Amiloidosi da catena leggera delle immunoglobuline (AL) — Approccio

Panoramica

L'amiloidosi AL è una malattia sistemica che si manifesta con l'accumulo nei tessuti delle catene leggere monoclonali delle immunoglobuline prodotte principalmente da una piccola e indolente popolazione clonale di plasmacellule (raramente da proliferazioni linfoproliferative B) che si ripiegano in modo errato formando fibrille amiloidi insolubili. Le fibrille accumulate alterano la struttura dei tessuti e causano una perdita progressiva della funzione nell'organo coinvolto; il quadro clinico varia a seconda degli organi interessati.

Il coinvolgimento cardiaco si manifesta con cardiomiopatia restrittiva, insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione ed aritmie e rappresenta il fattore più importante nel determinare la prognosi della malattia; all'elettrocardiogramma caratteristicamente si osserva una bassa tensione nonostante lo spessore aumentato della parete ventricolare sinistra. Il coinvolgimento renale tipicamente causa proteinuria a livello nephrotico e insufficienza renale progressiva.

Il coinvolgimento dei sistemi nervoso periferico e autonomo si manifesta con polineuropatia sensitivo-motoria, ipotensione ortostatica, disturbi della motilità gastrointestinale e disfunzione erettile. Il coinvolgimento epatico si evidenzia con epatomegalia e aumento degli enzimi colestatici, mentre il coinvolgimento dei tessuti molli dà indizi clinici sempre più importanti con macroglossia e porpora perioculare; questi due reperti, sebbene rari, sono abbastanza specifici per l'amiloidosi AL.

La diagnosi richiede un processo di conferma in due fasi. La prima fase consiste nel dimostrare, in un campione tissutale (organo interessato o, in modo meno invasivo, aspirato di grasso addominale, midollo osseo o ghiandola salivare), la deposizione di amiloide colorata con rosso Congo e che mostra birifrangenza verde mela sotto luce polarizzata.

Il secondo e imprescindibile passaggio è LA TIPIZZAZIONE di questo amiloide come di tipo AL; lo standard d'oro per questo è la spettrometria di massa con microdissezione laser, ma nei centri esperti si può usare anche l'immunoistochimica. La tipizzazione è critica perché l'amiloidosi da transtiretina legata all'età e quella ereditaria (ATTR) clinicamente si sovrappongono all'AL, ma richiedono trattamenti completamente diversi; inoltre, nelle persone anziane la gammopatia monoclonale (MGUS) è comune, quindi la presenza di una proteina monoclonale in un paziente non prova da sola che l'amiloide sia di tipo AL.

La produzione di catena leggera clonale viene rilevata mediante elettroforesi su siero e urine con immunofissazione e rapporto delle catene leggere libere sieriche (sFLC); l'esame del midollo osseo valuta il carico clonale e una eventuale malattia plasmacellulare concomitante. La diffusione del coinvolgimento d'organo e soprattutto i biomarcatori cardiaci (NT-proBNP, troponina) insieme alla differenza di catena leggera libera (dFLC) costituiscono la base sia della stadiazione sia della prognosi.

Considerazioni principali

• L'amiloidosi da transtiretina (ATTR), sia nella forma senile (wild-type) sia in quella ereditaria, imita clinicamente l'amiloidosi AL e si confonde soprattutto nel coinvolgimento cardiaco; la distinzione si basa sulla tipizzazione dell'amiloide (spettrometria di massa) e poiché il trattamento è completamente diverso, questa distinzione è obbligatoria — la presenza di proteina monoclonale non esclude l'ATTR.
• Altre malattie delle cellule plasmatiche come la gammapatia monoclonale di significato incerto (MGUS) e il mieloma multiplo producono catene leggere monoclonali anche senza amiloidosi; la rilevazione di una proteina monoclonale nel paziente non conferma la diagnosi di amiloidosi, sono necessarie prove tissutali e tipizzazione, inoltre l'amiloidosi AL può associarsi a una malattia delle cellule plasmatiche.
• Altri tipi di amiloide (amiloidosi AA — secondaria a infiammazione cronica, amiloidosi da beta-2 microglobulina associata alla dialisi, amiloidosi localizzate) si distinguono dall'AL sistemico tramite la tipizzazione e il contesto clinico; il trattamento e la prognosi variano in base al tipo.
• Cardiomiopatia ipertensiva, ischemica o ipertrofica può essere confusa con l'amiloidosi cardiaca a causa dell'ispessimento del ventricolo sinistro; nell'amiloide, la bassa tensione ECG rispetto allo spessore della parete, la ritenzione tardiva di gadolinio alla risonanza magnetica cardiaca e l'elevazione dei biomarcatori aiutano nella differenziazione.
• Altre cause di sindrome nefrosica (nefropatia diabetica, nefropatia membranosa, malattia a cambiamenti minimi) possono essere confuse con l'amiloidosi renale; catena leggera monoclonale, segni di coinvolgimento sistemico e, se necessario, la biopsia renale consentono la differenziazione.
• Altre cause di neuropatia periferica/automonica (diabete, carenza di B12, neuropatie ereditarie, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica) possono essere confuse con la neuropatia da AL; il coinvolgimento cardiaco/renale associato e la gammapatia monoclonale suggeriscono l'amiloidosi AL.

Perché è importante?

L'obiettivo principale del trattamento nella amiloidosi AL è sopprimere rapidamente la cellula plasmacita clonale che produce catene leggere tossiche, interrompendo così la produzione di amiloide e preservando o migliorando la funzione degli organi coinvolti; la risposta al trattamento si misura in gran parte con la diminuzione dei livelli sierici delle catene leggere libere (in particolare dFLC) e una risposta ematologica profonda è un presupposto per la risposta dell'organo. Al centro delle decisioni terapeutiche ci sono due questioni: il rischio cardiaco del paziente (stadio) e l'idoneità al trapianto.

Poiché il fattore più determinante della prognosi è il coinvolgimento cardiaco, i sistemi di stadiazione Mayo basati su NT-proBNP e troponina (2004 e revisione 2012) e la modifica europea del 2015 con distinzione IIIa/IIIb vengono utilizzati per classificare il rischio; nei pazienti con stadio cardiaco avanzato il rischio di morte precoce è molto alto e questi pazienti potrebbero non tollerare un trattamento aggressivo a dose piena. Il trattamento di prima linea moderno consiste nella combinazione basata su daratumumab D-VCd (daratumumab-ciclofosfamide-bortezomib-desametasone); questo approccio si basa sullo studio di fase 3 ANDROMEDA.

In questo studio randomizzato, l'aggiunta di daratumumab al regime VCd standard ha aumentato in modo significativo il tasso di risposta ematologica completa (di circa tre volte), ha migliorato la risposta d'organo e ha ridotto il rischio di insufficienza d'organo, progressione ematologica o decesso; con questi risultati, D-VCd è diventato il trattamento standard per l'amiloidosi AL di nuova diagnosi. Tuttavia, lo studio presenta una limitazione importante: i pazienti con stadio cardiaco Mayo IIIb (NT-proBNP >8500 ng/L) sono stati esclusi, quindi le prove nei gruppi a rischio più elevato sono limitate e il trattamento viene somministrato con dosaggio ridotto e con cautela.

Nei contesti in cui non è disponibile il daratumumab, VCd (CyBorD) o bortezomib-melfalan-desametasone (BMDex) possono essere alternative accettabili di prima linea. Il trapianto autologo di cellule staminali (melfalan ad alte dosi) è un'opzione solo in centri specializzati per pazienti attentamente selezionati, con basso carico cardiaco e buona performance; nella compromissione cardiaca avanzata la mortalità peri-trapianto è elevata, quindi l'idoneità viene stabilita con criteri rigorosi.

Ci sono due errori importanti frequentemente commessi nella terapia. Il primo è presumere AL senza tipizzare l'amiloide: l'amiloidosi ATTR legata all'età e quella ereditaria possono sovrapporsi con AL, inoltre nella vecchiaia la MGUS è comune, quindi in un paziente con ATTR può essere presente casualmente una proteina monoclonale; iniziare la terapia AL senza tipizzazione può essere sbagliato e dannoso.

Il secondo è non adattare il dosaggio del desametasone nella compromissione cardiaca: alte dosi di desametasone possono provocare ritenzione idrica nel cuore amiloide, riacutizzazione dell'insufficienza cardiaca e innescare aritmie, pertanto nelle fasi avanzate bisogna ridurre il dosaggio. Inoltre, poiché il bortezomib può aggravare la neuropatia periferica e autonoma esistente, si preferisce la somministrazione sottocutanea settimanale e viene effettuato un monitoraggio neurologico.

Il trattamento di supporto è una parte integrante della gestione della malattia: nella insufficienza cardiaca, gestione delicata del volume specifica per il cuore amiloide (diuretico con cautela; i beta-bloccanti, gli ACE inibitori e i calcio-antagonisti possono essere mal tollerati a causa della fisiologia restrittiva e del coinvolgimento autonomo), nella sindrome nefrosica gestione dell’edema e del rischio tromboembolico, nell’ipotensione ortostatica dovuta a neuropatia autonoma misure di gestione del volume e meccaniche e, se necessario, midodrina, e monitoraggio del rischio emorragico dovuto alla carenza acquisita del fattore X correlata all’amiloide.

Complicanze critiche

• L'insufficienza cardiaca progressiva e la cardiomiopatia restrittiva sono le principali fonti di morbidità e mortalità nell'amiloidosi AL; il coinvolgimento cardiaco avanzato può progredire rapidamente in pochi mesi fino a essere fatale e determina direttamente il tempismo e l'intensità del trattamento.
• Le aritmie ventricolari, i disturbi della conduzione e la morte cardiaca improvvisa si manifestano quando l'amiloide coinvolge il sistema di conduzione e il miocardio; la sincope in questi pazienti è un segnale di allarme grave.
• La sindrome nefrosica e l'insufficienza renale progressiva sono il risultato del coinvolgimento renale da amiloide; si accompagnano a proteinuria marcata, ipoalbuminemia, edema e aumentato rischio di tromboembolia, e una parte dei pazienti progredisce fino a richiedere la dialisi.
• La neuropatia autonoma causa ipotensione ortostatica, gastroparesi, attacchi di diarrea e stitichezza e disfunzione erettile; l'ipotensione ortostatica compromette sia la qualità della vita sia il trattamento dell'insufficienza cardiaca (diuretici, antipertensivi).
• La carenza acquisita del fattore X legata all'amiloide (l'adsorbimento del fattore X da parte dei fibrilli) e la fragilità vascolare provocano tendenza alle emorragie; possono verificarsi porpora perioculare, facile formazione di lividi e sanguinamento dopo procedure.
• La macroglossia può portare a difficoltà di deglutizione e di parola e ostruzione delle vie aeree superiori, mentre il coinvolgimento gastrointestinale può causare malassorbimento, sanguinamento e disturbi della motilità.
• Tra le complicazioni legate al trattamento vi sono reazioni da infusione/iniezione dovute al daratumumab e rischio di infezioni, peggioramento della neuropatia periferica dovuta al bortezomib, sovraccarico di fluidi/aritmie dovute ad alte dosi di desametasone e infezioni legate all’immunosoppressione generale (incluso l’herpes zoster).

Considerazioni speciali

• I pazienti con stadio cardiaco avanzato (Mayo IIIb, NT-proBNP >8500 ng/L) presentano il rischio più alto di mortalità precoce e, poiché sono stati esclusi da studi chiave come l’ANDROMEDA, le evidenze in questo gruppo sono limitate; il trattamento dovrebbe essere effettuato a dosi ridotte, con monitoraggio molto stretto e con terapie di supporto prevalenti, presso centri esperti.
• I pazienti idonei al trapianto (basso carico cardiaco, buona performance, funzione d'organo preservata) possono beneficiare del trapianto autologo di cellule staminali se selezionati con attenzione; al contrario, nei pazienti con grave compromissione cardiaca la mortalità peri-trapianto è elevata, quindi l'idoneità viene determinata con criteri rigorosi e in un centro specializzato.
• Nei pazienti con evidente compromissione renale (sindrome nefrosica, filtrazione glomerulare ridotta), le dosi dei farmaci e la gestione dei liquidi vengono regolate insieme al nefrologo; si tiene conto del rischio tromboembolico e dell'ipoalbuminemia.
• Nei pazienti con neuropatia autonomica e ipotensione ortostatica marcata l'uso di antipertensivi e diuretici diventa difficile; poiché il bortezomib può peggiorare la neuropatia, si preferisce la somministrazione sottocutanea settimanale e il monitoraggio neurologico viene intensificato.
• In ogni paziente, sia che si tratti di amiloidosi AL o ATTR, il tipo deve essere chiarito tramite tipizzazione (spettrometria di massa); questa distinzione è particolarmente importante nei pazienti anziani con coinvolgimento cardiaco e presenza di gammopatia monoclonale incidentale (MGUS), poiché i trattamenti per ATTR e AL sono completamente diversi.

Piano di follow-up

La base del monitoraggio è la valutazione congiunta della risposta al trattamento a livello ematologico e degli organi. La risposta ematologica viene principalmente misurata con la diminuzione della differenza delle catene leggere libere sieriche (dFLC); una risposta ematologica profonda e rapida (idealmente completa) è un prerequisito per il miglioramento degli organi, e i livelli di catene leggere libere e l’immunofissazione sierica/urinaria vengono monitorati regolarmente.

La risposta cardiaca e lo stato vengono valutati mediante NT-proBNP (e troponina), ecocardiografia e segni clinici di insufficienza cardiaca; la risposta renale con la proteinuria delle 24 ore e la funzionalità renale; lo stato neurologico con sintomi e esame clinico. Ad ogni visita si indagano insufficienza cardiaca, aritmia/sincope, ipotensione ortostatica, edema, tendenza al sanguinamento (in particolare porpora e valutazione del fattore X prima delle procedure) e segni di infezione.

Si effettua un monitoraggio specifico per il trattamento: per il daratumumab, reazioni da infusione/iniezione, infezioni e stato dell'epatite B; per il bortezomib, neuropatia periferica/automonica e profilassi per l'herpes zoster; per il desametasone, carico di liquidi, glicemia e stato dell'umore; in generale, si monitora l'emocromo completo e la vigilanza sulle infezioni. Nei pazienti con fasi cardiache avanzate, a causa del rischio di morte precoce, il monitoraggio viene intensificato e la terapia di supporto (diuretici con attenzione, gestione del volume) viene gestita in collaborazione con la cardiologia.

Al paziente viene fornita formazione riguardo a dispnea peggiorata, sincopi/vertigini, palpitazioni, aumento degli edemi, sanguinamenti inspiegabili e segni di infezione, e gli viene detto di rivolgersi immediatamente in questi casi. La diagnosi, la tipizzazione, la stadiazione e le decisioni terapeutiche sono di competenza dell'ematologia-oncologia, mentre la gestione è multidisciplinare con cardiologia, nefrologia e, se necessario, neurologia; il medico di primo livello gioca un ruolo attivo nel monitoraggio dei biomarcatori, nella terapia di supporto e nella vigilanza sulle complicanze.