Lenfositoz, Lenfositopeni ve Gammaglobulin Bozukluklarına Yaklaşım

Genel bakış

Lenfosit sayısındaki ve immünoglobulin düzeylerindeki değişiklikler, günlük pratikte sık karşılaşılan ancak yorumlanması yanlış yapıldığında ciddi tanıları gizleyebilen bulgulardır. Lenfositozda temel ayrım, reaktif ile klonal arasındadır ve bu ayrım iki basit araca dayanır: periferik yayma ve zaman.

Reaktif lenfositozda bağışıklık sistemi bir uyarana yanıt verir; birçok farklı klon devreye girdiği için hücreler heterojen görünür ve enfeksiyöz mononükleozda görülen atipik lenfositler aslında virüsle enfekte hücrelere tepki veren aktive T lenfositleridir. Klonal lenfositozda ise tek bir klon çoğaldığından hücreler monoton görünür; kronik lenfositik lösemide küçük olgun lenfositler ve yaymada kolayca kırılan hücreler tipiktir.

Zaman ikinci belirleyicidir: reaktif lenfositoz haftalar içinde geriler, klonal lenfositoz ise kalıcıdır ve ilerler. Çocuklarda lenfosit oranının fizyolojik olarak yüksek olduğu unutulmamalı ve yaşa özgü aralıklar kullanılmalıdır; erişkinde ise kalıcı lenfositoz her zaman açıklanmalıdır.

Lenfositopenide en sık nedenler akut hastalık, sepsis, cerrahi, kortikosteroidler ve viral enfeksiyonlardır; bunların çoğu geçicidir ve doğru ilk adım kan sayımını yinelemektir. Ancak süregelen lenfositopenide HIV testi istenmelidir; bu, en sık atlanan ve en tedavi edilebilir nedenlerden biridir.

Hipogammaglobulinemi, tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlarla ortaya çıkar ve erişkinde ikincil nedenler primer immün yetmezliklerden çok daha sıktır: kronik lenfositik lösemi, multipl miyelom, rituksimab ile diğer B hücre tüketen tedaviler, immünosupresif ilaçlar, nefrotik sendrom ve protein kaybettiren enteropati başlıcalarıdır. Hipergammaglobulinemide ise en kritik adım, serum protein elektroforezi ve immünofiksasyonla poliklonal-monoklonal ayrımının yapılmasıdır; poliklonal artış kronik enfeksiyon, otoimmün hastalık ve karaciğer hastalığını, monoklonal artış ise plazma hücre hastalıklarını düşündürür.

Düşünülmesi gerekenler

• Reaktif lenfositoz: enfeksiyöz mononükleoz (EBV), sitomegalovirüs, toksoplazmoz, AKUT HIV enfeksiyonu, boğmaca, viral hepatitler, ilaç reaksiyonları, stres ve splenektomi sonrası durum ayırt edilmelidir.
• Klonal lenfositoz: kronik lenfositik lösemi, monoklonal B hücre lenfositozu, mantle hücreli lenfoma, marjinal zon lenfoması, hairy cell lösemi, büyük granüler lenfosit lösemisi ve erişkin T hücreli lösemi/lenfoma düşünülmelidir (ilgili protokoller).
• Lenfositopeni: akut hastalık ve sepsis, kortikosteroidler ve immünosupresif ilaçlar, HIV enfeksiyonu, sistemik lupus eritematozus, sarkoidoz, lenfoma, radyoterapi ve kemoterapi, protein kaybettiren durumlar, malnütrisyon, çinko eksikliği ve primer immün yetmezlikler ayırt edilmelidir.
• Hipogammaglobulinemi (ikincil): kronik lenfositik lösemi, multipl miyelom, B hücre tüketen tedaviler, kortikosteroidler, antiepileptikler ve bazı diğer ilaçlar, nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropati, ağır yanık ve malnütrisyon değerlendirilmelidir.
• Hipogammaglobulinemi (primer): yaygın değişken immün yetmezlik, X'e bağlı agammaglobulinemi, seçici IgA eksikliği ve diğer primer immün yetmezlikler düşünülmelidir (ilgili protokol).
• Poliklonal hipergammaglobulinemi: kronik enfeksiyonlar (HIV, tüberküloz, visseral leishmaniasis, kronik hepatit, endokardit), otoimmün hastalıklar, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz ve IgG4 ilişkili hastalık ayırt edilmelidir.
• Monoklonal gammopati: önemi belirsiz monoklonal gammopati, smoldering miyelom, multipl miyelom, Waldenström makroglobulinemisi, hafif zincir amiloidozu ve lenfoproliferatif hastalıklar düşünülmelidir (ilgili protokoller).

Neden önemli?

Bu protokolün konusu, tek başına bakıldığında anlamı belirsiz görünen ancak doğru çerçeveye oturtulduğunda oldukça yol gösterici olan laboratuvar bulgularıdır. Buradaki ortak ilke şudur: sayısal bir sapma tek başına tanı değildir; anlamı, kalıcılığından, eşlik eden bulgulardan ve bağlamdan doğar.

Lenfositozda reaktif-klonal ayrımının zaman üzerinden yapılabilmesi bunun en pratik örneğidir. Reaktif süreçler bir uyarana yanıt olduğundan uyaran ortadan kalktığında geriler; klonal süreçler ise kendi kendini sürdürdüğünden kalıcıdır ve ilerler.

Bu basit gözlem, asemptomatik bir hastada rastlantısal saptanan hafif lenfositozda ilk adımın pahalı bir akım sitometrisi değil, birkaç hafta sonra yinelenecek bir kan sayımı olması gerektiğini söyler. Bu yaklaşım hem gereksiz tetkikleri hem gereksiz kaygıyı önler; buna karşılık kalıcılık gösterildiğinde ileri tetkikten kaçınmamak gerekir.

Periferik yaymanın bu ayrımdaki değeri ayrıca vurgulanmalıdır; heterojen ve aktive görünümlü hücreler ile monoton bir hücre popülasyonu arasındaki fark, deneyimli bir gözle kolayca ayırt edilir ve otomatik cihaz sonuçları bu bilgiyi vermez. Lenfositopenide HIV testinin vurgulanması, bu protokoldeki en yüksek getirili öneridir.

Lenfositopeni hastanede o kadar sık görülür ki neredeyse görünmez hale gelir; çoğu geçici olduğu için bu tutum genellikle zararsızdır. Ancak süregelen lenfositopeni farklı bir kategoridir ve burada atlanan tanı, tedavi edilebilir ve bulaşıcı bir enfeksiyondur.

Testin istenmemesinin en yaygın gerekçesi olan "risk grubunda değil" değerlendirmesi hem güvenilmez hem damgalayıcıdır; laboratuvar bulgusunun kendisi yeterli tıbbi gerekçedir. Hipogammaglobulinemide ikincil nedenlerin öncelenmesi, olasılık temelli düşünmenin doğrudan bir uygulamasıdır.

Erişkin bir hastada tekrarlayan enfeksiyon ve düşük immünoglobulin bulunduğunda, primer immün yetmezlik olasılığı sıfır değildir ancak kronik lenfositik lösemi, miyelom ya da rituksimab kullanımı çok daha olasıdır. Ayrıca bu ikincil nedenlerin çoğu ya doğrudan yönetilebilir ya da hastanın izlemini değiştirir; örneğin kronik lenfositik lösemi hastasında hipogammaglobulineminin saptanması, enfeksiyon önleme stratejisini doğrudan etkiler.

Protein kaybettiren durumlarda albüminin de düşük olması, üretim ile kayıp arasındaki ayrımı yapan zarif bir ipucudur ve tek bir ek testle tanıyı yönlendirir. Hipergammaglobulinemide poliklonal-monoklonal ayrımı ise, aynı bulgunun iki tümüyle farklı biyolojiye işaret edebileceğini gösterir.

Poliklonal artış, bağışıklık sisteminin çalıştığını ve bir uyarana yanıt verdiğini söyler; buradaki asıl iş uyaranı bulmaktır ve visseral leishmaniasis gibi atlanabilir tanılar bu listede yer alır. Monoklonal artış ise bir klonun denetimden çıktığını gösterir ve tümüyle farklı bir değerlendirme zinciri başlatır.

Bu ayrımın toplam immünoglobulin düzeyine bakılarak yapılamaması, doğru testi istemenin önemini gösterir: elektroforez ve immünofiksasyon olmadan bu iki durum birbirinden ayrılamaz. Son olarak, enfeksiyon örüntüsünün hangi bağışıklık kusurunu düşündürdüğünü bilmek, geniş ve pahalı immünolojik panellerden önce yapılması gereken en verimli adımdır; tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar antikor eksikliğini, fırsatçı enfeksiyonlar T hücre kusurunu, derin apseler fagosit kusurunu işaret eder.

Kritik komplikasyonlar

• Kalıcı lenfositozun reaktif sanılarak izlenmesi, kronik lenfositik lösemi ve diğer lenfoproliferatif hastalıkların tanısını geciktirir.
• Süregelen lenfositopenide HIV testinin istenmemesi, tanıda yıllarca gecikmeye ve bulaş riskinin sürmesine yol açar.
• Hipogammaglobulinemili hastalarda tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar zamanla BRONŞEKTAZİYE ve kalıcı akciğer hasarına neden olur.
• Kronik lenfositik lösemi ve miyelomda hipogammaglobulineminin gözden kaçması, önlenebilir enfeksiyonlara ve ölümlere yol açar.
• Monoklonal bandın araştırılmaması, miyeloma bağlı uç organ hasarının (böbrek yetmezliği, kemik lezyonları, hiperkalsemi) geç saptanmasına neden olur.
• Çocukta ağır kombine immün yetmezliğin geç tanınması, yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara yol açar ve nakil şansını azaltır.
• Poliklonal hipergammaglobulinemide altta yatan nedenin araştırılmaması, tedavi edilebilir kronik enfeksiyonların ve otoimmün hastalıkların atlanmasına neden olur.
• Gereksiz geniş immünolojik panellerin istenmesi, maliyet, yanlış pozitif sonuçlar ve gereksiz kaygı yaratır.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Çocuklar: lenfosit oranı fizyolojik olarak yüksektir ve yaşa özgü aralıklar kullanılmalıdır; Süt çocuğunda düşük IgG otomatik olarak fizyolojik kabul edilmez; geçici hipogammaglobulinemi tanısı ancak izlemde IgG yaşa uygun normale döndüğünde kesinleştirilebilir. Diğer immün yetmezlikler dışlanmalı ve enfeksiyon yükü izlenmelidir.
• Süregelen lenfositopenisi ve tekrarlayan ağır enfeksiyonu olan bebekler: ağır kombine immün yetmezlik açısından ivedi değerlendirme gerekir; bu bir acildir (ilgili protokol).
• Kronik lenfositik lösemi ve multipl miyelom hastaları: hipogammaglobulinemi sıktır ve enfeksiyon önleme stratejisini doğrudan etkiler; immünoglobulin replasmanı seçilmiş hastalarda değerlendirilir (ilgili protokoller).
• Rituksimab ve B hücre tüketen tedavi almış hastalar: hipogammaglobulinemi tedavi bittikten sonra da uzun süre sürebilir; aşı yanıtı bozuktur ve enfeksiyon riski değerlendirilmelidir.
• Splenektomi yapılmış hastalar: kalıcı lenfositoz görülebilir ve klonal hastalıkla karıştırılmamalıdır; ayrıca kapsüllü bakteri riski taşırlar (aspleni protokolü).
• Otoimmün hastalığı olanlar: hem lenfositopeni (özellikle lupus) hem poliklonal hipergammaglobulinemi görülebilir; ilaçların katkısı ayrıca değerlendirilmelidir.
• Kronik karaciğer hastalığı olanlar: poliklonal hipergammaglobulinemi tipiktir ve tek başına ileri tetkik gerektirmeyebilir (ilgili protokol).
• Yaşlı hastalar: monoklonal gammopati sıklığı yaşla artar; saptanan her monoklonal bant miyelom anlamına gelmez ancak izlem gerektirir (ilgili protokol).

İzlem planı

Bu bulguların izlemi, saptanan bozukluğun türüne ve altta yatan nedene göre biçimlenir ancak birkaç ortak ilke geçerlidir. Rastlantısal saptanan hafif lenfositoz ya da lenfositopenide ilk adım, kan sayımının belirli bir süre sonra yinelenmesidir; bu basit adım hem gereksiz tetkikleri önler hem kalıcılığı belgeleyerek ileri değerlendirme kararını nesnel bir zemine oturtur.

Reaktif olduğu düşünülen lenfositozda gerileme belgelenmelidir; gerilemiyorsa tanı yeniden gözden geçirilmelidir. Klonal lenfositoz saptanan hastalarda izlem, tanının niteliğine göre planlanır; monoklonal B hücre lenfositozu ve erken evre kronik lenfositik lösemide izlem uygundur ve her hasta tedavi gerektirmez, ancak kan sayımı, lenf düğümleri ve B belirtileri düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Süregelen lenfositopenisi olan hastalarda HIV testi tamamlanmalı, negatifse diğer nedenler sistematik olarak araştırılmalı ve lenfosit alt grupları ile immünoglobulin düzeyleri değerlendirilmelidir. Hipogammaglobulinemili hastalarda izlemin merkezinde enfeksiyon yükü vardır; kaç kez enfeksiyon geçirdiği, antibiyotik gereksinimi, hastaneye yatış ve iş ile okul kaybı sorgulanmalıdır.

Bu bilgi, immünoglobulin replasmanı kararını yalnızca laboratuvar düzeyine değil klinik gereksinime dayandırır. Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonu olan hastalarda bronşektazi gelişimi açısından değerlendirme yapılmalı; akciğer hasarı geri döndürülemez olduğundan erken tanı önemlidir.

Aşılama durumu gözden geçirilmeli, ancak antikor yanıtının bozuk olabileceği akılda tutulmalıdır (bağışıklığı baskılanmış hasta protokolü). Monoklonal bant saptanan hastalarda izlem, bant düzeyine ve risk özelliklerine göre planlanır; uç organ hasarı bulguları (kalsiyum, kreatinin, hemoglobin, kemik ağrısı) her vizitte değerlendirilmelidir.

Poliklonal hipergammaglobulinemi saptanan hastalarda altta yatan neden araştırılmalı ve bulunan hastalığın izlemiyle birlikte yürütülmelidir; neden bulunamayan olgularda düzenli izlem sürdürülmelidir. Tüm hastalarda ilaç listesi her vizitte gözden geçirilmelidir çünkü hem lenfosit sayısını hem immünoglobulin düzeylerini etkileyen ilaçlar sıktır ve ilacın kesilmesiyle tablo düzelebilir.

Hastalara, enfeksiyon belirtilerinde gecikmeden başvurmaları ve kullandıkları immünosupresif ilaçları her hekime bildirmeleri anlatılmalıdır.