Değişken Hematoloji / Onkoloji

Kronik Nötrofilik Lösemi (KNL)

Kronik nötrofilik lösemi, kalıcı ve belirgin OLGUN NÖTROFİL artışıyla seyreden nadir bir miyeloproliferatif neoplazidir. Tanımlayıcı özelliği, artışın olgun segmentli nötrofil ve çomak hücrelerden oluşması, immatür granülositlerin ve blastların ise AZ olmasıdır; bu yönüyle kronik miyeloid lösemiden ayrılır.

WHO tanı ölçütleri şunları içerir: lökosit sayısı ≥25 ×10⁹/L, nötrofillerin (segmentli + çomak) lökositlerin ≥%80'ini oluşturması, immatür granülositlerin <%10 olması, blastların dolaşımda ve kemik iliğinde çok az bulunması, kemik iliğinin granülositik dizide hipersellüler olması ve reaktif nötrofili ile diğer miyeloid neoplazilerin DIŞLANMASI. Hastalığın moleküler temeli, olguların büyük çoğunluğunda saptanan CSF3R MUTASYONUDUR (en sık T618I); bu bulgu tanı ölçütlerine girmiştir ve hastalığı reaktif nötrofiliden ayırmada belirleyicidir.

KRİTİK DIŞLAMALAR: BCR::ABL1 pozitif kronik miyeloid lösemi (özellikle nadir p230 varyantı benzer görünebilir), diğer miyeloproliferatif neoplaziler ve en önemlisi PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINA eşlik eden reaktif nötrofili — bu nedenle her hastada monoklonal gammopati araştırılmalı ve klonalite gösterilmelidir.

Aktive edici CSF3R mutasyonu saptanmadığında KNL tanısı için diğer ölçütlere ek olarak en az 3 ay süren nötrofili, splenomegali ve reaktif nedenlerin dışlanması gerekir; plazma hücre neoplazisi varsa miyeloid hücrelerin klonalitesi sitogenetik veya moleküler incelemeyle gösterilmelidir. Klinik olarak splenomegali, halsizlik, kemik ağrısı, kanama ve kaşıntı görülebilir.

TEDAVİ standartlaşmamıştır: hidroksiüre en yaygın kullanılan sitoredüktif ajandır; CSF3R mutasyonunun JAK-STAT yolağını etkinleştirmesi nedeniyle RUKSOLİTİNİB seçilmiş hastalarda yanıt sağlamıştır. Tek küratif seçenek ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİDİR.

Seyir değişkendir ve akut miyeloid lösemiye dönüşüm riski taşır.

Hızlı yönetim

Kalıcı nötrofiliyi periferik kan diferansiyeliyle doğrula: lökosit genellikle ≥25 × 10^9/L, segmentli/bant nötrofil ≥%80, immatür granülosit <%10, monosit <%10 ve blastlar çok düşük olmalıdır. Nötrofilik lökositozun süresini, dalak boyutunu ve konstitüsyonel semptomları kaydet; tek ölçümle KNL tanısı koyma.
Enfeksiyon, inflamasyon, kortikosteroid/G-CSF, sigara, stres, splenektomi, solid tümör ve diğer reaktif nedenleri klinik muayene, CRP/ESR, kültür ve hedefli görüntüleme ile dışla. Süreklilik devam ederse plazma hücre neoplazisini araştır: serum protein elektroforezi/immünfiksasyon, kantitatif immünoglobulinler, serum serbest hafif zincir ve gerekirse kemik iliği plazma hücresi değerlendirmesi.
Periferik yaymada belirgin disgranülopoez, monosit artışı, bazofili/eozinofili ve blast oranını değerlendir; kemik iliği biyopsisinde hipersellüler granulopoiez, maturasyon paterni, fibrozis ve blast oranını incele. Atipik kronik miyeloid lösemi, KMML, KML ve diğer MPN/MDS-MPN tablolarını bu morfolojiyle ayır.
Klonal ayrım için BCR::ABL1 füzyonunu (p230 varyantı dahil), PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 ve PCM1::JAK2 yeniden düzenlenmelerini dışla; JAK2/CALR/MPL ve diğer miyeloid panelini klinik fenotipe göre ekle. CSF3R mutasyonu, özellikle T618I, KNL tanısını güçlü destekler ancak reaktif nedenlerin dışlanmasının yerini tutmaz. Aktive edici CSF3R mutasyonu saptanmadığında KNL tanısı için diğer ölçütlere ek olarak en az 3 ay süren nötrofili, splenomegali ve reaktif nedenlerin dışlanması gerekir; plazma hücre neoplazisi varsa miyeloid hücrelerin klonalitesi sitogenetik veya moleküler incelemeyle gösterilmelidir.
Tanı konduğunda semptom, lökosit yükü, dalak, tromboz/kanama, sitopeni ve performansı değerlendir. Hiperlökositozda baş ağrısı, görme değişikliği, dispne, nörolojik bulgu veya priapizm lökostaz acilidir; sitoredüksiyon ve tümör lizis izlemi için hematolojiye yatırarak yönlendir.
İlaç tedavisi nadir hastalık ve düşük kanıt nedeniyle uzman merkezde bireyselleştirilir: hidroksiüre semptom/sayı kontrolünde kullanılabilir; CSF3R/JAK-STAT biyolojisine göre ruksolitinib seçilmiş olguda off-label düşünülebilir. Bu tedaviler küratif değildir; sitopeni, enfeksiyon, ürik asit ve yanıtı düzenli izle.
Uygun genç/fit veya yüksek riskli hastada allojeneik kök hücre naklini erken tartış; nakil dışı hastada dalak, semptom, kan sayımı, blast dönüşümü ve enfeksiyon izlemini sürdür. Yeni sitopeni, hızlı dalak büyümesi, artan blast, ateş veya tedaviye yanıtsızlık progresyonu düşündürür.

İlaç	Erişkin	Pediatri	Yol	Süre
Hidroksiüre — en yaygın kullanılan sitoredüktif tedavi Hidroksiüre lökosit sayısını düşürür, dalağı küçültür ve konstitüsyonel belirtileri hafifletir; kronik nötrofilik lösemide en sık kullanılan tedavidir. Ancak hastalığın doğal seyrini değiştirdiği ya da akut lösemiye dönüşümü önlediği gösterilmemiştir; bu nedenle amaç semptom ve sayı kontrolüdür. Kan sayımı düzenli izlenmeli, sitopeni gelişiminde doz azaltılmalıdır. Yanıtlar genellikle geçicidir ve zamanla direnç gelişebilir.	Lökosit sayısı ve dalak boyutuna göre titre edilir; doz kurumsal protokolden doğrulanmalıdır ve kan sayımı yakından izlenir	Erişkin hastalığıdır; çocukta çok nadirdir ve uzman kararı gerekir	Oral	Yanıt sürdüğü ve gereksinim bulunduğu sürece
Ruksolitinib (JAK inhibitörü) — CSF3R mutasyonlu seçilmiş hastalarda CSF3R T618I gibi membrana yakın (proksimal) mutasyonlar JAK-STAT yolağını etkinleştirir; bu biyolojik gerekçeye dayanarak kullanılan ruksolitinib, olgu serilerinde lökosit sayısında azalma, dalak küçülmesi ve semptom düzelmesi sağlamıştır. Buna karşılık yanıtlar her hastada görülmez, kalıcılığı sınırlı olabilir ve bu kullanım standart bir endikasyon değildir; karar uzman kararına ve gerektiğinde klinik çalışma bağlamına dayanır. Kesilirken yoksunluk benzeri alevlenme olabileceği ve enfeksiyon riski (özellikle tüberküloz, herpes zoster reaktivasyonu) bulunduğu akılda tutulmalıdır.	Doz ve titrasyon, trombosit sayısı ile klinik yanıta göre belirlenir ve ürün bilgisinden doğrulanmalıdır	Erişkin hastalığıdır	Oral	Yanıt sürdüğü sürece
Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli — tek küratif seçenek Kronik nötrofilik lösemide kürü sağlayabilen tek tedavi allojeneik nakildir. Hastalık nadir olduğundan geniş kanıt bulunmamakla birlikte olgu serilerinde uzun süreli remisyonlar bildirilmiştir. Hastalığın ilerleyici seyri ve akut lösemiye dönüşüm riski göz önüne alındığında, uygun adaylarda nakil değerlendirmesi ERKEN başlatılmalıdır; hastalık ilerledikçe ve blast oranı arttıkça sonuçlar kötüleşir. Karar; yaş, eşlik eden hastalıklar, donör uygunluğu ve hastalık seyri birlikte değerlendirilerek verilir.	Uygun yaş, performans durumu ve donör varlığında değerlendirilir; hazırlama rejimi ve zamanlama nakil merkezi protokolüne göre belirlenir	Erişkin hastalığıdır	IV	Tek seferlik işlem; uzun dönem izlem gerektirir
Destek tedavisi ve komplikasyon yönetimi Belirgin lökositoz ve yüksek hücre döngüsü nedeniyle hiperürisemi görülebilir; sitoredüktif tedavi başlanırken tümör lizis sendromu açısından dikkatli olunmalı ve gerektiğinde hidrasyon ile ürik asit düşürücü tedavi verilmelidir. Nötrofil sayısı yüksek olsa bile işlevsel bağışıklık bozuk olabileceğinden enfeksiyonlar ağır seyredebilir; ateş ivedi değerlendirme gerektirir. Belirgin splenomegalide travmadan kaçınma önerilir.	Semptomatik anemide transfüzyon; kanamada trombosit desteği; enfeksiyonlarda ivedi tedavi; hiperürisemi ve tümör lizis riskinde allopurinol ile hidrasyon	—	IV / oral	Gereksinime göre

Alternatif

İnterferon alfa, bazı miyeloproliferatif neoplazilerde kullanıldığı gibi kronik nötrofilik lösemide de seçilmiş hastalarda denenmiştir; kanıt sınırlıdır ve tolerabilite sorun olabilir.
Kladribin ve diğer sitotoksik ajanlar, hidroksiüreye dirençli olgularda bildirilmiştir; standart tedavi değildir ve uzman kararına tabidir.
Klinik çalışmalar, hastalığın nadirliği ve standart tedavinin bulunmaması nedeniyle özellikle önerilir; CSF3R yolağını hedefleyen ajanlar ve JAK inhibitörleriyle ilgili çalışmalar sürmektedir.
Distal (kesik/frameshift) CSF3R mutasyonu taşıyan hastalarda SRC ailesi kinaz inhibitörlerinin (ör. dasatinib) etkili olabileceği laboratuvar çalışmalarında gösterilmiştir; klinik kanıt sınırlıdır ve araştırma bağlamında değerlendirilmelidir.
Belirgin ve semptomatik splenomegalide, cerrahiye uygun olmayan hastalarda splenik radyoterapi palyatif seçenek olabilir; sitopenileri derinleştirebileceğinden dikkatle uygulanır.

Kırmızı bayraklar

Blast oranının artması, yeni sitopeniler, hızlı klinik kötüleşme → akut miyeloid lösemiye dönüşüm; ivedi kemik iliği değerlendirmesi ve tedavi planının gözden geçirilmesi gerekir.
Monoklonal gammopatinin saptanması → nötrofili plazma hücre hastalığına eşlik eden REAKTİF bir bulgu olabilir; bu ayrım yapılmadan kronik nötrofilik lösemi tanısı konmamalıdır, ayrıca iki hastalık bir arada da bulunabilir.
BCR::ABL1 pozitifliği (nadir p230 varyantı dahil) → tanı kronik miyeloid lösemidir ve tedavi tirozin kinaz inhibitörüdür; bu tanının atlanması etkili tedaviden yoksun kalmaya yol açar.
Çok yüksek lökosit sayısıyla birlikte nefes darlığı, bilinç değişikliği, görme bozukluğu → lökostaz; acil değerlendirme ve ivedi sitoredüksiyon gerektirir.
Sitoredüktif tedavi başlangıcında böbrek işlev bozukluğu, hiperürisemi, elektrolit bozuklukları → tümör lizis sendromu; hidrasyon ve ürik asit düşürücü tedavi ile önlenmelidir.
Ateş ve enfeksiyon bulguları → nötrofil sayısı yüksek olsa bile işlevsel bağışıklık bozuk olabilir; enfeksiyonlar ağır seyredebilir ve gecikmeden tedavi gerektirir.
Kanama bulguları → trombositopeni ve trombosit işlev bozukluğu miyeloproliferatif neoplazilerde birlikte görülebilir; edinsel von Willebrand sendromu da araştırılmalıdır.
Ani ve şiddetli sol üst kadran ağrısı → dalak infarktı; belirgin splenomegalisi olan hastalarda görülebilir.

Yatış ve izlem

Yeşil alan: Stabil, belirtisiz ya da hafif belirtili, sitopenisi bulunmayan hasta: ayaktan hematoloji izlemi, düzenli kan sayımı, dalak boyutu ve klinik değerlendirme, aşılama ve enfeksiyon önlemleri, klinik çalışma olanaklarının araştırılması.
Sarı alan: Semptomatik lökositoz, belirgin splenomegali, konstitüsyonel belirtiler ya da ilerleyici hastalık: sitoredüktif tedavinin başlatılması, CSF3R mutasyon durumuna göre tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi, nakil adaylığının ve donör taramasının başlatılması.
Kırmızı alan: Akut lösemiye dönüşüm, lökostaz bulguları, ağır enfeksiyon, ciddi kanama ya da tümör lizis sendromu: yatış, ivedi sitoredüksiyon ve destek tedavisi, hematoloji-onkoloji ile acil ortak yönetim.

Kritik klinik noktalar

ÖNCE OKU — dışlanması zorunlu üç grup

1) REAKTİF nötrofili (enfeksiyon, inflamasyon, steroid, G-CSF, sigara, tümör) | 2) PLAZMA HÜCRE HASTALIĞINA eşlik eden nötrofili | 3) BCR::ABL1 pozitif kronik miyeloid lösemi (p230 varyantı dahil)

Kronik nötrofilik lösemi nadir bir hastalıktır; buna karşılık nötrofili günlük pratikte çok sık görülür ve büyük çoğunlukla reaktiftir. Bu nedenle tanı, bir dışlama sürecinin sonunda konur. Özellikle vurgulanması gereken bir tuzak, monoklonal gammopati ve plazma hücre hastalıklarına eşlik eden reaktif nötrofilidir; bu tablo kronik nötrofilik lösemiyi birebir taklit eder ve tarihsel olarak birçok olgunun aslında bu gruba ait olduğu anlaşılmıştır. Bu nedenle her hastada serum ve idrar protein elektroforezi ile serbest hafif zincir incelemesi yapılmalıdır. Ayrıca kronik miyeloid löseminin nadir p230 (nötrofilik) varyantı belirgin olgun nötrofili yapar ve tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir; bu nedenle BCR::ABL1 her hastada araştırılmalıdır.

WHO tanı ölçütleri — SABİT eşikler

Tanının özü, artışın OLGUN nötrofillerden oluşmasıdır; immatür granülositlerin ve blastların az olması kronik miyeloid lösemiden ayırt eder, çünkü kronik miyeloid lösemide tipik olarak tüm olgunlaşma basamakları ve bazofili görülür. Ayrıca kronik miyeloid lösemide sıklıkla belirgin bazofili bulunurken kronik nötrofilik lösemide bazofili ve eozinofili beklenmez. CSF3R mutasyonunun (özellikle T618I) gösterilmesi, güncel sınıflamada tanıyı destekleyen ve klonaliteyi kanıtlayan bir ölçüt olarak yer alır; mutasyon negatifliği tek başına tanıyı dışlamaz. Aktive edici CSF3R mutasyonu saptanmadığında KNL tanısı için diğer ölçütlere ek olarak en az 3 ay süren nötrofili, splenomegali ve reaktif nedenlerin dışlanması gerekir; plazma hücre neoplazisi varsa miyeloid hücrelerin klonalitesi sitogenetik veya moleküler incelemeyle gösterilmelidir. Kaynak: WHO 5. baskı (Khoury JD, et al. Leukemia 2022).

CSF3R mutasyonu — tanısal ve tedavi açısından anlamı

Olguların büyük çoğunluğunda CSF3R mutasyonu bulunur; en sık T618I (membrana yakın tip) → JAK-STAT yolağını etkinleştirir ve ruksolitinibe yanıt gerekçesi oluşturur

Granülosit koloni uyarıcı faktör reseptörünü kodlayan CSF3R genindeki mutasyonlar, kronik nötrofilik löseminin moleküler imzasıdır ve hastalığın klonal doğasını kanıtlar. Mutasyonlar iki tipte incelenir: membrana yakın (proksimal) noktasal mutasyonlar (en sık T618I) JAK-STAT yolağını etkinleştirir; kesik (truncating/distal) mutasyonlar ise SRC ailesi kinazları üzerinden etkili olur. Bu ayrım tedavi seçiminde biyolojik gerekçe sağlar: proksimal mutasyonlu hastalarda JAK inhibitörü ruksolitinib, distal mutasyonlularda SRC kinaz inhibitörleri gündeme gelmiştir. Ancak klinik kanıt sınırlıdır ve bu yaklaşımlar standart tedavi olarak kabul edilmemiştir. CSF3R mutasyonu atipik kronik miyeloid lösemi ve bazı diğer miyeloid neoplazilerde de seyrek olarak görülebilir, bu nedenle tek başına yorumlanmamalıdır. Kaynak: Maxson JE, et al. N Engl J Med 2013;368(19):1781-1790.

Kronik miyeloid lösemiden ayrım — pratik ipuçları

KNL: olgun nötrofil baskın, immatür granülosit <%10, bazofili YOK, BCR::ABL1 negatif, CSF3R mutasyonu var | KML: tüm olgunlaşma basamakları, BAZOFİLİ belirgin, BCR::ABL1 pozitif

Bu ayrım tedaviyi tümüyle değiştirdiğinden kritiktir. Kronik miyeloid lösemide periferik yaymada miyelositten segmente kadar tüm olgunlaşma basamakları görülür, bazofili karakteristiktir ve BCR::ABL1 füzyonu tanı koydurucudur; tedavi tirozin kinaz inhibitörüdür ve son derece etkilidir. Kronik nötrofilik lösemide ise artış olgun hücrelerde yoğunlaşır, bazofili beklenmez ve BCR::ABL1 negatiftir. Kronik miyeloid löseminin nadir p230 varyantı belirgin nötrofili ile kronik nötrofilik lösemiyi taklit edebildiğinden, moleküler inceleme bu varyantı da kapsayacak biçimde yapılmalıdır. Ayrıca atipik kronik miyeloid lösemi (BCR::ABL1 negatif) granülositik displazi ve immatür granülosit artışıyla ayrılır ve MDS/MPN örtüşme grubunda yer alır.

Tedavi standart değildir — beklentiyi buna göre kur

Hidroksiüre en yaygın kullanılan ajandır ancak doğal seyri değiştirmez; ruksolitinib seçilmiş hastalarda yanıt sağlar; TEK KÜRATİF seçenek allojeneik nakildir

Hastalığın nadir olması nedeniyle randomize kanıt yoktur ve tedavi büyük ölçüde olgu serilerine ve biyolojik gerekçelere dayanır. Hidroksiüre lökosit sayısını düşürüp belirtileri hafifletir ancak hastalığı kontrol altında tutma süresi sınırlıdır ve akut lösemiye dönüşümü önlemez. Ruksolitinib, CSF3R proksimal mutasyonlarının JAK-STAT yolağını etkinleştirmesi gerekçesiyle kullanılmış ve bazı hastalarda belirgin yanıt sağlamıştır. Küratif tedavi yalnızca allojeneik nakildir; bu nedenle uygun adaylarda nakil değerlendirmesi hastalığın erken döneminde başlatılmalıdır. Hastanın klinik çalışmalara yönlendirilmesi güçlü biçimde önerilir.

Sitoredüksiyon başlarken dikkat

Yüksek hücre yükü nedeniyle TÜMÖR LİZİS SENDROMU riski vardır; hidrasyon ve ürik asit düşürücü tedavi düşünülmelidir. Çok yüksek lökositte LÖKOSTAZ belirtilerini ara

Belirgin lökositoz ve yüksek hücre döngüsü, sitoredüktif tedavinin başlangıcında hücre yıkımına bağlı hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve akut böbrek hasarına yol açabilir; bu nedenle yeterli hidrasyon sağlanmalı ve gerektiğinde ürik asit düşürücü tedavi verilmelidir. Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda rasburikaz kontrendikedir. Lökostaz, çok yüksek lökosit sayılarında görülen ve nefes darlığı, hipoksi, bilinç değişikliği, görme bozukluğu ile ortaya çıkan acil bir tablodur; olgun nötrofillerin baskın olduğu bu hastalıkta blastik lösemilere göre daha seyrek görülse de akılda tutulmalı ve ivedi sitoredüksiyon gerektirir.

Öne çıkan dış kaynaklar

WHO 5th edition myeloid classificationKNL morfolojik ve moleküler tanı ölçütleri.
International Consensus Classification 2022CSF3R ve dışlama tanıları.
CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemiaCSF3R biyolojisi ve hedeflenebilir yolak.

Detaylı değerlendirme

Tanı ve karar mantığı

Klinik çerçeve

Genel bakış

Kronik nötrofilik lösemi, kemik iliği kök hücresinden köken alan ve olgun nötrofillerin kalıcı, belirgin biçimde artmasıyla seyreden nadir bir miyeloproliferatif neoplazidir. Hastalığın en dikkat çekici özelliği, kanda görülen artışın olgunlaşmasını tamamlamış hücrelerden oluşmasıdır; blastlar ve olgunlaşmamış granülositler beklenenin aksine azdır.

Bu görünüm, hem tanının temelini oluşturur hem de benzer tablolarla karışmasının nedenidir. Klinik tabloda halsizlik, gece terlemesi, kilo kaybı gibi genel belirtiler ile dalak büyümesine bağlı erken doyma ve karın rahatsızlığı öne çıkar.

Bazı hastalarda kemik ağrısı, kaşıntı, kanamaya eğilim ve gut atakları görülebilir. Hastaların bir bölümü herhangi bir yakınması olmadan, rutin kan sayımında saptanan lökositoz nedeniyle tanı alır.

Tanı ölçütleri, hem sayısal eşikleri hem hücre dağılımını hem de dışlamaları kapsar. Lökosit sayısının belirli bir eşiği aşması, nötrofillerin toplam lökositler içinde çok yüksek bir oran oluşturması, olgunlaşmamış granülositlerin ve blastların az olması, kemik iliğinin granülositik dizide aşırı hücreli bulunması ve son olarak reaktif nedenlerle diğer miyeloid neoplazilerin dışlanması gerekir.

Bu son koşul, tanının en zor ve en önemli bölümüdür. Nötrofili, günlük pratikte son derece sık karşılaşılan bir bulgudur ve büyük çoğunlukla enfeksiyon, inflamasyon, kortikosteroid kullanımı, sigara, stres ya da kanser gibi reaktif nedenlere bağlıdır.

Bu nedenle kalıcı nötrofilisi olan bir hastada klonal bir hastalık düşünmeden önce bu nedenlerin sistematik olarak elenmesi gerekir. Özellikle önemli bir tuzak, plazma hücre hastalıklarına eşlik eden reaktif nötrofilidir; tarihsel olarak kronik nötrofilik lösemi tanısı almış olguların önemli bir bölümünün aslında bu gruba ait olduğu anlaşılmıştır.

Bu nedenle her hastada monoklonal gammopati araştırılmalıdır. Hastalığın moleküler temelinin aydınlatılması, tanıyı çok daha güvenilir hâle getirmiştir.

Granülosit koloni uyarıcı faktör reseptörünü kodlayan gende saptanan mutasyonlar, olguların büyük çoğunluğunda bulunur ve hastalığın klonal doğasını kanıtlar. Bu bulgu güncel sınıflamada tanı ölçütlerine dahil edilmiştir ve reaktif nötrofiliden ayırmada belirleyici bir araç sağlar.

Aynı mutasyonlar tedavi açısından da yol göstericidir, çünkü hücre içindeki hangi sinyal yolağının etkinleştiğini belirler.

Ayırıcı tanı ve değerlendirme

Düşünülmesi gerekenler

Reaktif nötrofili (lökomoid reaksiyon), enfeksiyonlar, inflamatuvar hastalıklar, kortikosteroid ve granülosit koloni uyarıcı faktör kullanımı, sigara, ağır stres, splenektomi sonrası dönem ve solid tümörlere bağlı gelişir; klonal belirteç bulunmaz ve altta yatan durum düzeldiğinde geriler.
Plazma hücre hastalıklarına eşlik eden nötrofili, monoklonal gammopati zemininde ortaya çıkar ve kronik nötrofilik lösemiyi birebir taklit eder; serum ve idrar protein elektroforezi ile serbest hafif zincir incelemesi ayrımı sağlar. Bu iki durumun bir arada bulunabileceği de bildirilmiştir.
Kronik miyeloid lösemi, özellikle nadir p230 (nötrofilik) varyantı belirgin olgun nötrofili yapabilir; BCR::ABL1 füzyonunun gösterilmesiyle ayrılır ve tirozin kinaz inhibitörüyle tedavi edilir, bu nedenle mutlaka araştırılmalıdır. Klasik kronik miyeloid lösemide ayrıca bazofili ve tüm olgunlaşma basamakları görülür.
Atipik kronik miyeloid lösemi (BCR::ABL1 negatif), lökositoz ve belirgin granülositik displazi ile seyreder ve olgunlaşmamış granülositler daha fazladır; MDS/MPN örtüşme grubunda yer alır ve SETBP1 ile ETNK1 mutasyonları görülebilir.
Kronik miyelomonositer lösemi, tanımlayıcı kalıcı monositozla ayrılır ve aynı örtüşme grubunda yer alır.
Diğer miyeloproliferatif neoplaziler (primer miyelofibroz, polisitemia vera, esansiyel trombositoz) lökositozla seyredebilir ancak kendi tanımlayıcı bulguları (kemik iliği fibrozu, eritrositoz, trombositoz) ve JAK2, CALR, MPL mutasyonlarıyla ayrılır.
Kalıtsal nötrofili sendromları ve kronik idiyopatik nötrofili, seyrek görülen ve klonal olmayan durumlardır; aile öyküsü ve uzun süreli kararlı seyir ayrımda yardımcıdır.
Akut miyeloid lösemi ve kronik nötrofilik löseminin blastik dönüşümü, blast oranının artmasıyla ayrılır ve tedavi tümüyle farklıdır.

Klinik karar mantığı

Neden önemli?

Kronik nötrofilik lösemiye yaklaşımın mantığı, tanının bir "bulma" değil bir "eleme" süreci olduğunun kabul edilmesiyle başlar. Nötrofili son derece sık bir bulgudur; buna karşılık kronik nötrofilik lösemi son derece nadir bir hastalıktır.

Dolayısıyla belirgin nötrofilisi olan bir hastada olasılıkların büyük çoğunluğu reaktif nedenlere aittir ve bu nedenler sistematik biçimde araştırılmadan klonal bir tanıya geçilmesi hatalıdır. Bu eleme sürecinde iki grup özellikle vurgulanmayı hak eder.

Birincisi plazma hücre hastalıklarıdır: monoklonal gammopati zemininde gelişen reaktif nötrofili, klinik ve laboratuvar açıdan kronik nötrofilik lösemiyle neredeyse ayırt edilemez ve geçmişte bu tanıyı almış olguların önemli bir bölümünün aslında bu gruba ait olduğu ortaya konmuştur. Bu gözlem, her hastada protein elektroforezi ve serbest hafif zincir incelemesi yapılması kuralının gerekçesidir.

İkincisi ise kronik miyeloid lösemidir; özellikle nadir görülen p230 varyantı belirgin olgun nötrofili yaparak bu hastalığı taklit eder. Aradaki fark hayatidir, çünkü kronik miyeloid lösemi tirozin kinaz inhibitörleriyle son derece etkili biçimde tedavi edilirken kronik nötrofilik löseminin standart bir tedavisi yoktur.

Bu nedenle BCR::ABL1 araştırması, ilgili nadir varyantları da kapsayacak biçimde her hastada yapılmalıdır. Moleküler biyolojinin bu alandaki katkısı tanıyı köklü biçimde değiştirmiştir.

Granülosit koloni uyarıcı faktör reseptörünü kodlayan gendeki mutasyonların olguların büyük çoğunluğunda bulunması, hastalığın klonal doğasını kanıtlayan nesnel bir ölçüt sağlamıştır; böylece tanı yalnızca dışlamalara dayanan bir kararla sınırlı kalmaktan çıkmıştır. Bu mutasyonun iki farklı tipte olması, tedavi açısından ayrıca anlamlıdır.

Membrana yakın konumdaki noktasal mutasyonlar hücre içinde JAK-STAT yolağını etkinleştirir; bu gözlem, JAK inhibitörü olan ruksolitinibin bu hastalarda denenmesinin biyolojik gerekçesini oluşturur ve nitekim bazı hastalarda lökosit sayısında azalma, dalak küçülmesi ve belirtilerde düzelme sağlanmıştır. Kesik tipte mutasyonlar ise farklı bir kinaz ailesi üzerinden etkili olduğundan başka ajanların gündeme gelmesine yol açmıştır.

Bununla birlikte bu yaklaşımların hiçbiri standart tedavi düzeyine ulaşmamıştır, çünkü hastalığın nadirliği randomize çalışma yapılmasını neredeyse olanaksız kılar ve mevcut kanıt olgu serileriyle sınırlıdır. Tedavi kararlarının mantığı da bu kanıt boşluğuna göre şekillenir.

Hidroksiüre en yaygın kullanılan ajandır ve lökosit sayısını düşürerek belirtileri hafifletir; ancak hastalığın doğal seyrini değiştirmez, yanıtlar geçicidir ve akut lösemiye dönüşümü önlemez. Dolayısıyla hem hekimin hem hastanın beklentisi doğru kurulmalıdır: bu bir kontrol tedavisidir.

Kür yalnızca allojeneik kök hücre nakliyle mümkündür ve bu nedenle uygun adaylarda nakil değerlendirmesinin hastalığın erken döneminde başlatılması önemlidir; hastalık ilerledikçe, blast oranı arttıkça ve hastanın genel durumu bozuldukça nakil sonuçları kötüleşir. Son olarak, sitoredüktif tedaviye başlarken yüksek hücre yükünün getirdiği tümör lizis sendromu riskinin öngörülmesi ve önlenmesi, bu hastalarda ihmal edilmemesi gereken pratik bir güvenlik adımıdır.

Güvenlik ve izlem

Komplikasyonlar ve güvenlik

Kritik komplikasyonlar

Akut miyeloid lösemiye dönüşüm, hastalığın en önemli komplikasyonudur ve prognozu belirler; blast oranındaki artış, yeni sitopeniler ve klinik kötüleşme ile kendini gösterir.
Kanama, trombositopeni ve trombosit işlev bozukluğuna bağlı gelişebilir; miyeloproliferatif neoplazilerde edinsel von Willebrand sendromu da kanama nedeni olabilir.
Enfeksiyonlar, nötrofil sayısı yüksek olmasına karşın işlevsel bağışıklığın bozuk olması nedeniyle ağır seyredebilir.
Splenomegaliye bağlı erken doyma, karın ağrısı, dalak infarktı ve seyrek olarak rüptür görülebilir.
Hiperürisemi ve gut atakları, yüksek hücre döngüsünün sonucudur; sitoredüktif tedavi başlangıcında tümör lizis sendromu gelişebilir.
Lökostaz, çok yüksek lökosit sayılarında nefes darlığı, hipoksi, bilinç değişikliği ve görme bozukluğu ile ortaya çıkabilen acil bir tablodur.
Hidroksiüreye bağlı sitopeniler, mukokutanöz yan etkiler ve bacak ülserleri uzun süreli kullanımda görülebilir.
Ruksolitinib kullanımında enfeksiyon riski (tüberküloz, herpes zoster reaktivasyonu), sitopeniler ve ilacın ani kesilmesine bağlı alevlenme görülebilir.

Özel hasta grupları

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

İleri yaş hastalar: hastalık genellikle ileri yaşta görülür; eşlik eden hastalıklar ve performans durumu nakil uygunluğunu sınırlar. Bu grupta tedavi hedefi semptom kontrolü ve yaşam kalitesidir.
Nakil adayları: tek küratif seçenek olduğundan uygun yaş ve performans durumundaki hastalarda değerlendirme erken başlatılmalıdır; hastalık ilerledikçe sonuçlar kötüleştiğinden zamanlama önemlidir.
Monoklonal gammopatisi olan hastalar: nötrofilinin plazma hücre hastalığına ikincil olup olmadığı dikkatle değerlendirilmelidir; bu ayrım yapılmadan kronik nötrofilik lösemi tanısı konmamalı, ancak iki hastalığın bir arada bulunabileceği de akılda tutulmalıdır.
Çocuklar: kronik nötrofilik lösemi çocuklarda son derece nadirdir; çocukta belirgin nötrofili varlığında kalıtsal nötrofili sendromları, kronik enfeksiyonlar, lökosit adezyon eksikliği ve juvenil miyelomonositer lösemi gibi tanılar öncelikle düşünülmeli ve pediatrik hematolojiye yönlendirilmelidir.
Belirgin splenomegalisi olan hastalar: travmaya bağlı dalak rüptürü riski nedeniyle temas sporlarından kaçınmaları önerilmeli; ani ve şiddetli sol üst kadran ağrısında acil başvurmaları söylenmelidir.
Klinik çalışmaya uygun hastalar: hastalığın nadir olması ve standart tedavinin bulunmaması nedeniyle uygun her hasta klinik çalışma olanağı bulunan merkezlere yönlendirilmelidir.

İzlem ve yeniden değerlendirme

İzlem planı

Kronik nötrofilik lösemi tanısı alan hastanın izlemi hematoloji sorumluluğundadır ve hastalığın nadirliği nedeniyle deneyimli bir merkezde yürütülmesi tercih edilir. İzlemde düzenli tam kan sayımı ve periferik yayma ile lökosit sayısındaki değişim, sitopenilerin gelişimi ve blast oranı takip edilir; blast oranındaki artış, yeni sitopeniler ve klinik kötüleşme akut lösemiye dönüşümün habercisi olabileceğinden ivedi kemik iliği değerlendirmesi gerektirir.

Klinik değerlendirmede dalak boyutu, konstitüsyonel belirtiler, kemik ağrısı, kanama ve enfeksiyon öyküsü sorgulanır. Sitoredüktif tedavi alan hastalarda kan sayımı yakından izlenerek doz ayarlanır; hidroksiüre kullananlarda uzun dönemde mukokutanöz yan etkiler ve bacak ülserleri açısından dikkatli olunur.

Ruksolitinib kullanan hastalarda enfeksiyon riski göz önünde bulundurulmalı, tüberküloz ve herpes zoster reaktivasyonu açısından uyanık olunmalı ve ilacın aniden kesilmemesi gerektiği hastaya anlatılmalıdır. Yüksek hücre döngüsü nedeniyle ürik asit düzeyi izlenir; sitoredüksiyon başlangıcında hidrasyon ve gerektiğinde ürik asit düşürücü tedavi ile tümör lizis sendromu önlenmeye çalışılır.

Nakil adayı olan hastalarda donör taraması ve nakil merkezi değerlendirmesi zaman kaybedilmeden başlatılmalıdır; hastalığın ilerleyici doğası göz önüne alındığında nakil zamanlaması sonuçları doğrudan etkiler. Aşılama takvimi tamamlanmalı ve enfeksiyon önlemleri anlatılmalıdır; nötrofil sayısının yüksek olmasının bağışıklığın yeterli olduğu anlamına gelmediği, ateş durumunda gecikmeden başvurulması gerektiği hastaya açıkça söylenmelidir.

Belirgin splenomegalisi olan hastalara travmadan kaçınmaları önerilir ve ani şiddetli sol üst kadran ağrısında acil başvurmaları gerektiği anlatılır. Hastaya ve yakınlarına hastalığın nadir olduğu, tedavi seçeneklerinin sınırlı bulunduğu ve mevcut tedavilerin çoğunun hastalığı ortadan kaldırmaktan çok kontrol altında tutmayı amaçladığı dürüst biçimde açıklanmalıdır; bu bağlamda klinik çalışmalara katılım olanakları görüşülmelidir.

Tanı sonrasında, özellikle mutasyon saptanmayan olgularda, seyir beklenenden farklı ilerlerse tanının yeniden gözden geçirilmesi ve reaktif nedenler ile plazma hücre hastalıklarının yeniden değerlendirilmesi uygun olur.