Лек веригов (AL) амилоидоза на имуноглобулин — Подход

Общ преглед

АЛ амилоидозата е системно заболяване, причинено от натрупването на неправилно свити, неразтворими амилоидни фибрили в тъканите, произведени главно от малка и индиолна клонална популация на плазматични клетки (рядко B-клетъчна лимфопролиферативна) чрез моноклонални имуноглобулинови леки вериги. Натрупаните фибрили разрушават структурата на тъканите и водят до прогресивна загуба на функция в засегнатите органи; клиничната картина зависи от това кои органи са засегнати. Засегнатото сърце води до рестриктивна кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, проводни нарушения и аритмии и е най-важният фактор, определящ прогнозата на заболяването; на електрокардиограмата, въпреки увеличената дебелина на лявата вентрикуларна стена, характерно е ПАРАДОКСАЛНО НИСКО напрежение. Засегнатите бъбреци обикновено причиняват протеинурия с нефротичен диапазон и прогресираща бъбречна недостатъчност. Засягането на периферната и автономната нервна система се проявява с сензомоторна полиневропатия, ортостатична хипотония, гастроинтестинална моторна дисфункция и еректилна дисфункция. Засягането на черния дроб се проявява с хепатомегалия и повишение на холестатичните ензими, а засягането на меки тъкани дава постепенно клинично значими признаци чрез макроглосия и перииорална пурпура; тези два признака са рядкост, но са доста специфични за AL амилоидоза. Диагнозата изисква двустепенен потвърждаващ процес. Първата стъпка е демонстриране на амилоидни натрупвания в тъканен образец (засегнат орган или по-малко инвазивно - абдоминална мастна аспирация, костен мозък или слюнчена жлеза), боядисани с конго червено и показващи двойно пречупване с ябълково-зелена поляризираща светлина (биврефрингенция). Втората и незаменима стъпка е да се ОПРЕДЕЛИ, че този амилоид е от тип AL; за това златният стандарт е масспектрометрия с лазерна микродисекция, а в опитни центрове може да се използва и имунохистохимия. Типизирането е критично, защото възрастово-зависимият и наследственият транстиретинов (ATTR) амилоид се припокрива клинично с AL, но изисква напълно различно лечение; освен това при напреднала възраст моноклоналната гамапатия (MGUS) е често срещана, така че наличието на моноклонален протеин при пациент не доказва самостоятелно, че амилоидът е AL. Клонално производство на леки вериги се установява чрез серумен и уринен имуннофиксационен електрофорез със съотношение на серумни свободни леки вериги (sFLC); изследването на костния мозък оценява клоновото натоварване и съпътстващо заболяване на плазмените клетки. Честотата на засягане на органите и особено сърдечните биомаркери (NT-proBNP, тропонин) заедно с разликата на свободните леки вериги (dFLC) формират основата както за стадийното определяне, така и за прогноза.

Ключови съображения

• Амилоидозата на транстиретин (ATTR) клинично имитира AL амилоидозата както във възрастовата (дива форма), така и в наследствената си форма и особено обърква при сърдечно засягане; разграничението се базира на типизирането на амилоида (масспектрометрия) и е задължително, тъй като лечението е напълно различно — наличието на моноклонален протеин не изключва ATTR.
• Други заболявания на плазмените клетки като моноклонална гамапатия с неизвестна значимост (MGUS) и множествен миелом произвеждат моноклонални леки вериги дори без амилоидоза; откриването на моноклонален протеин при пациента не потвърждава диагнозата амилоидоза, необходим е тъканен доказ и типизиране, и също така AL амилоидозата може да съпътства заболяване на плазмените клетки.
• Другите видове амилоидоза (AA амилоидоза — вторична на хронично възпаление, бета-2 микроглобулинова амилоидоза, свързана с диализа, локализирани амилоидози) се различават от системна AL чрез типизиране и клиничен контекст; лечението и прогнозата зависят от типа.
• Хипертонична, исхемична или хипертрофична кардиомиопатия може да се обърка с кардиална амилоидоза поради удебелен ляв вентрикул; при амилоидоза ниското напрежение на ЕКГ спрямо дебелината на стената, закъснялото задържане на гадолиний на кардиален ЯМР и повишените биомаркери помагат при разграничаването.
• Другите причини за нефротичен синдром (диабетна нефропатия, мембранозна нефропатия, болест с минимални промени) могат да се объркат с бъбречна амилоидоза; моноклонална лека верига, признаци на системно ангажиране и при необходимост бъбречна биопсия осигуряват разграничаване.
• Другите причини за периферна/автономна невропатия (диабет, дефицит на B12, наследствени невропатии, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия) могат да се объркат с AL невропатия; придружаваща сърдечна/бъбречна ангажираност и моноклонална гамопатия насочват към AL амилоидоза.

Защо е важно?

Основната цел на лечението при AL амилоидоза е бързо да се потисне клоничната плазмена клетка, която произвежда токсични леки вериги, за да се спре производството на амилоида и по този начин да се запази или подобри функцията на засегнатите органи; отговорът на лечението се измерва главно чрез спад в нивата на свободните леки вериги в серума (особено dFLC), а дълбокият хематологичен отговор е предварително условие за органния отговор. В центъра на вземането на решения относно лечението стоят два въпроса: сърдечният риск (стадий) на пациента и пригодността му за трансплантация. Тъй като най-силният фактор, определящ прогнозата, е сърдечното засягане, системите за стадиране на Mayo, базирани на NT-proBNP и тропонин (2004 и ревизирана 2012) и европейската модификация от 2015 г. с разграничение IIIa/IIIb, се използват за класификация на риска; при пациенти с напреднал сърдечен стадий рискът от ранна смърт е много висок и тези пациенти може да не понасят агресивното лечение с пълна доза. Модерното първоначално лечение е комбинацията D-VCd (дарцуцимаб-циклофосфамид-борtezомиб-дексаметазон), базирана на дарцуцимаб; този подход се основава на фазово 3 изследване ANDROMEDA. В това рандомизирано изследване добавянето на дарцуцимаб към стандартния режим VCd значително е увеличило процента на хематологичен пълен отговор (приблизително три пъти), подобрило е органния отговор и е намалило риска от увреждане на органите, хематологично прогресиране или смърт; с тези резултати D-VCd се превърна в стандартно лечение при новодиагностициран AL амилоидоза. Въпреки това има важно ограничение на проучването: пациенти с Майо кардиален стадий IIIb (NT-proBNP >8500 ng/L) са били изключени, следователно доказателствата за тази най-високорискова група са ограничени и лечението се извършва с намалена доза и внимателно. В среди, където достъпът до дарцуцимаб е ограничен, VCd (CyBorD) или борtezомиб-мелфалан-дексаметазон (BMDex) могат да бъдат приемливи алтернативи за първоначално лечение. Аутоложната трансплантация на стволови клетки (високодозова мелфалан) е опция само в специализирани центрове при внимателно подбрани пациенти с ниско сърдечно натоварване и добро представяне; тъй като смъртността при пер-трансплантация е висока при напреднало сърдечно захващане, допустимостта се определя по строги критерии. Има две важни грешки, които често се допускат при лечението. Първата е да се предполага AL без да се типизира амилоид: възрастовата и наследствената ATTR амилоидоза се припокрива с AL, освен това, тъй като MGUS е често срещан при по-възрастна възраст, при пациент с ATTR може да присъства инцидентен моноклонален протеин; започването на лечението на AL без типизиране може да бъде грешно и вредно. Второто е да не се коригира дозата на дексаметазон при сърдечна недостатъчност и аритмия. Също така, бортезомибът може да влоши съществуващата периферна и автономна невропатия, затова се предпочита седмично подкожно приложение и се извършва неврологично наблюдение. Поддържащата терапия е неразделна част от управлението на заболяването: при сърдечна недостатъчност – амилоидно сърце специфично прецизно управление на обема (стриктно приложение на диуретици; бета-блокери, ACE инхибитори и калциеви блокери могат да се понасят зле поради рестриктивна физиология и автономно засягане), при нефротичен синдром – управление на отока и риска от тромбоемболии, при ортостатична хипотония, свързана с автономна невропатия – управление на обема и механични мерки, и при необходимост – мидодрин, и наблюдение на риска от кървене, свързан с дефицит на фактор X, индуциран от амилоид.

Критични усложнения

• Прогресивната сърдечна недостатъчност и рестриктивната кардиомиопатия са най-важният източник на заболеваемост и смъртност при AL амилоидоза; напредналото сърдечно засягане може да прогресира фатално за месеци и определя директно времето и интензивността на лечението.
• Вентрикуларните аритмии, нарушенията на проводимостта и внезапната сърдечна смърт се появяват вследствие на ангажирането на проводната система и миокарда от амилоида; синкопът е сериозен предупредителен признак при тези пациенти.
• Нефротичният синдром и прогресивната бъбречна недостатъчност са резултат от бъбречното амилоидно засягане; съпътстват ги изразена протеинурия, хипоалбуминемия, отоци и повишен риск от тромбоемболия, и част от пациентите прогресират до необходимост от диализа.
• Автономната невропатия води до ортостатична хипотония, гастропареза, пристъпи на диария-затруднено изхождане и еректилна дисфункция; ортостатичната хипотония както влошава качеството на живот, така и затруднява лечението на сърдечна недостатъчност (диуретици, антихипертензивни препарати).
• Придобитият дефицит на фактор X, свързан с амилоид (адсорбцията на фактор X от фибрилите) и крехкостта на съдовете предизвикват склонност към кървене; може да се наблюдава пурпура около очите, лесно посиняване и кървене след процедури.
• Макроглосията, затрудненото преглъщане и говор могат да доведат до обструкция на горните дихателни пътища, а засягането на гастроинтестиналния тракт може да предизвика малабсорбция, кървене и нарушения на моториката.
• Сред усложненията, свързани с лечението, се включват реакции при инфузия/инжекция, свързани с дартузумаб, и риск от инфекции, влошаване на периферна невропатия, свързано с борtezomib, задръжка на течности/аритмия, свързани с високи дози дексаметазон и инфекции, свързани с общо имуносупресивно действие (включително херпес зостер).

Специални съображения

• Пациентите в напреднал кардиологичен стадий (Mayo IIIb, NT-proBNP >8500 ng/L) имат най-висок риск от ранна смърт и тъй като са били изключени от ключови проучвания като ANDROMEDA, доказателствата за тях са ограничени; лечението трябва да се провежда с намалена доза, с много близко наблюдение и предимно поддържаща терапия, в опитни центрове.
• Пациенти, подходящи за трансплантация (ниско сърдечно натоварване, добро представяне, запазена функция на органите), могат да се възползват от автоложна трансплантация на стволови клетки чрез внимателен подбор; напротив, при тези с напреднали сърдечни увреждания пери-трансплантационната смъртност е висока, затова годността се определя със строги критерии и в специализиран център.
• При пациенти с изразени бъбречни увреждания (нефротичен синдром, ниска гломерулна филтрация) дозите на лекарствата и управлението на течности се коригират съвместно с нефролог; взема се под внимание рискът от тромбоемболизъм и хипоалбуминемия.
• При пациенти с изразена автономна невропатия и ортостатична хипотония употребата на антихипертензивни и диуретици е затруднена; тъй като бортезомибът може да влоши невропатията, предпочита се седмично подкожно приложение и неврологичното наблюдение се засилва.
• При всеки пациент с амилоидоза трябва да се уточни типът (AL или ATTR) чрез типизиране (масспектрометрия); това различаване е от особено значение при възрастни пациенти с сърдечно засягане и наличието на случайна моноклонална гамапатия (MGUS), тъй като лечението на ATTR и AL е напълно различно.

План за проследяване

Основата на проследяването е едновременното оценяване на отговора на лечението на хематологично и органно ниво. Хематологичният отговор се измерва основно чрез намаляване на разликата в серумните свободни леки вериги (dFLC); дълбок и бърз хематологичен отговор (по възможност пълен отговор) е предпоставка за подобрение на органите и нивата на свободни леки вериги се наблюдават редовно чрез серумна/уринна имунофиксация. Сърдечният отговор и състоянието се следят чрез NT-proBNP (и тропонин), ехокардиография и клинични показатели за сърдечна недостатъчност; бъбречният отговор чрез 24-часова протеинурия и бъбречна функция; неврологичното състояние се проследява чрез симптоми и преглед. На всяко посещение се изследват признаци на сърдечна недостатъчност, аритмия/синкоп, ортостатична хипотония, оток, склонност към кървене (особено пурпура и оценка на фактор X преди процедура) и признаци на инфекция. Извършва се специфично наблюдение според лечението: при дарутумумаб се следят реакции при инфузия/инжекция, инфекции и състояние на хепатит B; при бортезомиб се наблюдава периферна/автономна невропатия и се прилага профилактика срещу херпес зостер; при дексаметазон се следят натоварване с течности, кръвна захар и настроение; общо взето се наблюдават пълен кръвен брой и бдителност към инфекции. При пациенти с напреднал сърдечен стадий наблюдението се засилва поради риск от ранна смърт и поддържащата терапия (внимателен прием на диуретици, управление на обема) се провежда съвместно с кардиологията. На пациента се дава обучение относно влошаваща се задух, синкоп/замайване, сърцебиене, увеличаване на оток, необясними кръвоизливи и признаци на инфекция и му се казва да се обърне незабавно за медицинска помощ при тези ситуации. Диагнозата, класификацията, стадийното определяне и решенията за лечение са в отговорност на хематологията и онкологията, а управлението е мултидисциплинарно с кардиология, нефрология и при необходимост неврология; общопрактикуващият лекар играе ефективна роля в проследяването на биомаркери, подкрепящото лечение и наблюдението на усложненията.