Avvelenamento da Fosfuro di Alluminio / Zinco (Fumigante per Cereali — "Compresse di Riso")

Panoramica

Il fosfuro di alluminio (AlP) e il fosfuro di zinco sono fumiganti solidi utilizzati per proteggere i cereali dagli infestanti; l'AlP si presenta generalmente sotto forma di compresse da 3 g, contenenti circa il 56% di AlP ('compressa di riso/grano', 'prodotto per cereali') e ogni compressa rilascia circa 1 g di gas fosfina (PH3) a contatto con l'umidità o l'acido gastrico. La fosfina inibisce il citocromo c ossidasi mitocondriale (complesso IV), bloccando la respirazione cellulare, e provoca inoltre danni ossidativi tramite specie reattive dell'ossigeno; ne risultano crisi energetiche, depressione miocardica resistente, vasodilatazione e acidosi lattica.

In Turchia e nel Sudest asiatico è un avvelenamento principalmente volontario, ad alta mortalità; negli adulti 150-500 mg sono considerati letali e un'assunzione >1,5 g (circa una compressa) rende improbabile la sopravvivenza. Il fosfuro di zinco è meno potente e la più bassa dose letale riportata nell'uomo è circa 4 g.

Il quadro clinico inizia con nausea e vomito precoci, dolore addominale e alito con odore di aglio/pesce marcito; nelle ore successive progredisce verso ipotensione resistente, shock cardiogeno, acidosi metabolica profonda, aritmie ventricolari, ARDS e danno epatico/renale. La diagnosi si basa in gran parte sul sospetto clinico e sull’anamnesi; un metodo semplice di conferma a letto del paziente è il test con nitrato d’argento, in cui la carta al nitrato d’argento a contatto con il liquido gastrico reagisce con il fosfina diventando nera, e questo test mostra circa il 100% di positività nelle serie di casi pubblicate sul liquido gastrico, mentre il tasso di positività negli esemplari raccolti dal respiro scende a circa il 50%, quindi un test del respiro negativo non esclude la diagnosi.

In centri più avanzati la gascromatografia-spettrometria di massa può misurare il fosfina anche a concentrazioni basse fino a 0,2 microgrammi/mL, ma questo metodo non è disponibile nella pratica d’urgenza di routine. Il coinvolgimento cardiaco è frequente ed è determinante prognosticamente: oltre a modificazioni non specifiche del tratto ST-T all'elettrocardiogramma, sono stati riportati elevazioni del tratto ST a forma di cupola in V1-V3 e blocco di branca destra come fenocopia di Brugada, e questa appare spesso confusa con la sindrome coronarica acuta; l'aumento della troponina qui riflette più un danno miocardico tossico diretto che ischemico.

All'ecocardiografia si possono osservare riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, ipocinesia diffusa ed effusione pericardica; la disfunzione miocardica è generalmente reversibile e nei casi sopravvissuti è stato riportato che le lesioni cardiache si risolvono completamente entro sei mesi. In uno studio osservazionale è stato riportato che livelli di NT-proBNP pari o superiori a 72 pg/mL predicono la mortalità meglio della troponina (DA VERIFICARE, dati monocentrici).

Il tasso di mortalità generale nelle serie varia approssimativamente tra il 30% e l'80%, e questa ampia gamma dipende dalla quantità di dose assunta, dal ritardo nella presentazione e dalla capacità del centro di fornire terapie di supporto. Il punteggio PGI, sviluppato e convalidato per una rapida classificazione del rischio a letto del paziente, si basa su tre semplici parametri: un valore di pH inferiore a 7,25, un punteggio della Glasgow Coma Scale inferiore a 13 e una pressione arteriosa sistolica inferiore a 87 mmHg; se sono presenti tutti e tre i criteri (punteggio 3), la specificità per la mortalità è circa il 98,2% e il valore predittivo positivo circa il 96,4%, e il punteggio ha mostrato prestazioni almeno equivalenti rispetto al Poisoning Severity Score (PSS) e al SAPS II nel prevedere la necessità di ventilazione meccanica e vasopressori.

NON ESISTE UN ANTIDOTO SPECIFICO; la gestione consiste in una terapia di supporto precoce e aggressiva e in terapia intensiva. La sicurezza del personale è fondamentale: in ambienti chiusi il vomito e il liquido del lavaggio gastrico rilasciano gas fosfina e possono avvelenare gli operatori sanitari — la ventilazione e i dispositivi di protezione individuale sono obbligatori.

Considerazioni principali

• L’avvelenamento da metanolo o etilenglicole procede con acidosi metabolica ad alta lacuna anionica e aumento dell’osmolarità; a differenza del fosfuro, di solito non si riscontra alito con odore di aglio o storia di esposizione a fumiganti agricoli.
• L’avvelenamento da salicilati provoca, nelle fasi iniziali, acidosi metabolica combinata con alcalosi respiratoria (disturbo misto dell’equilibrio acido-base) e i sintomi principali sono tinnito e iperventilazione; il quadro caratteristico di shock cardiogenico da fosfuro non è tipico.
• L’acidosi lattica correlata al metformina di solito si sviluppa a seguito di insufficienza renale o ipoperfusione e non c’è storia di esposizione a fumiganti.
• La chetoacidosi diabetica è caratterizzata da iperglicemia e chetonemia e si differenzia facilmente dal fosfuro misurando la glicemia.
• L'acidosi uremica si accompagna a una storia di insufficienza renale cronica e a livelli elevati di urea-creatinina, senza una storia di assunzione acuta di fumiganti.
• L'avvelenamento da organofosfati o carbamati si manifesta con un tossicodromo colinergico (miosi, bronchorrhea, secrezione eccessiva, fascicolazioni); nel caso dell'avvelenamento da fosfuro non ci si aspettano segni colinergici.
• L'avvelenamento da cianuro o monossido di carbonio interferisce anche con la respirazione mitocondriale causando acidosi lattica, ma una storia di ustioni/inalazione di fumo o un livello elevato di carbossiemoglobina è distintivo.
• L'avvelenamento da beta-bloccanti o da bloccanti dei canali del calcio provoca bradicardia marcata accompagnata da shock resistente; nell'avvelenamento da fosfuro la frequenza cardiaca è generalmente conservata o tachicardica.
• La sindrome coronarica acuta può essere erroneamente considerata a causa della fenocopia di Brugada o dell'elevazione ST a cupola osservata nell'avvelenamento da fosfuro; tuttavia, la storia di esposizione a fumiganti tossici e l'acidosi metabolica grave concomitante non supportano un vero evento coronarico.
• Lo shock settico o cardiogeno dovuto ad altre cause è supportato dalla storia di focolai di infezione o di malattia cardiaca strutturale e non vi è una storia di esposizione a fumiganti.
• L'esposizione professionale al gas fosfina tramite inalazione diretta (durante l'aerazione di silos, magazzini o container) può causare lo stesso tossidromo solo attraverso le vie respiratorie senza ingestione di compresse; è distintivo la presenza di lavoro in un ambiente di magazzino chiuso invece dell'assunzione di compresse nella storia clinica.

Perché è importante?

Poiché il fosfina è un veleno mitocondriale reversibile e non esiste un antidoto specifico, la base del trattamento è una terapia di supporto aggressiva che mantiene vivo il paziente fino al recupero cellulare. La principale causa di morte è lo shock cardiogeno refrattario e l'acidosi metabolica profonda; perciò, sono prioritari il ricovero precoce in terapia intensiva, il monitoraggio emodinamico invasivo, la titolazione accurata dei liquidi (evitando il sovraccarico a causa della componente cardiogena), l'uso di vasopressori come la noradrenalina e di inotropi come il dobutamina in caso di depressione miocardica; la disfunzione miocardica è spesso reversibile, quindi la VA-ECMO/IABP può essere un ponte nei centri selezionati.

La correzione dell'acidosi con il bicarbonato di sodio è stata associata a una migliore sopravvivenza nei dati osservazionali, ma non esistono prove randomizzate. La base chimica del lavaggio con permanganato di potassio (KMnO4), tradizionalmente utilizzato nella decontaminazione delle GİS, è stata seriamente messa in discussione negli ultimi anni; è stato ipotizzato che l'interazione tra i radicali liberi dell'ossigeno rilasciati dalla decomposizione del KMnO4 e la fosfina, essendo un nucleofilo "forte", non avvenga nella misura prevista, e si è sostenuto che questa pratica non abbia una base basata sull'evidenza (DA VERIFICARE, opinione controversa — antica dottrina in discussione).

Al contrario, in uno studio sulla decontaminazione con olio liquido/paraffina, è stato riportato che l'uso dell'olio di paraffina riduce la mortalità di circa il 41%, la necessità di intubazione di circa il 41% e il fabbisogno di vasopressori di circa il 29% (DA VERIFICARE, dati di un singolo studio); il lavaggio con acqua va evitato poiché aumenta il rilascio di fosfina e il beneficio del carbone attivo è controverso a causa del peso molecolare e delle caratteristiche di assorbimento del fosfuro. Il solfato di magnesio, la N-acetilcisteina, l'insulina/PI ad alta dose e l'intralipid sono stati provati come adiuvanti.

Trenta sei malati in un piccolo studio controllato randomizzato hanno mostrato che l'aggiunta di vitamina E al trattamento standard ha ridotto significativamente la mortalità (15% vs 50%, p=0,02) e la necessità di ventilazione meccanica (30% vs 62%, p<0,05); tuttavia, questo singolo RCT ha un piccolo campione e necessita conferma (DA CONFERMARE). Esiste anche un conflitto a livello di linee guida riguardo al NAC: mentre la meta-analisi di 4 RCT/177 pazienti sopra menzionata suggerisce un segnale di beneficio sulla mortalità (RR 0,5), uno studio randomizzato separato su 96 pazienti non ha trovato differenze significative tra il trattamento standard con infusione di NAC e il solo trattamento standard in termini di mortalità (p=0,601) e necessità di ventilazione meccanica (p=0,505); pertanto, l'uso routinario del NAC rimane controverso e non è possibile dare raccomandazioni definitive basandosi su un singolo studio.

Nessuno di essi è un vero antidoto; piuttosto, una rianimazione precoce e di qualità e il supporto degli organi sono determinanti, invece delle aspettative esagerate.

Complicanze critiche

• Può svilupparsi shock cardiogenico refrattario e miocardite tossica; la troponina aumenta e nell'ecocardiografia la frazione di eiezione diminuisce, il trattamento consiste nel supporto vasoattivo-inotropo e nel monitoraggio in terapia intensiva, nella maggior parte dei casi la funzione miocardica si ripristina completamente entro sei mesi.
• Possono comparire aritmie ventricolari e fenocopia di Brugada; poiché l'elevazione a cupola del ST in V1-V3 può essere confusa con un infarto miocardico acuto, l'ECG deve essere interpretato nel contesto di un'eziologia tossica e deve essere applicata la gestione standard delle aritmie.
• Può svilupparsi sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS); viene diagnosticata secondo i criteri di Berlino e gestita con una strategia di ventilazione meccanica protettiva per i polmoni.
• Può svilupparsi danno renale acuto; se vi è acidosi metabolica refrattaria o instabilità emodinamica, dovrebbe essere considerata precocemente la terapia sostitutiva renale continua o l'emodialisi.
• Il danno epatico può manifestarsi con l'aumento delle transaminasi e l'ittero; poiché questo danno può comparire in ritardo nei giorni-settimane successive, i test di funzionalità epatica devono essere monitorati anche dopo la dimissione.
• Dopo la decontaminazione gastrointestinale con oli vegetali o permanganato di potassio, possono comparire danni corrosivi alla mucosa esofagea e gastrica, stenosi o raramente fistole; nei pazienti che sviluppano disfagia è necessaria una valutazione endoscopica.
• L'eccessiva somministrazione di bicarbonato di sodio può portare ad alcalosi metabolica iatrogena, ipernatriemia e ipokaliemia; pertanto il bicarbonato deve essere titolato con analisi dei gas del sangue seriali ed evitare correzioni eccessive.
• Il gas fosfina rilasciato da vomito o liquido di lavaggio in ambienti chiusi può causare mal di testa, nausea e, raramente, avvelenamento secondario grave negli operatori sanitari; pertanto, ventilazione e dispositivi di protezione individuale sono obbligatori per la sicurezza del team di trattamento.
• Il lavaggio gastrico effettuato con permanganato di potassio può provocare emolisi e metaemoglobinemia; poiché questo agente è inoltre un forte ossidante e sostanza emolitica, se viene utilizzato, è necessario monitorare emocromo e livelli di metaemoglobina.

Considerazioni speciali

• In gravidanza, nelle segnalazioni di casi è stato riportato che una terapia di supporto aggressiva con la combinazione di N-acetilcisteina e coenzima Q10 è stata completata con esito positivo sia per la madre sia per il feto senza necessità di supporto vitale extracorporeo; tuttavia, questi dati si basano su un numero limitato di segnalazioni di casi e la decisione gestionale deve essere presa necessariamente insieme al team ostetrico, con monitoraggio fetale.
• Nei pazienti pediatrici la fisiopatologia è la stessa degli adulti e i principi del trattamento non cambiano, tuttavia il dosaggio si effettua in base al peso corporeo e va tenuto presente che quantità assolute più piccole possono portare sproporzionatamente a quadri clinici gravi.
• Nei pazienti con insufficienza renale o che sviluppano danno renale acuto durante il trattamento, in caso di acidosi metabolica refrattaria, deve essere avviata prontamente la terapia sostitutiva renale continua o l'emodialisi; sebbene la clearance del fosfino stesso tramite dialisi sia limitata, essa offre benefici per il supporto dell'equilibrio acido-base e dei liquidi.
• Nei pazienti con insufficienza epatica, la epatotossicità può progredire in modo ritardato nel giro di settimane o mesi, pertanto la durata del monitoraggio dei test di funzionalità epatica deve essere estesa rispetto alle intossicazioni standard.
• Nei pazienti geriatrici, a causa delle comorbidità cardiovascolari e della ridotta riserva fisiologica, la tolleranza allo shock cardiogeno è più bassa; in questo gruppo, la soglia per il monitoraggio emodinamico invasivo deve essere ulteriormente ridotta.
• Nei pazienti diabetici, se viene applicata una terapia ad alte dosi di insulina/glucosio-insulina-potassio, non bisogna dimenticare che il controllo glicemico può diventare più complesso e che glicemia/potassio devono essere misurati più frequentemente.

Piano di follow-up

Monitora da vicino ECG seriale, gasometria, lattato, elettroliti, magnesio, glucosio, funzione epatica e renale; valuta la funzione del ventricolo sinistro tramite ecocardiografia e, se possibile, segui il livello di NT-proBNP, poiché nei dati osservazionali questo indicatore si è dimostrato predittivo della mortalità meglio della troponina (DA CONFERMARE). In caso di shock/acidosi refrattaria, contatta tempestivamente le unità competenti per VA-ECMO e sostituzione renale.

Le lesioni cardiache sono generalmente reversibili e nei casi sopravvissuti è stata riportata una completa remissione entro sei mesi; pertanto, dopo la dimissione, dovrebbe essere programmata una nuova ecocardiografia durante il controllo cardiologico. Se è stata effettuata una decontaminazione con liquidi oleosi o KMnO4, avvisa il paziente sul rischio di disfagia o odinofagia e, se necessario, indirizzalo a una valutazione endoscopica; la stenosi esofagea può presentarsi settimane dopo.

Per agente, dosaggio e gestione attuale consulta la Repubblica di Turchia. Chiama il Centro Nazionale di Consulenza per Avvelenamenti del Ministero della Salute (UZEM 114).

Effettua una consulenza psichiatrica e una valutazione della sicurezza nel contesto di un tentativo di suicidio; aerare l'ambiente per l'esposizione del personale al fosfuro e utilizzare dispositivi di protezione.