile diğer tirozin kinaz füzyonlu neoplaziler DIŞLANMALIDIR. En sık mutasyonlar TET2, SRSF2 ve ASXL1'dir; ASXL1 mutasyonu kötü prognozla ilişkilidir.

Hastalık iki klinik yüz gösterir: MİYELODİSPLASTİK tip (lökosit sayısı düşük/normal, sitopeniler ön planda) ve MİYELOPROLİFERATİF tip (lökositoz, splenomegali, konstitüsyonel belirtiler).

TEDAVİ RİSKE GÖRE BELİRLENİR: belirtisiz düşük riskli hastada izlem uygundur; sitopeni baskınsa hipometile edici ajanlar, proliferatif tipte semptom kontrolü için hidroksiüre kullanılır. TEK KÜRATİF SEÇENEK ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİDİR ve uygun hastalarda erken değerlendirilmelidir.

Prognoz CPSS ve moleküler CPSS gibi skorlarla belirlenir; akut miyeloid lösemiye dönüşüm riski önemlidir.

Hızlı yönetim

Kalıcı periferik kan monositozunu doğrula: mutlak monosit ≥0,5 × 10^9/L ve lökositlerin ≥%10u; en az 3 aylık süreklilik, semptomlar, dalak/lenf nodu ve periferik yayma ile birlikte değerlendirilir. WHO 5. baskıda mutlak monosit ≥0,5 ve <1 ×10⁹/L ise tüm önkoşullara ek olarak hem en az bir miyeloid seride displazi hem de edinilmiş klonal sitogenetik veya moleküler anomali gerekir; yalnız monositoz yeterli değildir. Mutlak monosit ≥1 ×10⁹/L olduğunda tüm önkoşullara ek en az bir destekleyici ölçüt gerekir; blast oranı %20 veya üzerindeyse akut miyeloid lösemi düşünülür.
Önce reaktif monositozu dışla: kronik enfeksiyon (tüberküloz, endokardit), inflamatuvar/otoimmün ve granülomatöz hastalık, solid tümör, kortikosteroid/G-CSF, nötropeniden toparlanma ve splenektomi sonrası durum. Tek bir yüksek monosit sayısıyla KMML tanısı koyma.
Kemik iliği aspirasyon/biyopsisi ile disgranülopoez, diseritropoez, megakaryosit morfolojisi, hücresellik ve blast oranını değerlendir; periferik yayma ile monosit, promonosit, immatür granülosit ve blast dağılımını doğrula. Proliferatif ve displastik KMML alt tipini lökosit, splenomegali ve klinik tabloyla belirle.
Klonal hastalık panelinde BCR::ABL1 füzyonunu; eozinofili varsa PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ve PCM1::JAK2 yeniden düzenlenmelerini dışla. TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, NRAS/KRAS ve SETBP1 gibi genleri içeren NGS paneli tanıyı, prognozu ve tedavi/klinik çalışma seçimini destekler.
Risk sınıflamasını CPSS/CPSS-Mol ile yap: hemoglobin, trombosit, lökosit, blast oranı, dalak, sitogenetik ve moleküler bulguları birleştir. Düşük riskli, belirtisiz hastada izlem; sitopeni/displazi baskın hastada hipometile edici tedavi; proliferatif, semptomatik lökositoz veya belirgin splenomegalide sitoredüksiyon yaklaşımı hematolojiyle seçilir.
Allojeneik hematopoietik kök hücre naklini uygun performans, risk, yaş ve komorbiditeye göre erken değerlendir; bu tek potansiyel küratif yaklaşımdır. HMA tedavisi sırasında ilk döngülerde sitopeni ve enfeksiyon derinleşebilir; yanıt, transfüzyon gereksinimi, blast oranı ve organ toksisitesiyle izlenir.
İzlemde tam kan sayımı/yayma, dalak boyutu, B semptomları, enfeksiyon, kanama, transfüzyon ihtiyacı ve blast artışını takip et. Hızlı lökosit artışı, yeni sitopeni, ateş/kilo kaybı, büyüyen dalak veya blast yükselmesi progresyonu/akut dönüşümü düşündürür ve nakil/klinik çalışma değerlendirmesini hızlandırır.

İlaç	Erişkin	Pediatri	Yol	Süre
İzlem (watchful waiting) — düşük riskli, belirtisiz hastada Düşük riskli, sitopenisi hafif ve belirtisi olmayan hastalarda erken tedavinin sağkalımı uzattığı gösterilmemiştir; bu nedenle gereksiz toksisiteden kaçınmak için izlem uygun bir seçenektir. İzlem sırasında lökosit ve monosit sayısındaki artış, sitopenilerin derinleşmesi, blast oranındaki yükselme, dalak büyümesi ve konstitüsyonel belirtilerin ortaya çıkışı takip edilir. Tanı anında ve seyir sırasında risk skorlaması yinelenmelidir.	Düzenli tam kan sayımı, periferik yayma ve klinik değerlendirme; tedavi gerektiren bulgular ortaya çıkana dek girişimden kaçınılır	KMML erişkin hastalığıdır; çocukta juvenil miyelomonositer lösemi düşünülmelidir	—	Hastalık ilerleyene dek
Hipometile edici ajanlar (azasitidin, desitabin) — displastik/sitopenik tipte Hipometile edici ajanlar sitopenileri iyileştirebilir, transfüzyon gereksinimini azaltabilir ve hastalığı kontrol altına alabilir; ancak KMML'de küratif değildir ve hastalığı ortadan kaldırmaz. Yanıt genellikle birkaç döngüden önce ortaya çıkmaz, bu nedenle tedavi erken kesilmemelidir. Nakil planlanan hastalarda köprü tedavisi olarak da kullanılır. Sitopeniler tedavinin ilk döngülerinde derinleşebilir; enfeksiyon ve kanama açısından destek gerekir.	Döngüsel uygulama; doz, uygulama yolu ve döngü aralığı kurumsal protokolden ve ürün bilgisinden doğrulanmalıdır. Yanıt için genellikle birkaç döngü gerekir	Erişkin hastalığıdır	SC / IV / oral (ürüne göre)	Yanıt sürdüğü sürece; erken kesilmemelidir
Hidroksiüre — proliferatif tipte semptom ve sayı kontrolü Miyeloproliferatif tipte (belirgin lökositoz, splenomegali, konstitüsyonel belirtiler) hidroksiüre lökosit sayısını düşürür, dalağı küçültür ve belirtileri hafifletir. Hastalığın doğal seyrini değiştirmez ve akut lösemiye dönüşümü önlemez; bu nedenle semptom kontrolü amacıyla kullanılır. Kan sayımı düzenli izlenmeli, sitopeni gelişiminde doz azaltılmalıdır. Bir çalışmada hidroksiürenin proliferatif KMML'de etoposide üstün bulunduğu bildirilmiştir.	Lökosit sayısı ve dalak boyutuna göre titre edilir; doz kurumsal protokolden doğrulanmalıdır ve kan sayımı yakından izlenir	Erişkin hastalığıdır	Oral	Gereksinim sürdüğü sürece
Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli — tek küratif seçenek Nakil KMML'de kürü sağlayabilen tek tedavidir; ancak tedaviyle ilişkili ölüm oranı ve graft-versus-host hastalığı riski nedeniyle hasta seçimi kritiktir. Karar, hastalığın risk skoru, yaş, eşlik eden hastalıklar ve donör uygunluğu birlikte değerlendirilerek verilir. Orta-yüksek riskli ve uygun hastalarda nakil tartışması ERTELENMEMELİDİR; hastalık ilerledikçe ve blast oranı arttıkça sonuçlar kötüleşir. Nakil öncesi hastalık yükünü azaltmak için hipometile edici ajanlar köprü olarak kullanılabilir.	Uygun yaş, performans durumu ve donör varlığında; orta-yüksek riskli hastalarda erken değerlendirilir. Hazırlama rejimi ve zamanlama nakil merkezinin protokolüne göre belirlenir	Erişkin hastalığıdır	IV	Tek seferlik işlem; uzun dönem izlem gerektirir
Destek tedavisi Destek tedavisi, özellikle tedavi almayan ya da hipometile edici ajanlara yanıt vermeyen hastalarda yaşam kalitesinin temelini oluşturur. Uzun süreli transfüzyon alan hastalarda demir yükü izlenmelidir. Eritropoez uyarıcı ajanlar, eritropoetin düzeyi düşük ve transfüzyon gereksinimi sınırlı olan seçilmiş hastalarda anemi için değerlendirilebilir; proliferatif tipte yarar sınırlıdır.	Semptomatik anemide eritrosit transfüzyonu ve gerektiğinde demir yükü izlemi; kanamada trombosit transfüzyonu; enfeksiyonlarda ivedi tedavi	—	IV / oral	Gereksinime göre

Alternatif

MEK inhibitörleri ve RAS yolu hedefli tedaviler, RAS yolu mutasyonu taşıyan hastalarda araştırma aşamasındadır; uygun hastalar klinik çalışmalara yönlendirilebilir.
JAK inhibitörleri, belirgin splenomegali ve konstitüsyonel belirtileri olan seçilmiş hastalarda semptom kontrolü amacıyla denenmiştir; KMML'de standart tedavi değildir ve kanıt sınırlıdır.
Klinik çalışmalar, KMML'de standart tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle özellikle önerilir; uygun hastalar çalışma olanağı olan merkezlere yönlendirilmelidir.
Diğer MDS/MPN örtüşme sendromları (atipik kronik miyeloid lösemi, halka sideroblastlı ve trombositozlu MDS/MPN, sınıflanamayan MDS/MPN) benzer ilkelerle yönetilir; halka sideroblastlı ve trombositozlu alt tipte SF3B1 ve JAK2 mutasyonları birlikte bulunur ve anemi için luspatersept ile trombositoz için sitoredüksiyon gündeme gelebilir.
Juvenil miyelomonositer lösemi, çocuklarda görülen ve RAS yolu mutasyonlarıyla giden ayrı bir MDS/MPN hastalığıdır; tedavisi allojeneik kök hücre naklidir ve erişkin KMML ile karıştırılmamalıdır.

Kırmızı bayraklar

Blast oranının artması, yeni sitopenilerin gelişmesi, hızlı lökositoz ve konstitüsyonel belirtilerin ortaya çıkışı → akut miyeloid lösemiye dönüşüm; ivedi hematoloji değerlendirmesi ve kemik iliği incelemesi gerekir.
BCR::ABL1 pozitifliğinin gözden kaçması → kronik miyeloid löseminin monositik varyantı tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir; bu tanının atlanması etkili tedaviden yoksun kalmaya yol açar.
PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 yeniden düzenlenmeleri ya da PCM1::JAK2 füzyonu → bu neoplaziler hedefe yönelik tedaviye (özellikle PDGFR yeniden düzenlenmelerinde imatinibe) dramatik yanıt verir; eozinofili eşlik ediyorsa mutlaka araştırılmalıdır.
Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi ve hızla büyüyen dalak → hastalık ilerlemesi ya da eşlik eden enfeksiyon; ayırıcı değerlendirme gerekir.
Nötropenik ateş ve ağır enfeksiyon → bu hastalarda monositoz bulunmasına karşın işlevsel bağışıklık bozuktur ve enfeksiyonlar ağır seyredebilir; gecikmeden tedavi başlanmalıdır.
Hipometile edici ajan tedavisinin ilk döngülerinde sitopenilerin derinleşmesi → beklenen bir durumdur ancak enfeksiyon ve kanama açısından yakın izlem ile destek gerektirir; tedavinin erken kesilmesi yanlıştır.
Deri lezyonları, lenfadenopati ya da organ tutulumu → KMML'nin ekstramedüller tutulumu (miyeloid sarkom, lösemi kutis) ya da eşlik eden başka bir hastalık; biyopsi ile değerlendirilmelidir.
Kalıcı monositozu olan hastada tanının reaktif kabul edilip izlenmesi ancak hiçbir neden bulunamaması → klonal hastalık açısından kemik iliği ve moleküler inceleme yapılmalıdır.

Yatış ve izlem

Yeşil alan: Düşük riskli, belirtisiz, sitopenisi hafif hasta: ayaktan hematoloji izlemi, düzenli kan sayımı, risk skorlamasının yinelenmesi, aşılama ve enfeksiyon önlemleri, hasta eğitimi. Tedavi gerekmez.
Sarı alan: Semptomatik sitopeni, transfüzyon gereksinimi, proliferatif belirtiler (lökositoz, splenomegali, konstitüsyonel belirtiler) ya da orta-yüksek risk: tedavinin başlatılması (hipometile edici ajan veya hidroksiüre), nakil adaylığının değerlendirilmesi ve donör taraması, destek tedavisinin düzenlenmesi.
Kırmızı alan: Akut lösemiye dönüşüm, ağır enfeksiyon/nötropenik ateş, ciddi kanama, hızlı ilerleyen hastalık ya da ağır dalak bası belirtileri: yatış, ivedi tedavi ve destek, hematoloji-onkoloji ile acil ortak yönetim.

Kritik klinik noktalar

ÖNCE OKU — tanı ölçütü ve DEĞİŞEN eşik

WHO 5. baskı: mutlak monosit ≥0,5 ×10⁹/L VE monositler lökositlerin ≥%10'u, en az 3 ay sürekli, blast <%20 — mutlak eşik önceki ≥1 ×10⁹/L değerinden DÜŞÜRÜLMÜŞTÜR

Tanının iki ayağı vardır ve İKİSİ BİRLİKTE aranmalıdır: mutlak monosit sayısı ve monositlerin lökositler içindeki oranı. Yalnız orantısal artış ya da yalnız mutlak artış yeterli değildir. Eşiğin düşürülmesi, daha önce tanı almayan bazı hastaların artık KMML kapsamına girmesi anlamına gelir; bu nedenle güncel ölçütlerin kullanılması önemlidir. Monositoz en az üç ay sürmeli ve geçici/reaktif nedenlerle açıklanamamalıdır. Blast oranı %20 ve üzerindeyse tanı akut miyeloid lösemiye döner. WHO 5. baskıda mutlak monosit ≥0,5 ve <1 ×10⁹/L ise tüm önkoşullara ek olarak hem en az bir miyeloid seride displazi hem de edinilmiş klonal sitogenetik veya moleküler anomali gerekir; yalnız monositoz yeterli değildir. Mutlak monosit ≥1 ×10⁹/L olduğunda tüm önkoşullara ek en az bir destekleyici ölçüt gerekir. Kaynak: WHO 5. baskı (Khoury JD, et al. Leukemia 2022) ve ICC 2022.

ÖNCE OKU — dışlanması zorunlu tedavi edilebilir taklitçiler

BCR::ABL1 (kronik miyeloid löseminin monositik varyantı) | PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 yeniden düzenlenmeleri | PCM1::JAK2 — bunlar HEDEFE YÖNELİK TEDAVİYE yanıt verir, tedavi tümüyle değişir

KMML tanısı koymadan önce, aynı klinik tabloyu yapabilen ancak tümüyle farklı ve çok daha etkili tedavileri bulunan neoplaziler dışlanmalıdır. BCR::ABL1 pozitif kronik miyeloid löseminin monositik varyantı, monositoz ve lökositozla KMML'yi taklit eder ancak tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir; bu nedenle her hastada BCR::ABL1 bakılmalıdır. PDGFRA ve PDGFRB yeniden düzenlenmeleri taşıyan miyeloid/lenfoid neoplaziler, genellikle eozinofili ile birliktedir ve imatinibe dramatik ve kalıcı yanıt verir; bu tanının atlanması, kürü mümkün olan bir hastanın palyatif tedaviyle izlenmesine yol açar. FGFR1 yeniden düzenlenmeleri ve PCM1::JAK2 füzyonu da ayrı hedefe yönelik yaklaşımlar gerektirir. Özellikle EOZİNOFİLİ eşlik ediyorsa bu araştırma zorunludur.

Reaktif monositoz nedenleri — önce bunları dışla

Monositoz, klonal hastalıktan çok daha sık olarak reaktif nedenlere bağlıdır; bu nedenle kalıcı monositoz saptandığında öncelikle bu nedenler araştırılmalıdır. Monositozun en az üç ay sürmesi koşulu, tam da geçici reaktif yükselmeleri dışlamak için konmuştur. Reaktif monositozda genellikle altta yatan hastalığın bulguları vardır, displazi görülmez ve klonal moleküler anomali saptanmaz. Buna karşılık ileri yaşta, açıklanamayan ve kalıcı monositozu olan hastada klonal hematopoez ve KMML olasılığı artar; bu hastalarda kemik iliği değerlendirmesi ve moleküler inceleme yapılmalıdır.

İki klinik yüz — tedaviyi belirler

MİYELODİSPLASTİK tip: lökosit düşük/normal, sitopeniler ön planda → hipometile edici ajan | MİYELOPROLİFERATİF tip: lökositoz, splenomegali, konstitüsyonel belirtiler → hidroksiüre

KMML tek bir hastalık gibi görünse de klinik davranışı iki uç arasında değişir ve tedavi bu ayrıma göre biçimlenir. Displastik tipte asıl sorun sitopenilerdir (anemi, trombositopeni, nötropeni) ve tedavi hedefi kan sayımını iyileştirip transfüzyon gereksinimini azaltmaktır; hipometile edici ajanlar bu amaca hizmet eder. Proliferatif tipte ise belirgin lökositoz, dalak büyümesi ve konstitüsyonel belirtiler ön plandadır; hidroksiüre ile sayı ve semptom kontrolü sağlanır. Her iki tipte de tedavi küratif değildir ve uygun hastada allojeneik nakil ayrıca değerlendirilmelidir. Moleküler düzeyde proliferatif tipte RAS yolu mutasyonları daha sık görülür.

Prognoz ve moleküler belirteçler

CPSS ve moleküler CPSS ile risk sınıflaması | En sık mutasyonlar TET2, SRSF2, ASXL1 | ASXL1 mutasyonu KÖTÜ prognozla ilişkilidir

Prognoz belirlemede kullanılan skorlar (KMML'ye özgü prognostik skorlama sistemi ve moleküler sürümü) blast oranı, lökosit sayısı, sitogenetik, transfüzyon bağımlılığı ve moleküler bulguları birleştirir. TET2, SRSF2 ve ASXL1 mutasyonları en sık görülenlerdir; bunlardan ASXL1 mutasyonu daha kısa sağkalımla ilişkilendirilmiştir ve moleküler risk skorlarına dahil edilmiştir. RAS yolu mutasyonları proliferatif fenotiple ve daha agresif seyirle ilişkilidir. Risk sınıflaması yalnız tanı anında değil, hastalığın seyri boyunca yinelenmeli ve özellikle nakil kararının zamanlamasında kullanılmalıdır. Akut miyeloid lösemiye dönüşüm, hastaların önemli bir bölümünde görülür ve prognozu belirleyen en önemli olaydır.

Nakil kararı — zamanlama kritiktir

Tek KÜRATİF seçenek allojeneik kök hücre naklidir; orta-yüksek riskli ve uygun hastada tartışma ERTELENMEMELİDİR

Hipometile edici ajanlar ve hidroksiüre hastalığı kontrol altına alır ancak ortadan kaldırmaz; kür yalnızca allojeneik nakille sağlanabilir. Buna karşılık nakil, tedaviyle ilişkili ölüm ve graft-versus-host hastalığı riski taşıdığından her hastaya uygun değildir. Karar; hastalığın risk skoru, hastanın yaşı, performans durumu, eşlik eden hastalıkları ve donör uygunluğu birlikte değerlendirilerek verilir. Zamanlama önemlidir: hastalık ilerledikçe, blast oranı arttıkça ve hasta genel durumu bozuldukça nakil sonuçları kötüleşir. Bu nedenle uygun adaylarda nakil değerlendirmesi hastalığın erken döneminde başlatılmalı, gerekirse hipometile edici ajanlarla köprü sağlanmalıdır.

Öne çıkan dış kaynaklar

EHA/ELN CMML recommendationsTanı, risk ve tedavi yaklaşımı.
CMML 2024 diagnosis and management updateWHO/ICC, CPSS-Mol ve modern tedavi.
WHO/ICC myeloid classificationKMML tanı sınıflaması.

Detaylı değerlendirme

Tanı ve karar mantığı

Klinik çerçeve

Genel bakış

Kronik miyelomonositer lösemi, kemik iliği kök hücresinden köken alan klonal bir hastalıktır ve sınıflandırma açısından özel bir yerde durur. Miyelodisplastik sendromlar, hücre üretiminin bozulduğu ve sitopenilerin ön planda olduğu hastalıklardır; miyeloproliferatif neoplazilerde ise tam tersine hücre üretimi artmıştır ve lökositoz, trombositoz ile organ büyümesi görülür.

Kronik miyelomonositer lösemi bu iki dünyanın özelliklerini aynı anda taşır: kemik iliğinde displazi ve sitopeniler bulunurken, aynı hastada belirgin lökositoz ve dalak büyümesi de görülebilir. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında miyelodisplastik/miyeloproliferatif örtüşme sendromları başlığı altında yer alır.

Hastalığı tanımlayan bulgu kalıcı monositozdur. Güncel sınıflamada monositozun iki ölçütü birlikte sağlaması gerekir: mutlak monosit sayısının belirli bir eşiğin üzerinde olması ve monositlerin toplam lökositler içinde belirli bir oranı aşması.

Beşinci baskı sınıflamada mutlak monosit eşiği düşürülmüştür; bu değişiklik, daha önce tanı ölçütlerini karşılamayan bazı hastaların artık bu tanıyı alması anlamına gelir ve güncel ölçütlerin kullanılmasını önemli kılar. Monositozun en az üç ay sürmesi koşulu, geçici ve reaktif yükselmeleri dışlamak amacıyla konmuştur.

Blast oranı yüzde yirminin altında olmalıdır; bu eşik aşıldığında tanı akut lösemiye döner. Klinik tablo hastadan hastaya belirgin biçimde değişir.

Bazı hastalar yalnızca rutin kan sayımında saptanan monositozla, hiçbir yakınması olmadan tanı alır. Bazılarında halsizlik, gece terlemesi, kilo kaybı gibi genel belirtiler ve dalak büyümesine bağlı erken doyma ile karın rahatsızlığı bulunur.

Sitopenilerin baskın olduğu hastalarda anemiye bağlı halsizlik, trombositopeniye bağlı kanama ve nötropeniye bağlı enfeksiyonlar ön plandadır. Bu iki farklı görünüm, hastalığın miyelodisplastik ve miyeloproliferatif olarak adlandırılan iki alt tipini oluşturur ve tedavi seçimini doğrudan etkiler.

Moleküler düzeyde en sık görülen mutasyonlar epigenetik düzenleme ve RNA kırpma mekanizmalarını ilgilendirir; bunların başında TET2, SRSF2 ve ASXL1 gelir. ASXL1 mutasyonu daha kısa sağkalımla ilişkilendirilmiştir ve prognostik skorlara dahil edilmiştir.

RAS yolu mutasyonları ise daha çok proliferatif fenotiple ve agresif seyirle birlikte görülür.

Ayırıcı tanı ve değerlendirme

Düşünülmesi gerekenler

Reaktif monositoz, klonal hastalıktan çok daha sıktır; kronik enfeksiyonlar (özellikle tüberküloz ve infektif endokardit), inflamatuvar ve otoimmün hastalıklar, granülomatöz hastalıklar, solid tümörler, kortikosteroid ve granülosit koloni uyarıcı faktör kullanımı, nötropeniden toparlanma dönemi ile splenektomi sonrası dönem başlıca nedenlerdir ve monositoz altta yatan durum düzeldiğinde geriler.
Kronik miyeloid löseminin monositik varyantı, monositoz ve lökositozla bu hastalığı birebir taklit edebilir; BCR::ABL1 füzyonunun gösterilmesiyle ayrılır ve tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir, bu nedenle her hastada araştırılmalıdır.
PDGFRA, PDGFRB ve FGFR1 yeniden düzenlenmeleri ile PCM1::JAK2 füzyonu taşıyan miyeloid/lenfoid neoplaziler, sıklıkla eozinofili ile birliktedir ve hedefe yönelik tedaviye (özellikle PDGFR yeniden düzenlenmelerinde imatinibe) dramatik yanıt verir; bu tanıların atlanması ciddi bir tedavi fırsatı kaybıdır.
Miyelodisplastik sendromlar, displazi ve sitopenilerle seyreder ancak tanımlayıcı kalıcı monositoz bulunmaz; ayrım tedavi ve prognoz açısından önemlidir.
Atipik kronik miyeloid lösemi (BCR::ABL1 negatif), lökositoz ve granülositik displazi ile seyreden, aynı örtüşme grubunda yer alan ayrı bir hastalıktır; monositoz belirgin değildir ve SETBP1 ile ETNK1 mutasyonları görülebilir.
Kronik nötrofilik lösemi, belirgin olgun nötrofil artışı ve CSF3R mutasyonuyla ayrılır; monositoz tanımlayıcı bulgusu değildir.
Juvenil miyelomonositer lösemi, çocuklarda görülen ve RAS yolu mutasyonlarıyla giden ayrı bir hastalıktır; erişkin kronik miyelomonositer lösemiden hem biyolojik hem tedavi açısından farklıdır ve tedavisi allojeneik nakildir.
Akut miyeloid lösemi, özellikle monositik alt tipleri, monositoz ve organ tutulumuyla karışabilir; blast oranının yüzde yirmi ve üzerinde olması ayrımı sağlar ve tedavi tümüyle farklıdır.

Klinik karar mantığı

Neden önemli?

Kronik miyelomonositer lösemiye yaklaşımın mantığı üç ayrı soruya yanıt aramaya dayanır: bu monositoz gerçekten klonal mı, klonalsa hangi hastalık, ve bu hasta için tedavi gerekli mi. Birinci soru önemlidir çünkü monositoz günlük pratikte sık karşılaşılan ve büyük çoğunlukla reaktif olan bir bulgudur; kronik enfeksiyonlar, inflamatuvar hastalıklar, kanserler ve bazı ilaçlar monosit sayısını yükseltir.

Tanı ölçütlerinde monositozun en az üç ay sürmesi koşulunun bulunması, tam da bu geçici yükselmeleri elemek içindir. Ayrıca tanının iki ayaklı olması, yani hem mutlak sayının hem oransal payın birlikte aranması, yalnızca lökopeni nedeniyle oransal olarak yükselmiş monosit yüzdelerinin yanlış tanıya yol açmasını önler.

İkinci soru, klinik açıdan en kritik olanıdır çünkü aynı tabloyu yapan ancak tümüyle farklı ve çok daha etkili tedavileri bulunan hastalıklar vardır. Kronik miyeloid löseminin monositik varyantı bunların başında gelir ve tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir; bu nedenle her hastada BCR::ABL1 araştırılması standart bir adımdır.

Daha da çarpıcı olanı, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü genlerinin yeniden düzenlenmelerini taşıyan neoplazilerdir: bu hastalar imatinibe dramatik ve kalıcı yanıt verirler, dolayısıyla tanının atlanması, kürü mümkün olan bir hastanın yalnızca palyatif tedaviyle izlenmesi anlamına gelir. Bu neoplaziler sıklıkla eozinofili ile birlikte görüldüğünden, monositoza eozinofili eşlik ettiğinde araştırma zorunlu hâle gelir.

Üçüncü soru olan tedavi kararı, bu hastalıkta tedavinin küratif olmadığı gerçeğine dayanır. Hipometile edici ajanlar ve hidroksiüre hastalığı kontrol altına alır, sitopenileri ve belirtileri iyileştirir, ancak klonu ortadan kaldırmaz ve akut lösemiye dönüşümü kesin biçimde önlemez.

Buna karşılık her ikisi de toksisite taşır. Bu nedenle düşük riskli ve belirtisiz hastada erken tedavi başlamanın yararı gösterilmemiştir ve izlem uygun bir seçenektir.

Tedavi kararı verildiğinde ise hastalığın hangi yüzünün baskın olduğuna bakılır: sitopeniler ön plandaysa amaç kan sayımını iyileştirmek olduğundan hipometile edici ajanlar, lökositoz ve dalak büyümesi ön plandaysa amaç sayı ve semptom kontrolü olduğundan hidroksiüre tercih edilir. Bu ayrım, aynı tanı altındaki hastaların neden farklı tedaviler aldığını açıklar.

Küratif tedavi olan allojeneik nakil ise ayrı bir denge hesabı gerektirir. Nakil, tedaviyle ilişkili ölüm ve graft-versus-host hastalığı riski taşır; dolayısıyla düşük riskli ve uzun yaşam beklentisi olan bir hastada erken nakil zarar verebilir.

Buna karşılık orta ve yüksek riskli hastalarda beklemek, hastalığın ilerlemesine ve blast oranının artmasına yol açar ki bu da nakil sonuçlarını kötüleştirir. Bu nedenle risk skorlaması yalnızca prognoz tahmini için değil, nakil zamanlaması için de kullanılır ve seyir boyunca yinelenir.

Uygun adaylarda nakil tartışmasının hastalığın erken döneminde başlatılması, gerekirse hipometile edici ajanlarla köprü sağlanması bu mantığın pratik sonucudur.

Güvenlik ve izlem

Komplikasyonlar ve güvenlik

Kritik komplikasyonlar

Akut miyeloid lösemiye dönüşüm, hastalığın en önemli ve prognozu belirleyen komplikasyonudur; blast oranındaki artış, yeni sitopeniler ve klinik kötüleşme ile kendini gösterir.
Enfeksiyonlar, nötropeni ve monositlerin işlevsel bozukluğu nedeniyle sık ve ağır seyreder; monosit sayısının yüksek olması işlevsel bağışıklığın yeterli olduğu anlamına gelmez.
Kanama, trombositopeniye ve eşlik eden trombosit işlev bozukluğuna bağlı gelişebilir.
Transfüzyon bağımlılığı ve buna bağlı demir yükü, uzun süre izlenen hastalarda organ hasarına yol açabilir.
Splenomegaliye bağlı erken doyma, karın ağrısı, dalak infarktı ve seyrek olarak rüptür görülebilir; masif dalak yaşam kalitesini belirgin biçimde bozar.
Ekstramedüller tutulum (deri tutulumu, lenfadenopati, seröz zar tutulumu, miyeloid sarkom) hastalığın ilerlemesiyle görülebilir ve biyopsi ile doğrulanmalıdır.
Tedaviye bağlı komplikasyonlar: hipometile edici ajanlarla ilk döngülerde sitopenilerin derinleşmesi ve enfeksiyon riski, hidroksiüre ile sitopeniler ve deri ülserleri, nakille ilişkili ölüm ve graft-versus-host hastalığı.
Otoimmün ve inflamatuvar tablolar (vaskülit, nötrofilik dermatoz, seröz zar tutulumu), kronik miyelomonositer lösemiye eşlik edebilir ve tanıyı güçleştirebilir.

Özel hasta grupları

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

İleri yaş hastalar: hastalık ağırlıklı olarak yaşlılarda görülür; eşlik eden hastalıklar ve performans durumu tedavi seçimini belirler. Bu grupta nakil çoğu kez uygun olmadığından hipometile edici ajanlar, hidroksiüre ve destek tedavisi ön plana çıkar ve yaşam kalitesi öncelikli hedeftir.
Nakil adayları: yaş, performans durumu, eşlik eden hastalıklar ve donör uygunluğu değerlendirilir; orta-yüksek riskli hastalarda değerlendirme ertelenmemelidir. Nakil öncesi hastalık yükünü azaltmak için hipometile edici ajan köprü tedavisi kullanılabilir.
Eozinofilisi olan hastalar: PDGFRA, PDGFRB ve FGFR1 yeniden düzenlenmeleri ile PCM1::JAK2 füzyonu mutlaka araştırılmalıdır; bu hastalar hedefe yönelik tedaviye çok iyi yanıt verdiğinden tanının atlanması ciddi sonuç doğurur.
Çocuklar: erişkin kronik miyelomonositer lösemi çocuklarda görülmez; çocukta monositoz ve miyeloproliferatif tablo varlığında juvenil miyelomonositer lösemi düşünülmeli ve pediatrik hematolojiye yönlendirilmelidir. Bu hastalığın tedavisi allojeneik nakildir.
Otoimmün hastalığı olan hastalar: kronik miyelomonositer lösemiye vaskülit, nötrofilik dermatoz ve seröz zar tutulumu gibi inflamatuvar tablolar eşlik edebilir; bu durumlarda immünsupresif tedavi gereksinimi hematolojik hastalığın yönetimiyle birlikte planlanmalıdır.
Transfüzyon bağımlı hastalar: uzun süreli transfüzyon alan ve yaşam beklentisi görece uzun olan hastalarda demir yükü izlenmeli, gerektiğinde şelasyon değerlendirilmelidir; ileri evre hastalarda şelasyonun yararı sınırlıdır ve karar bireyselleştirilir.

İzlem ve yeniden değerlendirme

İzlem planı

Kronik miyelomonositer lösemi tanısı alan hastanın izlemi, hastalığın seyrinin takibi, tedavi yanıtının değerlendirilmesi ve komplikasyonların önlenmesi üzerine kurulur ve hematoloji sorumluluğundadır. İzlem sıklığı hastalığın riskine ve klinik duruma göre belirlenir.

Tedavi almayan düşük riskli hastalarda düzenli tam kan sayımı ve periferik yayma ile lökosit ile monosit sayısındaki artış, sitopenilerin derinleşmesi ve blast oranındaki yükselme izlenir; klinik değerlendirmede dalak boyutu, konstitüsyonel belirtiler ve enfeksiyon öyküsü sorgulanır. Bu bulgulardan herhangi birinin ortaya çıkması tedavi kararının ve risk skorlamasının yeniden gözden geçirilmesini gerektirir; risk sınıflaması tanı anında yapılıp bırakılmamalı, seyir boyunca yinelenmelidir.

Hipometile edici ajan alan hastalarda ilk döngülerde sitopenilerin derinleşebileceği bilinmelidir; bu beklenen durum tedavinin erken kesilmesine gerekçe oluşturmamalı, ancak enfeksiyon ve kanama açısından yakın izlem ile destek sağlanmalıdır. Yanıtın birkaç döngüden önce ortaya çıkmayabileceği hem hekim hem hasta tarafından bilinmelidir.

Hidroksiüre kullanan hastalarda kan sayımı düzenli izlenerek doz ayarlanır. Destek tedavisi izlemin ayrılmaz parçasıdır: semptomatik anemide transfüzyon gereksinimi değerlendirilir, uzun süreli transfüzyon alan ve yaşam beklentisi uzun olan hastalarda ferritin izlenerek demir yükü açısından şelasyon değerlendirilir.

Enfeksiyon önlemleri özellikle önemlidir; bu hastalarda monosit sayısı yüksek olsa bile işlevsel bağışıklık bozuktur, bu nedenle ateş ivedi değerlendirme gerektirir ve hastaya bu durum açıkça anlatılmalıdır. Aşılama takvimi (influenza, pnömokok ve uygun görülen diğer aşılar) tamamlanmalıdır.

Nakil adayı olan hastalarda donör taraması ve nakil merkezi değerlendirmesi zaman kaybedilmeden başlatılır; hastalık ilerledikçe nakil sonuçlarının kötüleşeceği göz önünde bulundurulmalıdır. Hastaya ve yakınlarına hastalığın kronik seyri, tedavinin amacı (çoğu hastada kür değil kontrol) ve akut lösemiye dönüşüm olasılığı anlaşılır biçimde anlatılmalı; ateş, yeni ya da artan halsizlik, kanama belirtileri, hızlı kilo kaybı ve karın şişliği durumunda gecikmeden başvurmaları söylenmelidir.

Uygun hastalar klinik çalışmalara yönlendirilmelidir.