Антифосфолипиден синдром (APS) — Диагностика и дългосрочно управление

Общ преглед

Антифосфолипиден синдром е придобито заболяване, при което имунната система произвежда автоантитела срещу протеини, свързващи фосфолипиди, което води до склонност към коагулация. Името е подвеждащо: основната цел на антителата не е самият фосфолипид, а протеините, свързани с него, като най-важният от тях е бета-2 гликопротеин I. Тези антитела активират ендотела на съдовете, тромбоцитите и моноцитите, увеличават експресията на тъканния фактор, потискат естествените антикоагулантни пътища и активират комплемента; в резултат се появява склонност към тромбоза както в артериалното, така и във венозното русло. В плацентата антителата нарушават функцията на трофобласта и индуцират локално възпаление, което води до усложнения по време на бременността; поради това обструктивната страна на заболяването се основава на механизъм, различен от тромбозата, и лечението също е различно. Болестта може да се срещне сама по себе си, но често се съпътства от друга автоимунна болест, най-вече системен лупус еритематозус. Клиничната картина е изключително широка. На венозната страна най-често се наблюдава дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия; обаче необичайни локализации като церебрална вена, чернодробна вена, портална вена и вена на ретината също трябва да насочват към тази диагноза. На артериалната страна инфарктът при млади хора и преходните исхемични атаки изпъкват, а също така могат да се наблюдават миокарден инфаркт и артериална обструкция на крайниците. Наличието на артериални и венозни събития при един и същ пациент е силен показател за диагнозата, тъй като повечето наследствени тромбофилии предразполагат само към венозна тромбоза. В акушерската картина се включват повтарящи се ранни загуби на бременност, необяснима фетална смърт след десета седмица, тежка и преждевременна прееклампсия и преждевременно раждане поради плацентарна недостатъчност. Съществуват много други симптоми, свързани със заболяването, които не са включени в критериите за класификация: лека до умерена тромбоцитопения, поява на livedo reticularis по кожата, удебеляване и стерилни вегетации на сърдечните клапи (ендокардит на Либман-Сакс), нефропатия поради засягане на малките съдове в бъбреците, когнитивни нарушения и двигателни разстройства, които са основните сред тях. Освен това удължаването на изолираното активирано частично тромбопластиново време, установено в лабораторията без наличие на кървене, често е първият знак. Поставянето на диагнозата се основава на наличието на двата компонента: клинично събитие и трайна положителност на антитела. В лабораторната част се използват три теста; антикоагулант на лупус се показва чрез функционален тест за коагулация, докато антикардиолипиновите и анти-бета-2 гликопротеиновите I антитела се измерват чрез имунологични методи. Най-критичното правило е да се докаже постоянството на антителата: тъй като инфекции и някои лекарства могат да доведат до преходна положителност, тестовете трябва да се повтарят на интервали от поне дванадесет седмици и да бъдат положителни два пъти. Ситуацията, при която всички три теста са положителни, се нарича тройна положителност и определя най-високорисковия профил както за първи тромбозен епизод, така и за риск от рецидив; тази класификация влияе директно върху избора на лечение.

Ключови съображения

• Наследствените тромбофилии (мутация на фактор V Leiden, мутация на гена на протромбина, дефицит на протеин C, протеин S и антитромбин) водят до венозна тромбоза в млада възраст, но обикновено не предизвикват артериални събития или усложнения по време на бременност; фамилната история е изявена и се различава чрез специфични тестове.
• Тромбозът, свързан с рак, трябва да се има предвид особено при необичайно разположени, повтарящи се и резистентни към лечение тромбози; скринингът за рак според възрастта и клиничната оценка осигуряват разграничаване.
• Тромбоцитопенията, свързана с хепарин, може да имитира APS, причинявайки както артериални, така и венозни тромбози заедно с тромбоцитопения; времевата връзка с експозиция на хепарин (обикновено на 5.-10. ден), моделът на спад на тромбоцитите и тестът за анти-PF4/хепарин осигуряват разграничаване.
• Тромботичната тромбоцитопенична пурпура и другите тромботични микроангиопатии протичат с тромбоцитопения и микроваскуларен тромбоз; находките на микроваскуларна хемолитична анемия (шистоцити, висока лактат дехидрогеназа) и ефективността на ADAMTS13 осигуряват разграничаване. Катастрофичният APS може значително да се припокрива с тези картини.
• Пароксизмалната нощна хемоглобинурия протича с необичайно локализиран (особено вътре в корема) тромбоз и хемолиза; различава се чрез демонстриране на липса на GPI-свързани протеини чрез потокова цитометрия.
• Миелопролиферативните неоплазми (особено полицитемия вера и есенциална тромбоцитемия) са значителна причина за необичайни тромбози, включително спланхнична венозна тромбоза; изследват се чрез пълна кръвна картина и анализ на JAK2 мутация.
• Васкулитите и болестта на Бехчет могат да засягат както артериите, така и вените и се различават по системни възпалителни признаци (мукокутанни улцерации, засягане на очите, повишеност на острата фаза на реакцията).
• Временната положителност на антифосфолипидни антитела, свързана с инфекции и някои лекарства, не означава клиничен APS; това разграничение може да бъде направено само чрез потвърждаващ тест, извършен с интервал от дванадесет седмици, и е критично за избягване на ненужно пожизнено антикоагулантно лечение.

Защо е важно?

Логиката на управлението на антифосфолипидния синдром се основава на три основни наблюдения. Първото е, че диагнозата на заболяването се основава на СЪЧЕТАНИЕТО на клинични събития с лабораторно откритие и само положителният резултат за антитела не означава заболяване. Това разграничение е от жизнено значение, тъй като антифосфолипидните антитела могат временно да се открият при здрави хора, по време на инфекция и при употребата на някои лекарства; започването на пожизнена антикоагулантна терапия само въз основа на един положителен резултат излагат пациента на ненужен риск от кървене. Поради това е установено правилото тестовете да се повтарят с интервал поне дванадесет седмици, за да се покаже постоянството. Второто е, че рискът не е хомогенен: профилът на антителата определя риска. Положителността на всички три теста, известна като тройна положителност, е групата с най-висок риск както за първи тромбозен епизод, така и за рецидив, и тази група се разглежда отделно при решенията за лечение; докато клиничното значение на изолирана IgM положителност с нисък титър е ограничено. Третото и наблюдението, което най-много промени клиничната практика, е, че директните орални антикоагуланти не заместват варфарина при това заболяване. Директните орални антикоагуланти са установени като еквивалентни или превъзходни на варфарина при други причини за венозна тромбоемболия и са станали широко разпространени поради това, че не изискват наблюдение; обаче при антифосфолипидния синдром ситуацията е различна. В проучването TRAPS, сравняващо ривароксабан с варфарин при болни с тройно положителен статус, в групата с ривароксабан тромбоемболичните събития, особено артериалните, се наблюдаваха значимо по-често и проучването беше прекратено преждевременно поради съображения за безопасност. Поради това актуалните препоръки запазват витамин K антагонистите като стандартно лечение при тромботичен антифосфолипиден синдром и особено препоръчват избягването на директни орални антикоагуланти при тройна положителност и предишни артериални събития. Причината за планиране на антикоагулация за неопределено време е, че при тези пациенти рискът от рецидив е значително висок, когато лечението се прекрати; подходът „прекъсни след три месеца“, който е валиден при непровокирана тромбоза, тук не се прилага. Интензивността на антикоагулацията се определя според вида на инцидента: при венозно събитие стандартната цел е достатъчна, докато при артериално събитие се обсъждат възможности за по-висока интензивност или добавяне на антиагрегант, като решението се балансира с риска от кървене. В лабораторното наблюдение има специфична клопка: лупус антикоагулантът може да показва по-високи стойности на INR отколкото в действителност, в зависимост от използвания тромбопластинов реагент; ако това не бъде забелязано, пациентът ще бъде недостатъчно антикоагулиран и тромбозата ще се повтори. Поради това при пациенти със съмнение се използват алтернативни методи за наблюдение, като измерване на хромогенен фактор X. Лечението на акушерския антифосфолипиден синдром се основава на различна логика, тъй като основният проблем тук не е тромбозата в плацентата, а дисфункцията на трофобласта и локалното възпаление. Поради това лечението не е с пълна доза антикоагулант, а комбинация от ниска доза аспирин и профилактична доза нискомолекулен хепарин; доказано е, че тази двойка увеличава процента на живородени бебета. Въпреки това, при пациентка, която е имала тромбоза и забременее, хепаринът се използва в терапевтична, а не в профилактична доза, а варфаринът се спира, тъй като е тератогенен. При лица без тромбоза и усложнения при бременност, но с положителни антитела, рутинната антикоагулантна терапия не се препоръчва; вместо това се управляват стриктно променимите сърдечно-съдови рискови фактори, избягват се контрацептиви, съдържащи естроген, и при високорискови профили ниската доза аспирин се оценява индивидуално. Накрая, катастрофичният антифосфолипиден синдром с бързо протичащ мултиорганен тромбоз е отделно спешно състояние с висока смъртност, което изисква спешно имунносупресивно лечение и плазмена обмяна, различно от обичайното управление.

Критични усложнения

• Повтарящият се тромбоз е най-често срещаното и важно усложнение на антифосфолипидния синдром; може да се дължи на недостатъчна антикоагулация, неспазване на лечението или подвеждащо влияние на лупусовия антикоагулант върху измерването на INR.
• Катастрофичният антифосфолипиден синдром се характеризира с тромбоза на малките съдове и органна недостатъчност в множество органи за кратко време и има висока смъртност; тригери са инфекцията, хирургията и прекъсването на антикоагулацията (разглежда се в отделен протокол).
• Усложнения при бременност: могат да се наблюдават повторна загуба на бременност, ранно настъпила и тежка прееклампсия, HELLP синдром, недостатъчност на плацентата и преждевременно раждане, свързани с вътреутробна забавена растеж.
• Тромбоцитопения се среща при значителна част от пациентите; обикновено е лека или умерена, но усложнява управлението на антикоагулацията и при тежки случаи създава риск от кървене.
• Болест на сърдечната клапа (ендокардит на Либман-Сакс) се проявява с удебеляване на клапите и стерилни вегетации; може да доведе до емболични събития и с времето до клапна недостатъчност.
• Антифосфолипидната нефропатия води до тромботично увреждане на малките бъбречни съдове с последваща хипертония, протеинурия и нарушена бъбречна функция.
• Неврологично засягане: когнитивно влошаване и васкуларна деменция, свързани с повтарящи се исхемични събития, както и извън критерийните засягания като хорея, транзверзален миелит и припадъци, са били съобщени.
• Основното кървене, свързано с антикоагулацията, представлява значителен риск при тези пациенти, които изискват продължително лечение; съпътстващата тромбоцитопения увеличава този риск и се взема предвид при определянето на интензивността на терапията.

Специални съображения

• Бременни: варфаринът е тератогенен и през бременността се прекратява, преминава се към хепарин с ниско молекулно тегло. Стандартното лечение при обструктивен антифосфолипиден синдром по време на бременност е комбинация от ниска доза ацетилсалицилова киселина с профилактичен хепарин; при пациентки с предходна тромбоза хепаринът се използва в терапевтична доза. Следродовият период е с висок риск и профилактиката продължава определен период. Проследяването се извършва съвместно от перинатология, хематология и ревматология.
• Пациенти със системен лупус еритематозус: при тази група рискът от тромбоза е по-висок и хидроксихлорохин вече е част от стандартното лечение; тъй като положителността за антифосфолипидни антитела е често срещана при пациенти с лупус, скринингът и класификацията на риска са важни.
• Лица без тромбоза, при които е установена само положителност за антитела: рутинна антикоагулация не се препоръчва. Променливите рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (тютюнопушене, хипертония, дислипидемия, затлъстяване) се управляват стриктно, избягват се контрацептиви и хормонална терапия, съдържащи естроген; при периоди с висок риск като хирургия, обездвижване и дълги пътувания се планира профилактика на тромбоза. При високорисков профил се оценява ниска доза ацетилсалицилова киселина.
• Деца: педиатричният антифосфолипиден синдром е рядък, критериите за диагноза са по-малко валидирани в сравнение с възрастните и поради по-честата временна положителност на антителата, свързана с инфекции при децата, рискът от неправилна диагноза е висок. Решенията за диагноза и лечение се вземат заедно с педиатричната хематология/ревматология.
• Пациенти, планирани за хирургия и интервенции: периодите, в които антикоагулацията е прекъсната, са задействащи фактори за тромбоза, включително катастрофални случаи; затова планът за периоперативно премостване трябва да се направи предварително и с експертно мнение, а времето на прекъсване трябва да се сведе до минимум.
• Възрастни пациенти и такива с висок риск от кървене: ползата от непрекъсната антикоагулация трябва да се балансира с риска от кървене, като се вземат предвид рискът от падане, бъбречната функция, съпътстващите лекарства и тромбоцитопенията, и интензивността на лечението трябва да се индивидуализира.

План за проследяване

Проследяването на пациент с диагноза антифосфолипиден синдром се основава на баланса между предотвратяването на рецидив на тромбоза и предотвратяването на кървене, свързано с антикоагулация, и е съвместна отговорност на хематологията и ревматологията. При пациент, приемащ варфарин, INR се измерва на редовни интервали и се следи процентът на поддържане в терапевтичния диапазон; времето, прекарано под целевия диапазон, увеличава риска от рецидив, затова съвместимостта, храненето и взаимодействията с лекарствата трябва да се преглеждат при всяко посещение. Трябва да се има предвид, че при пациенти с положителен лупус антикоагулант INR измерванията могат да излязат погрешно високи, и при несъответствие между клиничните и лабораторните резултати трябва да се извърши потвърждение с алтернативни методи като хромогенен фактор X. Следи се броят на тромбоцитите чрез пълна кръвна картина, тъй като тромбоцитопенията може да се прояви както като признак на заболяването, така и да повлияе върху решенията за антикоагулация. Функцията на бъбреците и изследването на урината се оценяват редовно по отношение на антифосфолипидната нефропатия; новоразвиващата се хипертония и протеинурията са предупредителни знаци в тази насока. При подозрение за засягане на сърдечните клапи се извършва ехокардиография. Управлението на сърдечно-съдовите рискови фактори е неразделна част от наблюдението: препоръчва се спиране на тютюнопушенето, контрол на кръвното налягане и липидите, управление на теглото и физическа активност; контрацептивите с естроген и хормонозаместителната терапия се избягват, тъй като повишават риска от тромбоза, и на жените се обясняват алтернативни методи за контрацепция. При жените, които планират бременност, се провежда консултация преди бременността, варфаринът се заменя с хепарин преди забременяването и по време на бременността наблюдението се провежда съвместно с перинатолог. Планът за прекъсване на антикоагулантната терапия преди хирургични и интервенционни процедури се подготвя предварително и с консултация със специалист; периодът на прекъсване се минимизира, тъй като периодите на спиране на антикоагулацията могат да предизвикат тежки тромботични събития, включително катастрофално протичане. На пациента и близките му се предоставя обучение: подчертава се, че лечението е за неограничен период и не трябва да се прекратява самостоятелно, обясняват се признаците на тромбоза (едностранна болка и подуване на крака, внезапна задух и болка в гърдите, нарушения на речта, едностранна загуба на сила, загуба на зрение) и признаците на сериозно кървене, и се казва на пациента да потърси незабавно помощ при тези ситуации. Освен това трябва да се знае, че при бързо влошаване засягащо едновременно няколко органа трябва да се помисли за катастрофален антифосфолипиден синдром, който изисква спешно и специфично управление.