Цитопении, свързани с хиперспленизъм и спленомегалия

Общ преглед

Селката е орган, който функционира като филтър за кръвообращението и в същото време е важен център на имунния отговор. По своята структура тя прекара кръвните клетки през бавно протичащи тесни синусоиди; по време на този процес старите, увредени или покрити с антитела клетки се разпознават и елиминират от макрофагите. Освен това, слезката изпълнява функция на резервоар, като съхранява значителна част от циркулиращите тромбоцити и ги предоставя за използване при нужда. Тези две функции стават преувеличени, когато слезката се увеличи и се появява състояние, наречено хиперспленизъм. Класическото определение на хиперспленизма се базира на четири елемента: уголемена слезка, намаление в един или повече серии кръвни клетки, нормално или повишено производство на съответната серия в костния мозък и корекция на цитопенията след отстраняване на слезката. Третият елемент формира същността на диагнозата, тъй като показва, че проблемът не е в продукцията, а в разрушаването и складирането. Най-ранният и най-често срещан симптом е тромбоцитопенията. Причината за това е, че дори при нормални условия около една трета от тромбоцитите се задържат в слезката; когато слезката се увеличава, този дял значително се увеличава и броят на тромбоцитите в кръвообращението намалява. Въпреки това тези клетки не са изчезнали, а просто са се преместили и при необходимост могат да се включат в кръвообращението. Тази подробност е клинично важна, защото обяснява защо тромбоцитопенията, причинена от хиперспленизъм, има по-нисък риск от кървене в сравнение с тромбоцитопенията, причинена от нарушение на производството на същото ниво. Левкопенията обикновено се проявява по-късно и по-леко; при анемията роля играе както разрушаването на клетките, така и увеличението на плазмения обем, водещо до разреждане. При хиперспленизъм обикновено е правило цитопениите да са със средна степен и това е отправна точка за диагностика: много тежка тромбоцитопения, тежка неутропения или изолирана и тежка цитопения не могат да се обяснят с хиперспленизъм и изискват търсене на друга диагноза. Най-честата причина е портална хипертония, свързана с цироза; повишеното портално налягане затруднява кръвообращението в далака и органът с времето се уголемява. Другите основни причини са хематологични малигненции и миелопролиферативни неоплазми, хронични инфекции, хемолитични анемии, метаболитни складиращи заболявания, както и инфилтративни и възпалителни заболявания. Това разнообразие показва, че хиперспленизмът не е самостоятелно заболяване, а общ резултат от различни процеси; следователно центърът на клиничния подход е въпросът „Защо е уголемен далакът?“.

Ключови съображения

• Имунната тромбоцитопения причинява изолирана и често много дълбока тромбоцитопения; слезката обикновено не е уголемена и това свойство е ценно за разграничаване от хиперспленизъм. При наличие на спленомегалия диагнозата имунна тромбоцитопения трябва да се поставя с внимание.
• Недостигът на костен мозък и инфилтрацията му (апластична анемия, миелодиспластичен синдром, левкемия, метастатичен тумор, миелофиброза) протичат със цитопении, но производството в костния мозък е намалено; при миелофиброза тъй като могат да се срещнат едновременно масивна спленомегалия и недостатъчност на костния мозък, картината става сложна.
• Лекарствено свързаните цитопении, химиотерапията и множество лекарства могат да причинят цитопения; анамнезата за лекарства и времевата връзка осигуряват разграничение и често се добавят към хиперспленизъм при пациенти с цироза.
• Недостатъците на хранителни вещества (фолат, витамин B12) допринасят за цитопениите, особено при пациенти с цироза и нарушения в употребата на алкохол, и са обратими компоненти.
• Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза протича с треска, спленомегалия, цитопении и много висок феритин; може да се обърка с хиперспленизъм, но трябва да се изключи, тъй като изисква спешно и напълно различно лечение.
• Хроничните инфекции (малария, висцерална лейшманиаза, туберкулоза, бруцелоза, инфекциозна ендокардит, вирус на човешкия имунен дефицит) причиняват спленомегалия и цитопения; специфични тестове и история на пътувания и излагане помагат за различаването и със лечение срещу патогена състоянието се подобрява.
• Лизозомни заболявания (особено болестта на Гоше) се проявяват в детството или при възрастни с масивна спленомегалия, тромбоцитопения и засягане на костите; разпознават се чрез измерване на ензимите и генетично изследване и имат лечение с заместителна ензимна терапия.
• Автоимунни заболявания и синдром на Фелти (тройката ревматоиден артрит, спленомегалия и неутропения) са сред причините за цитопения със спленомегалия и лечението на основното заболяване е приоритет.

Защо е важно?

Логиката на подхода към хиперспленизъм започва с приемането, че тази картина не е болест, а механизъм. Най-честата грешка в клиничната практика е, когато се наблюдава съчетание от спленомегалия и цитопения, да се поставя етикет „хиперспленизъм“ и да се прекратяват диагностичните изследвания. Всъщност този етикет има значение само след като се покаже защо слезката е уголемена; защото това, което определя прогнозата и лечението на пациента, не е самата цитопения, а основният процес. Наистина същата лабораторна картина може да се наблюдава както при пациент с цироза, така и при пациент с лимфом, и при пациент с висцерална лейшманиаза, а управлението на тези три състояния е напълно различно. Степента на цитопенията е важен диференциален показател при диагностичната оценка. Хиперспленизмът задържа част от клетките, но не спира тяхното производство; поради това броят им обикновено остава на средно ниво. Когато лекарят вижда много дълбока тромбоцитопения или тежка неутропения, той трябва да знае, че това не може да се обясни от далака и трябва да изследва допълнителни причини като заболяване на костния мозък, имунни механизми или ефекти на лекарства. По същия начин, присъствието на бласти в периферната натривка, лейкоеритробластична картина, B симптоми или бързо увеличаване на далака изискват задълбочаване на изследването. Философията на лечението също е естествено следствие от тази гледна точка: самата хиперспленизъм често не изисква лечение. Ако цитопениите са в среден порядък и пациентът не кърви или не прекарава инфекции, правилният подход е да се лекува основното заболяване и да се следи кръвната картина. При инфекциозни причини и контролируеми хематологични заболявания далакът намалява и цитопениите се подобряват; при цироза, тъй като портална хипертония е постоянна, цитопениите продължават, но обикновено са на безвредно ниво. Един момент, който особено трябва да се подчертае тук, е да се избягва ненужната употреба на кръвни продукти при пациенти с цироза. При заболяване на черния дроб факторите, които както подпомагат, така и възпрепятстват съсирването, намаляват едновременно, поради което хемостазата е крехка, но балансирана; само броят на тромбоцитите или международното нормализирано съотношение не могат надеждно да предскажат риска от кървене. Затова профилактичните трансфузии, извършвани само на база на нисък брой, не носят полза на пациента, а напротив – причиняват вреди като обемно натоварване, повишаване на порталното налягане и алоимунизация. Решенията за спленектомия и частична спленична емболизация също се базират на подобен баланс. Премахването на слезката коригира цитопениите бързо и ефективно; това представлява привлекателно решение в краткосрочен план. Въпреки това, слезката не е просто орган, който задържа клетките, а и център на защитата срещу капсулирани бактерии; загубата ѝ означава, че човек ще носи за целия живот риск от тежък сепсис, който може да бъде смъртоносен в рамките на часове. Освен това, след спленектомия бързото покачване на броя на тромбоцитите и промените в порталното кръвообращение увеличават риска от тромбоза; при пациенти с цироза рискът от тромбоза на порталната вена вече е висок, затова тази група е особено уязвима и евентуална тромбоза на порталната вена може по-късно да усложни възможността за чернодробна трансплантация. Поради тези причини интервенцията се обсъжда само ако цитопенията е наистина тежка и симптоматична, ако пречи на необходимото лечение или създава риск от масивен натиск или разкъсване на слезката. Частичната емболизация е компромисно решение, предназначено за частично запазване на слезковата тъкан и поддържане на имунната функция, и може да се предпочете особено при пациенти с висок хирургичен риск. Получаването на всички ваксини преди двете интервенции се основава на факта, че имунният отговор, образуван докато слезката е все още налична, е по-силен.

Критични усложнения

• Кръвоизливът може да се наблюдава при тежка тромбоцитопения, но при хиперспленизъм цитопениите обикновено са умерени, така че самостоятелно сериозен кръвоизлив не се очаква; при наличие на кървене трябва да се изследват допълнителни причини.
• Склонността към инфекции може да се появи, когато неутропенията се задълбочи; подлежащите заболявания (цироза, злокачествени тумори) също потискат имунитета.
• Инфаркт на слезката се наблюдава особено при масивна спленомегалия и миелопролиферативни заболявания; проявява се с болка в горния ляв квадрант, температура и плеврална реакция.
• Разкъсването на слезката може да се развие при травма или спонтанно; рискът се повишава при инфекциозна мононуклеоза, малария и масивна спленомегалия и води до животозастрашаващо кървене.
• След спленектомия тежката сепсис (с капсулирани бактерии) е най-сериозният риск, който продължава през целия живот и може да протече бързо; усилията са насочени към намаляване чрез ваксинация, профилактика и обучение на пациента.
• Тромбоза на порталната и слезковата вена се наблюдава след спленектомия и емболизация, особено при пациенти с цироза и при изваждане на масивна слезка; тя може да затрудни бъдещата възможност за чернодробна трансплантация.
• След частична спленична емболизация могат да се появят постинтервенционни усложнения като треска, коремна болка, плеврален излив и абсцес на слезката.
• Алоимунзацията, свързана с ненужни трансфузии на кръвни продукти, натоварването на обема и повишаването на порталното налягане при пациент с цироза са предотвратими ятрогенни проблеми.

Специални съображения

• Пациенти с цироза: това е най-голямата група пациенти; цитопениите обикновено не изискват лечение, трябва да се избягват ненужни трансфузии. Спленектомията се обмисля при много стеснени индикации поради риск от тромбоза на порталната вена и трябва да се разгледа кандидатурата за чернодробна трансплантация. Съпътстващата употреба на алкохол, дефицитът на фолат и дефицитът на желязо поради кървене могат да допринесат за цитопениите и могат да бъдат коригирани.
• Деца: рискът от тежка сепсис след спленектомия при деца е значително по-висок; поради това интервенцията се отлага колкото е възможно и се предпочитат частични подходи. Складови заболявания и наследствени хемолитични анемии изпъкват сред причините за спленомегалия в детството.
• Пациенти, идващи от области, където маларията и висцералната лейшманиоза са разпространени, или пътували до такива места: спленомегалията и цитопенията са типични признаци на тези инфекции и се излекуват напълно с терапия, насочена към причинителя; затова историята на пътуване трябва задължително да се разпита.
• Пациенти с миелопролиферативни неоплазми и миелофиброза: може да има костно-мозъчна недостатъчност заедно с масивна спленомегалия, следователно цитопениите не могат да се свързват единствено с хиперспленизъм. JAK инхибиторите намаляват размерите на слезката и облекчават симптомите, като намаляват нуждата от спленектомия.
• Млади пациенти, прекарали инфекциозна мононуклеоза: поради риска от разкъсване на слезката се препоръчва да избягват контактен спорт и тежка физическа активност за определен период; това препоръка трябва ясно да се предаде на пациента.
• Пациенти, на които е направена спленектомия или емболизация: носят риск от сепсис с капсулирани бактерии през целия живот; трябва да се следят бустерите на ваксината, да се обучат за незабавно потърсване на медицинска помощ при температура и да се предостави пътническо консултиране. Подробното управление се разглежда в протокола за аспленични пациенти.

План за проследяване

Проследяването на пациент с хиперспленизъм се извършва съвместно с проследяването на основното заболяване и основната цел е както да се следи хода на цитопениите, така и да се разпознае, че новопоявяващи се находки не могат да се обяснят с хиперспленизъм. Прави се редовна пълна кръвна картина; очаква се цитопениите обикновено да остават стабилни. В случай на неочаквано задълбочаване на резултатите, значително намаляване в нова серия, наличие на бластни или атипични клетки на периферния разтвор, диагнозата трябва да се преразгледа и да се проведе допълнително изследване, включително оценка на костния мозък. Размерът на слезката се проследява чрез клиничен преглед и при необходимост с образни изследвания; добавянето на системни симптоми като бърз растеж, треска, нощно потене и загуба на тегло е сигнал за основна малигнена или инфекциозна причина. При пациенти с цироза проследяването се провежда съвместно с гастроентерология; продължават се оценката на стадия на чернодробното заболяване, скринингът за варикоза, управлението на асцит и енцефалопатия, както и скринингът за хепатоцелуларен карцином. При тези пациенти редовно трябва да се преглеждат коригируемите допринасящи фактори (алкохолна консумация, дефицит на фолат и витамин B12, дефицит на желязо поради кървене, лекарства, причиняващи цитопения). При пациенти, за които е планирана интервенционна процедура или хирургия, рискът от кървене не трябва да се оценява само въз основа на броя на тромбоцитите; основават се на вида на процедурата, клиничния контекст и институционалните протоколи и, ако е необходимо, опциите за временно повишаване на броя на тромбоцитите трябва да се оценяват съвместно с хематологията. При пациенти, на които е приложена спленектомия или частична емболизация, наблюдението се измества към различна ос: уверява се, че ваксините (пневмококова, менингококова, срещу Haemophilus influenzae тип b) са приложени преди процедурата, след това се следят бустерните дози и се организира антибиотична профилактика според институционалния протокол. На пациента се обяснява, че трябва да се яви в рамките на часове при наличие на температура, да му се предостави преносима предупредителна карта и да се осигури консултация преди пътуване. В ранния период след процедурата се обърща внимание на бързото покачване на броя на тромбоцитите и риска от тромбоза на порталната и слезната вена; коремната болка и температурата са предупредителни знаци в тази насока и при пациенти с цироза прагът за образна диагностика трябва да бъде нисък. На всички пациенти се препоръчва да избягват контактни спортове поради риск от разкъсване при масивна слезка и се казва да потърсят спешна помощ при внезапна силна болка в горния ляв квадрант.