Kronik Miyeloid Lösemi (KML) — Yaklaşım ve Yönetim

Genel bakış

Kronik miyeloid lösemi, hematopoetik kök hücrede edinilen t(9;22)(q34;q11) resiprokal translokasyonu (Philadelphia kromozomu) sonucu ortaya çıkan bir klonal miyeloproliferatif neoplazidir. Bu translokasyon, 9. kromozomdaki ABL1 geni ile 22. kromozomdaki BCR genini birleştirerek BCR-ABL1 füzyon genini oluşturur; bu genin kodladığı füzyon proteini sürekli aktif bir tirozin kinazdır ve kontrolsüz miyeloid çoğalmayı yönetir.

Bu nedenle KML tanısı, klinik ve morfolojik kuşkunun BCR-ABL1 füzyonunun objektif gösterilmesiyle (kemik iliği/kan sitogenetiğinde Philadelphia kromozomu, FISH veya uluslararası ölçekte kantitatif gerçek zamanlı PCR) doğrulanmasını gerektirir; bu füzyon olmadan tanı konmaz ve KML, BCR-ABL1 negatif diğer miyeloproliferatif neoplazilerden (polisitemia vera, esansiyel trombositoz, primer miyelofibroz) ve reaktif lökomoid reaksiyondan bu özellikle ayrılır. Hastalık klasik olarak üç faza ayrılır: hastaların büyük çoğunluğunun tanı aldığı ve genellikle sinsi seyreden KRONİK faz; hastalığın kontrolünün güçleştiği, blast oranının, bazofilinin ve ek sitogenetik anormalliklerin arttığı akselere (hızlanmış) faz; ve akut lösemi gibi davranan, kemik iliği/kanda blast oranının belirgin yükseldiği BLASTİK faz (blast krizi).

Kronik fazda hastaların önemli bir bölümü asemptomatiktir ve tanı, başka nedenle bakılan tam kan sayımında saptanan lökositozla konur; semptomatik hastalarda halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi, erken doyma ve splenomegaliye bağlı sol üst kadran dolgunluğu görülür. Periferik yaymada belirgin lökositoz, olgunlaşmanın tüm evrelerini içeren sola kayma, bazofili ve sıklıkla eozinofili tipiktir.

Tanı anında hastanın risk durumu EUTOS uzun dönem sağkalım (ELTS) skoru gibi araçlarla değerlendirilir. Tedavideki dönüm noktası tirozin kinaz inhibitörleridir:

BCR-ABL1 kinazını hedefleyen bu ilaçlar KML'yi hızla öldürücü bir hastalıktan çoğu hastada normale yakın yaşam beklentisi sağlayan kronik bir hastalığa dönüştürmüştür. Kronik fazda ilk basamakta imatinib, dasatinib, nilotinib veya bosutinib kullanılır; ilaç seçimi hastalık riski (ELTS), hasta yaşı, komorbiditeler ve her ilacın yan etki profili birlikte değerlendirilerek bireyselleştirilir.

Tedavi yanıtı, uluslararası ölçekte BCR-ABL1 transkript düzeyinin kantitatif PCR ile düzenli izlenmesine ve European LeukemiaNet tarafından tanımlanan zamana bağlı kilometre taşlarına dayanır.

Düşünülmesi gerekenler

• Lökomoid reaksiyon, ağır enfeksiyon, inflamasyon veya maligniteye ikincil belirgin nötrofilik lökositozdur ve KML ile karışabilir; ancak Philadelphia kromozomu ve BCR-ABL1 füzyonu YOKTUR, lökosit alkalen fosfataz genellikle yüksektir (KML'de düşük eğilimlidir) ve altta yatan neden düzeldiğinde tablo geriler.
• Diğer BCR-ABL1 negatif miyeloproliferatif neoplaziler (polisitemia vera, esansiyel trombositoz, primer miyelofibroz) çoğunlukla JAK2, CALR veya MPL mutasyonu taşır ve BCR-ABL1 negatiftir; baskın eritrositoz, izole trombositoz veya kemik iliği fibrozu ön plandadır ve BCR-ABL1 testi ayrımı yapar.
• Kronik miyelomonositik lösemi ve atipik (BCR-ABL1 negatif) kronik miyeloid lösemi gibi MDS/MPN örtüşme sendromları, displazi ve/veya monositozla gider, BCR-ABL1 negatiftir ve morfoloji ile moleküler inceleme ile ayrılır.
• Kronik nötrofilik lösemi, olgun nötrofil hâkimiyetiyle giden nadir bir neoplazidir, sıklıkla CSF3R mutasyonu taşır ve BCR-ABL1 negatiftir.
• Akselere/blastik faz KML, de novo akut miyeloid veya lenfoblastik lösemi ile karışabilir; Philadelphia kromozomu/BCR-ABL1 pozitifliği ve öncesinde kronik faz öyküsü ayrımı sağlar (Philadelphia-pozitif akut lenfoblastik lösemi ile ayrım klinik bağlam ve BCR-ABL1 transkript tipini gerektirebilir).

Neden önemli?

Kronik miyeloid lösemi tedavisinin mantığı, hastalığın moleküler sürücüsü olan BCR-ABL1 tirozin kinazını doğrudan hedeflemeye dayanır; tirozin kinaz inhibitörleri bu kinazı baskılayarak klonun çoğalmasını durdurur ve hastalığın kronik fazda kontrol altında tutulmasını, akselere ve blastik faza ilerlemesinin önlenmesini sağlar. Tedaviye başlamadan önce iki adım kritiktir: tanının BCR-ABL1 füzyonu gösterilerek kesinleştirilmesi ve hastalık fazının (kronik, akselere, blastik) belirlenmesi; çünkü tedavi yoğunluğu ve prognoz faza göre kökten değişir.

Kronik fazda ilk basamakta dört TKİ kullanılabilir: en uzun deneyime sahip ve maliyet-etkin olan imatinib ile daha hızlı ve derin moleküler yanıt sağlayan ikinci kuşak ilaçlar dasatinib, nilotinib ve bosutinib. İkinci kuşak ilaçlar daha derin yanıt sağlasa da genel sağkalım açısından belirgin üstünlük her hastada gösterilmemiştir; bu nedenle ilaç seçimi tek bir "en iyi" ilaç yerine hastaya göre yapılır: hastalık riski (ELTS skoru), hastanın yaşı ve komorbiditeleri ile her ilacın kendine özgü yan etki profili birlikte değerlendirilir.

Örneğin dasatinib plevral efüzyon ve pulmoner hipertansiyon riski taşıdığından akciğer hastalığı olan hastada dikkatle seçilir; nilotinib arteriyel/kardiyovasküler tıkayıcı olaylar, hiperglisemi, dislipidemi ve QT uzaması yapabildiğinden kardiyovasküler ve metabolik risk taşıyan hastada temkinli kullanılır; bosutinibin başlıca yan etkisi ishal olmakla birlikte kardiyopulmoner yükü görece düşüktür. Tedavi yanıtı objektif ve zamana bağlı olarak izlenir: uluslararası ölçekte BCR-ABL1 transkript düzeyi kantitatif PCR ile ölçülür ve European LeukemiaNet kilometre taşlarına göre değerlendirilir — 3. ayda BCR-ABL1 ≤%10, 6. ayda ≤%1 ve 12. ayda ≤%0,1 (majör moleküler yanıt, MMR) optimal yanıtı gösterir; bu eşiklerin gerisinde kalan değerler "uyarı" veya (özellikle 3. ayda doğrulanmış >%10, 6. ayda >%10, 12. ayda >%1) "başarısızlık" olarak sınıflanır.

Daha derin yanıtlar MR4 (≤%0,01) ve MR4.5 (≤%0,0032) olarak tanımlanır ve uzun süre sürdürülen derin moleküler yanıt, seçili hastalarda tedavisiz remisyon (TKİ'nin sıkı izlemle kesilmesi) denemesine olanak verir. Yanıt kilometre taşlarına ulaşmadığında ilk yapılması gereken ilaç uyumunu ve etkileşimleri sorgulamak, ardından BCR-ABL1 kinaz domain mutasyon analizi yapmaktır; çünkü direnç sıklıkla nokta mutasyonlarına bağlıdır.

Bu noktada en önemli tuzak T315I mutasyonudur: bu "kapı bekçisi" (gatekeeper) mutasyonu imatinib, dasatinib, nilotinib ve bosutinibin dördüne birden dirençlidir; T315I varlığında yanıt alınabilmesi için ponatinib veya farklı bir mekanizmayla (miristoil cebine bağlanan STAMP inhibitörü) etki eden asciminib gibi ilaçlar gerekir. Ponatinib T315I dahil geniş etkinliğe sahip güçlü bir ilaçtır; ancak ciddi arteriyel tıkayıcı olaylar ve venöz tromboz riski taşıdığından yüksek riskli kabul edilir, kardiyovasküler risk değerlendirmesi ve doz optimizasyonu (yanıt alındıktan sonra doz azaltımı) ile kullanılır.

Akselere ve özellikle blastik faz KML, TKİ tekli tedavisiyle nadiren kalıcı kontrol altına alınır; blast krizi akut lösemi gibi ele alınır (fazın miyeloid/lenfoid tipine göre indüksiyon kemoterapisi + uygun TKİ) ve uygun hastada allojeneik kök hücre nakli küratif tek seçenektir. Nihayet, tanıda çok yüksek lökosit sayısı olan hastada iki acil sorun akılda tutulmalıdır: lökostaz (hiperviskozite) ve tedaviyle tümör lizis sendromu; bu hastada hidrasyon, tümör lizis profilaksisi ve gerektiğinde hidroksiüre/lökaferez ile sitoredüksiyon TKİ ile birlikte planlanır.

Kritik komplikasyonlar

• Akselere faza ve blastik faza (blast krizi) ilerleme, KML'nin en ciddi seyir komplikasyonudur; TKİ çağında sıklığı belirgin azalmış olsa da yanıtsız veya izlemi aksayan hastada görülür, blastik faz akut lösemi gibi seyreder ve prognozu kötüdür.
• BCR-ABL1 kinaz domain mutasyonlarına bağlı TKİ direnci, özellikle tüm klasik TKİ'lere dirençli olan T315I mutasyonu, yanıt kaybı ve hastalık progresyonuna yol açar; bu nedenle yanıtsızlıkta mutasyon analizi kritiktir.
• Tanıda çok yüksek lökosit sayısına bağlı lökostaz (hiperviskozite), pulmoner ve nörolojik bulgular ile priapizme yol açabilen hematolojik bir acildir.
• Sitoredüksiyon sırasında tümör lizis sendromu (hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi ve akut böbrek hasarı) gelişebilir; yüksek hücre yükünde hidrasyon ve ürik asit düşürücü profilaksi gerekir.
• Belirgin splenomegaliye bağlı erken doyma, karın ağrısı ve nadiren splenik enfarkt ya da dalak rüptürü görülebilir.
• İkinci kuşak TKİ'lere özgü yan etkiler: dasatinibde plevral efüzyon ve pulmoner hipertansiyon; nilotinibde arteriyel/kardiyovasküler tıkayıcı olaylar, hiperglisemi, dislipidemi, pankreatit ve QT uzaması; bosutinibde ishal ve karaciğer enzim yüksekliği.
• Ponatinibe bağlı ciddi arteriyel tıkayıcı olaylar (miyokart enfarktüsü, inme, periferik arter hastalığı) ve venöz tromboemboli, ilacın kullanımını sınırlayan başlıca komplikasyonlardır.
• TKİ'lerin ortak yan etkileri arasında sitopeniler (nötropeni, trombositopeni, anemi), bulantı, kas krampları, ödem/sıvı retansiyonu ve kolayca yorulma yer alır; ayrıca TKİ'ler teratojen olduğundan gebelikte fetal risk taşır.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelik ve gebelik planı olan hastada tirozin kinaz inhibitörleri teratojeniktir ve organogenez döneminde fetal malformasyon riski taşır; bu nedenle gebelik planı, TKİ'nin ne zaman ve nasıl yönetileceği (kesme, yeniden başlama, gerekiyorsa gebelikte interferon gibi alternatifler) ve doğum kontrolü hematoloji ile önceden ayrıntılı planlanmalı, gebelik saptanırsa tedavi kararı bireyselleştirilerek yeniden değerlendirilmelidir.
• İleri yaştaki ve kardiyovasküler komorbiditesi olan hastada ilaç seçimi yan etki profiline göre yapılır; nilotinibin arteriyel/metabolik ve dasatinibin pulmoner yan etkileri bu grupta öne çıktığından, uygun olgularda imatinib veya bosutinib tercih edilebilir ve kardiyovasküler risk faktörleri (hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, sigara) aktif olarak yönetilir.
• Akselere ve blastik faz KML, kronik fazdan farklı yönetilir; blast krizi akut lösemi gibi indüksiyon kemoterapisi ve uygun (mutasyona duyarlı) TKİ ile ele alınır, uygun hastada allojeneik kök hücre nakli için erken değerlendirme yapılır ve bu hastalar hematoloji-onkoloji merkezinde izlenmelidir.
• T315I mutasyonu taşıyan hastada imatinib/dasatinib/nilotinib/bosutinib etkisizdir; bu grupta ponatinib veya asciminib gibi seçenekler ve nakil değerlendirmesi gündeme gelir, tedavi uzman kararıyla belirlenir.
• Çocukluk çağı KML'si nadirdir ve erişkinden farklı biyolojik ve doz özellikleri taşır; tanı, TKİ dozu (vücut yüzey alanı/kiloya göre), büyüme-gelişme üzerine etkilerin izlenmesi ve nakil kararları pediatrik hematoloji-onkoloji ekibi tarafından yürütülmelidir.

İzlem planı

İzlemin temeli, uluslararası ölçekte BCR-ABL1 transkript düzeyinin kantitatif gerçek zamanlı PCR ile düzenli takibidir; tedavi yanıtı European LeukemiaNet kilometre taşlarına göre değerlendirilir (3. ayda ≤%10, 6. ayda ≤%1, 12. ayda ≤%0,1 / majör moleküler yanıt) ve genellikle üç ayda bir ölçüm önerilir, derin ve stabil yanıt sağlandığında aralık uzatılabilir. Yanıt beklenen eşiklere ulaşmadığında veya sağlanmış bir yanıt kaybedildiğinde ilk adım ilaç uyumunu ve ilaç etkileşimlerini (özellikle nilotinibin aç karına alınması, dasatinibin proton pompası inhibitörleriyle etkileşimi) sorgulamak, ardından BCR-ABL1 kinaz domain mutasyon analizi (T315I dahil) yaptırmaktır.

Her vizitte hastalık semptomları (halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi, splenomegali) ve ilaç yan etkileri değerlendirilir; tam kan sayımı ile sitopeniler izlenir. İlaca özgü izlem yapılır: dasatinibde plevral efüzyon/dispne ve pulmoner hipertansiyon; nilotinibde EKG (QT), açlık glukozu, lipid profili ve kardiyovasküler/pankreatit belirtileri; bosutinibde ishal ve karaciğer enzimleri; ponatinibde kardiyovasküler ve tromboembolik olaylar açısından yakın izlem gerekir.

Kardiyovasküler risk faktörleri (hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, sigara) aktif yönetilir. Uzun süre (genellikle en az birkaç yıl) sürdürülen derin moleküler yanıtı (MR4/MR4.5) olan seçili hastalarda, deneyimli merkezde ve sıkı moleküler izlem koşuluyla tedavisiz remisyon (TKİ kesilmesi) denenebilir; kesme sonrası nüks moleküler olarak yakından izlenir.

Tedavisiz remisyon denemesinde MMR kaybı TKİ yeniden başlama nedenidir; ikinci ölçümle doğrulama genellikle gerekli değildir ve tedaviyi geciktirebilir. Gebelikte yönetim ayrı uzman değerlendirmesi gerektirir.

Gebelik planlayan hastada TKİ yönetimi önceden planlanır. Hastaya ilaç uyumunun kritik önemi, yan etki belirtileri ve acil başvuru gerektiren durumlar (nefes darlığı, göğüs ağrısı, nörolojik bulgu, şiddetli karın ağrısı, kanama, ateş) anlatılır.

Tanı, faz belirleme, ilaç seçimi ve tedavi basamağı kararları hematoloji tarafından yürütülür; birinci basamak hekimi ilaç uyumu, yan etki takibi, kardiyovasküler risk yönetimi ve komplikasyon uyanıklığında etkin rol oynar.