Edinsel Trombosit İşlev Bozuklukları — Tanı ve Yönetim

Genel bakış

Trombositlerin hemostazdaki görevi yalnızca sayıca yeterli olmak değildir; hasar bölgesine yapışmaları, biçim değiştirmeleri, granüllerini boşaltmaları, birbirlerine kenetlenmeleri ve pıhtılaşma reaksiyonlarına yüzey sağlamaları gerekir. Bu adımlardan herhangi birinin bozulması, trombosit sayısı tümüyle normal olduğu hâlde kanamaya yol açabilir.

Edinsel trombosit işlev bozuklukları, kalıtsal olanlardan çok daha sık görülür ve günlük pratikte açıklanamayan kanamanın en yaygın nedenlerinden biridir; buna karşın rutin testlerle saptanamadığı için sıklıkla gözden kaçar. Tipik hasta, mukoza ve deri kanamalarıyla başvurur: burun kanaması, diş eti kanaması, kolay morarma, küçük girişimlerden sonra beklenenden uzun süren kanama ve kadınlarda ağır adet kanaması.

Laboratuvarda tam kan sayımında trombosit sayısı normal, protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı da normal bulunur; bu üçlü normal sonuç, hekimi yanlış biçimde rahatlatabilir. Nedenlerin başında ilaçlar gelir.

Asetilsalisilik asit, trombositteki siklooksijenaz-1 enzimini geri dönüşsüz biçimde asetiller; trombositin çekirdeği bulunmadığından yeni enzim üretemez ve etki o hücrenin ömrü boyunca sürer, dolayısıyla işlev ancak kemik iliğinin yeni trombositler üretmesiyle düzelir. Bu özellik, asetilsalisilik asidin neden kesildikten günler sonra bile etkisini sürdürdüğünü açıklar.

Adenozin difosfat reseptörünü hedefleyen P2Y12 inhibitörlerinden klopidogrel ve prasugrel de geri dönüşsüz etkilidir, buna karşılık tikagrelorun etkisi geri dönüşlüdür ve daha hızlı kaybolur. Steroid dışı antiinflamatuvarlar siklooksijenazı geri dönüşlü olarak baskılar.

Bunların dışında glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, yüksek doz penisilin ve sefalosporinler, selektif serotonin geri alım inhibitörleri ile balık yağı, sarımsak ve ginkgo gibi takviyeler de trombosit işlevini bozar. Sistemik hastalıklar arasında üremi özel bir yer tutar: biriken üremik toksinler, artmış nitrik oksit ve eşlik eden anemi birlikte trombositlerin damar duvarıyla etkileşimini bozar.

Karaciğer hastalığında trombosit işlev bozukluğu, trombositopeni ve pıhtılaşma faktörü eksiklikleriyle birleşerek karmaşık bir hemostaz tablosu yaratır. Kardiyopulmoner baypasta trombositler devrenin yabancı yüzeyiyle temas ederek aktive olur ve granüllerini boşaltarak işlevsiz hâle gelir.

Miyeloproliferatif neoplaziler ve miyelodisplastik sendromlarda üretilen trombositler klonal ve yapısal olarak kusurludur. Paraproteinemilerde ise monoklonal immünoglobulin trombosit yüzeyini kaplayarak reseptörlerin işlevini engeller.

Düşünülmesi gerekenler

• von Willebrand hastalığı, normal trombosit sayısı ve normal rutin pıhtılaşma testleriyle mukokutanöz kanama yaparak edinsel trombosit işlev bozukluğunu birebir taklit eder; von Willebrand faktör antijeni, aktivitesi ve faktör VIII ölçümüyle ayrılır ve tedavisi farklıdır.
• Kalıtsal trombosit işlev bozuklukları (Glanzmann trombastenisi, Bernard-Soulier sendromu, depo havuzu hastalıkları), yaşam boyu süren kanama öyküsü ve aile öyküsüyle ayrılır; edinsel biçimlerde kanama daha geç başlar ve bir ilaç ya da hastalıkla ilişkilidir.
• Edinsel von Willebrand sendromu, çok yüksek trombosit sayısıyla giden miyeloproliferatif neoplazilerde, aort darlığında, sol ventrikül destek cihazı kullananlarda ve monoklonal gammopatide görülür; trombosit işlev bozukluğuyla birlikte bulunabilir ve ayrı testler gerektirir.
• Trombositopeni nedenleri (immün trombositopeni, ilaç ilişkili trombositopeni, hipersplenizm), benzer mukokutanöz kanama yapar ancak tam kan sayımında trombosit sayısı düşüktür.
• Pıhtılaşma faktörü eksiklikleri ve edinsel inhibitörler (ör. edinsel hemofili), protrombin zamanı ve/veya aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama ile ayrılır; edinsel hemofilide yeni başlangıçlı ağır yumuşak doku kanaması tipiktir.
• Damar duvarı ve bağ dokusu bozuklukları (senil purpura, C vitamini eksikliği, steroid kullanımına bağlı deri incelmesi, Ehlers-Danlos sendromu, kalıtsal hemorajik telanjiektazi) morarma ve mukozal kanama yapar ancak tüm hemostaz testleri normaldir ve muayene bulguları yol göstericidir.
• Dissemine intravasküler koagülasyon ve karaciğer yetmezliği, birden çok hemostaz bozukluğunu bir arada barındırır; fibrinojen düşüklüğü, uzamış pıhtılaşma testleri ve D-dimer yüksekliği ile ayrılır.

Neden önemli?

Edinsel trombosit işlev bozukluklarına yaklaşımın mantığı, tanının laboratuvardan çok öyküye dayandığının kabul edilmesiyle başlar. Rutin hemostaz testleri trombosit işlevini ölçmez; dolayısıyla bu hastalarda tüm standart testler normaldir ve tanı, "testleri normal ama kanıyor" tablosunun bir işlev bozukluğu olarak tanınmasıyla konur.

Eskiden kullanılan kanama süresi testi, yinelenebilirliği ve öngörü değeri düşük olduğu için terk edilmiştir; günümüzde trombosit işlev analizörleri ve agregometri kullanılabilir, ancak bu testler de ilaç etkisi altında ve trombositopeni varlığında güvenilirliğini yitirir. Bu nedenle klinik pratikte belirleyici olan, ayrıntılı bir ilaç ve hastalık sorgusudur.

İlaç sorgusunun özenle yapılması gerekir, çünkü hastalar reçetesiz ağrı kesicileri, düşük doz asetilsalisilik asidi ve bitkisel takviyeleri çoğu kez "ilaç" saymaz ve kendiliğinden bildirmez. Tedavi mantığı basamaklıdır ve en az invaziv olandan başlar.

İlk basamak, sorumlu etkeni ortadan kaldırmaktır; bu genellikle en etkili girişimdir. Ancak burada tek yönlü düşünmemek gerekir: antitrombosit ilaçlar çoğu kez ciddi bir trombotik riski önlemek için verilmiştir ve özellikle yakın zamanda koroner stent takılmış hastada bu ilaçların kesilmesi stent trombozuna ve ölüme yol açabilir.

Bu nedenle kesme kararı kanama riski ile trombotik riskin dengelenmesini gerektirir ve kardiyoloji görüşüyle alınmalıdır. İkinci basamak, altta yatan durumun düzeltilmesidir ve üremik kanama bunun en öğretici örneğidir.

Üremide trombositler sayıca yeterlidir ama işlevleri baskılanmıştır; diyaliz üremik toksinleri uzaklaştırarak işlevi kısmen düzeltir. Bunun yanında aneminin düzeltilmesi, mekanizması nedeniyle özellikle vurgulanmayı hak eder: damar içinde akan eritrositler, akış dinamiği gereği trombositleri damar duvarına doğru iter ve böylece trombositlerin hasarlı yüzeyle teması artar.

Anemik hastada bu itici etki azaldığından trombositler damar merkezinde kalır ve hemostaz bozulur. Bu nedenle hematokritin yükseltilmesi üremik kanamada yalnızca oksijen taşınmasını değil, doğrudan hemostazı da iyileştirir.

Üçüncü basamak hemostatik desteklerdir. Traneksamik asit trombosit işlevini düzeltmez; oluşan pıhtının erimesini engelleyerek etki gösterir ve mukozal yüzeylerde fibrinolitik etkinlik yüksek olduğundan burun, diş eti ve uterus kanamalarında belirgin yarar sağlar.

Desmopressin ise endotel deposundan von Willebrand faktörü salınımını uyararak trombositlerin damar duvarına yapışmasını geçici olarak iyileştirir; üremik kanamada hızlı etkili olması onu girişim öncesinde değerli kılar, ancak etkisi saatlerle sınırlıdır ve ardışık dozlarda depo tükendiğinden yanıt azalır. Desmopressinin su tutucu etkisiyle hiponatremi ve konvülsiyona yol açabileceği unutulmamalı, sıvı kısıtlaması yapılmalıdır.

Desmopressin başlamadan veya yeniden verilmeden önce serum sodyumunun normal olduğu gösterilmelidir; hiponatremi gelişirse uygulama durdurulup değerlendirilmelidir. Son basamak olan trombosit transfüzyonunun neden sınırlı yeri olduğu da mekanizmayla açıklanır: hastanın dolaşımında halen etkin antitrombosit ilaç varsa, transfüze edilen sağlıklı trombositler de aynı ilaç tarafından baskılanır ve beklenen yarar elde edilemez.

Ayrıca gereksiz transfüzyon alloimmünizasyona yol açarak gelecekteki transfüzyonların etkinliğini azaltır. Bu nedenle transfüzyon profilaktik değil, ciddi kanamaya yönelik ve diğer önlemler yetersiz kaldığında kullanılır.

Kritik komplikasyonlar

• Ağır ve yaşamı tehdit eden kanama, özellikle antitrombosit ilaç kullanan, üremik ya da eşlik eden başka hemostaz bozukluğu olan hastalarda gastrointestinal ve intrakraniyal yerleşimde görülebilir.
• Cerrahi ve girişim sırasında beklenmeyen kanama, tanınmamış işlev bozukluğunun sık sonucudur ve ameliyat süresini, transfüzyon gereksinimini ve yeniden girişim oranını artırır.
• Antitrombosit tedavinin kanama nedeniyle kesilmesine bağlı trombotik olaylar (stent trombozu, miyokart enfarktüsü, inme), tedavinin en tehlikeli karşı riskidir ve karar verirken göz önünde bulundurulmalıdır.
• Kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği anemisi, özellikle mukozal kanaması olan ve ağır adet kanaması yaşayan hastalarda gelişir.
• Trombosit transfüzyonuna bağlı alloimmünizasyon ve transfüzyon direnci, gereksiz ve yinelenen transfüzyonların sonucudur.
• Desmopressine bağlı hiponatremi ve konvülsiyon, sıvı kısıtlaması yapılmadığında ve tekrarlayan dozlarda ortaya çıkabilir; yaşlı ve kalp yetmezliği olan hastalarda risk artar.
• Traneksamik asidin böbrek yetmezliğinde birikmesi ve üriner sistem kanamasında pıhtı tıkanıklığına yol açması, doz ayarlaması yapılmadığında görülebilecek sorunlardır.
• Altta yatan hastalığın (miyeloproliferatif neoplazi, miyelodisplastik sendrom, plazma hücre hastalığı) atlanması, kanamanın yanı sıra hastalığın kendisine bağlı komplikasyonların gecikmesine yol açar.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Kronik böbrek hastalığı ve diyaliz hastaları: üremik trombosit işlev bozukluğu bu grupta kuraldır; kanama riski değerlendirilirken diyaliz yeterliliği ve hematokrit düzeyi göz önünde bulundurulmalı, girişim öncesinde desmopressin ve aneminin düzeltilmesi planlanmalıdır. Traneksamik asit dozu böbrek işlevine göre ayarlanır.
• Kardiyak girişim geçirmiş hastalar: yakın zamanda koroner stent takılmış hastalarda ikili antitrombosit tedavinin kesilmesi ciddi trombotik risk taşır; kanama yönetimi kardiyoloji ile birlikte planlanmalı ve elektif girişimler mümkünse güvenli döneme ertelenmelidir.
• Karaciğer hastalığı olanlar: hemostaz bozukluğu çok bileşenlidir (trombositopeni, trombosit işlev bozukluğu, faktör eksiklikleri, fibrinoliz artışı); tek bir parametreye bakarak kanama riski öngörülemez ve tedavi bütüncül planlanmalıdır.
• Miyeloproliferatif neoplazi hastaları: çok yüksek trombosit sayısı edinsel von Willebrand sendromuna yol açarak paradoks biçimde kanama yapar; bu hastalarda kanama varlığında sitoredüktif tedavi düşünülmeli ve antitrombosit ilaç kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.
• Kardiyopulmoner baypas uygulanan hastalar: ameliyat sonrası kanamanın önemli bir bölümü trombosit işlev bozukluğuna bağlıdır; yönetim, hedefe yönelik transfüzyon ve antifibrinolitiklerle kurumsal protokole göre yürütülür.
• Yaşlı hastalar: çoklu ilaç kullanımı (asetilsalisilik asit, steroid dışı antiinflamatuvarlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri, antikoagülanlar) nedeniyle risk birikir; ilaç listesinin düzenli gözden geçirilmesi ve gereksiz ilaçların kesilmesi en etkili önlemdir. Desmopressin kullanımında hiponatremi riski bu grupta daha yüksektir.

İzlem planı

Edinsel trombosit işlev bozukluğu saptanan hastanın izlemi, öncelikle nedenin ortadan kaldırılıp kaldırılamadığının değerlendirilmesine dayanır. İlaca bağlı olgularda sorumlu ilacın kesilmesi ya da değiştirilmesinden sonra kanama yakınmalarının gerilemesi beklenir; asetilsalisilik asit ve geri dönüşsüz P2Y12 inhibitörlerinde düzelmenin trombositlerin yenilenmesine bağlı olduğu ve günler sürebileceği hastaya anlatılmalıdır.

İlaç listesi her viziteade gözden geçirilmeli, gereksiz antitrombosit ve steroid dışı antiinflamatuvar kullanımı sonlandırılmalı, hastaya reçetesiz ağrı kesiciler ile balık yağı, sarımsak ve ginkgo gibi takviyelerin de kanamayı artırabileceği açıkça söylenmelidir. Üremik hastalarda izlem nefroloji ile ortak yürütülür; diyaliz yeterliliği, hemoglobin ve hematokrit düzeyi düzenli değerlendirilir ve aneminin yeterli biçimde düzeltilmesi hem yaşam kalitesi hem hemostaz açısından hedeflenir.

Altta yatan hematolojik hastalık kuşkusu bulunan hastalarda tam kan sayımı, periferik yayma, protein elektroforezi ve gerektiğinde kemik iliği değerlendirmesi ile miyeloproliferatif neoplazi, miyelodisplastik sendrom ve plazma hücre hastalıkları araştırılır; bu hastalıklar saptandığında tedavileri kanama riskini de azaltır. Yineleyen mukozal kanaması olan hastalarda demir durumu izlenmeli ve eksiklik saptandığında replasman yapılmalıdır; ağır adet kanaması olan kadınlarda jinekoloji ile ortak yönetim ve hormonal seçenekler değerlendirilmelidir.

Planlanmış cerrahi ve diş girişimleri öncesinde yazılı bir hemostatik plan hazırlanmalı; bu plan hangi ilaçların ne zaman kesileceğini, kardiyoloji görüşünün alınıp alınmadığını, traneksamik asit ve desmopressin kullanımını ve gerekirse transfüzyon hazırlığını içermelidir. Desmopressin kullanılan hastalarda sıvı kısıtlaması kuralı hatırlatılmalı ve tekrarlayan dozlarda sodyum izlenmelidir.

Desmopressin başlamadan veya yeniden verilmeden önce serum sodyumunun normal olduğu gösterilmelidir; hiponatremi gelişirse uygulama durdurulup değerlendirilmelidir. Hastaya kanama belirtileri ve başvuru ölçütleri öğretilir: durdurulamayan burun kanaması, kanlı kusma ya da siyah dışkı, idrarda kan, şiddetli baş ağrısı ve nörolojik değişiklik durumunda gecikmeden başvurması söylenir.

Ayrıca hastanın kullandığı antitrombosit tedavinin gerekçesinin ve kesilmesi hâlinde doğacak trombotik riskin hasta tarafından bilinmesi, tedaviyi kendi kararıyla bırakmasını önlemek açısından önemlidir.