Esansiyel Trombositoz (ET) — Yaklaşım ve Yönetim

Genel bakış

Esansiyel trombositoz, kemik iliğinde megakaryosit serisinin klonal ve aşırı çoğalmasıyla sürekli trombosit yüksekliğine yol açan, BCR-ABL1 negatif bir kronik miyeloproliferatif neoplazidir. Hastaların yaklaşık yarısından fazlasında JAK2 V617F mutasyonu, yaklaşık beşte birinde CALR ve küçük bir bölümünde MPL mutasyonu bulunur; hiçbir sürücü mutasyonun saptanmadığı üçlü-negatif olgular da vardır.

Hastalık çoğunlukla erişkinlerde görülür ve önemli bir kısmı tanı anında asemptomatiktir; trombositoz çoğu zaman başka bir nedenle bakılan tam kan sayımında rastlantısal olarak fark edilir. Semptomatik hastalarda en sık tablo mikrovasküler bulgulardır: el ve ayaklarda yanıcı ağrı ve kızarıklıkla giden eritromelalji, baş ağrısı, baş dönmesi ve geçici görme bozuklukları.

Hastalığın başlıca iki ciddi komplikasyonu vardır: bir yanda arteriyel ve venöz TROMBOZ (inme, miyokart enfarktüsü, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve karakteristik olarak splanknik ven trombozu), diğer yanda özellikle aşırı trombositozda ortaya çıkan KANAMA eğilimi. Tanı bir dışlama sürecini içerir: sürekli trombosit sayısı 450×10⁹/L ve üzerinde olan hastada önce REAKTİF (sekonder) trombositoz düşünülür; demir eksikliği, akut/kronik enfeksiyon ve inflamasyon, altta yatan malignite, yakın zamanda geçirilmiş cerrahi veya kanama ve splenektomi sonrası durum bu grupta yer alır ve reaktif trombositoz tek başına tromboz riskini artırmaz.

Reaktif nedenler dışlandıktan sonra Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri uygulanır: sürekli trombosit ≥450×10⁹/L, kemik iliğinde olgun ve büyük megakaryositlerin çoğalması (belirgin retikülin fibrozu olmadan), BCR-ABL1 negatifliği ile polisitemia vera, primer miyelofibroz, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom ölçütlerinin karşılanmaması ve JAK2, CALR ya da MPL mutasyonunun gösterilmesi; sürücü mutasyon yoksa reaktif trombositoz için başka bir kanıt bulunmaması gerekir. Bu nedenle kemik iliği biyopsisi ve moleküler inceleme tanının ayrılmaz parçalarıdır ve ET'yi hem reaktif trombositozdan hem de diğer miyeloproliferatif neoplazilerden ayırır.

Sürücü mutasyonun türü hem tromboz riskini hem de kanama eğilimini etkiler: JAK2 mutasyonu tromboz riskini artırırken, CALR mutasyonlu ve üçlü-negatif hastalar genellikle daha yüksek trombosit sayılarına ulaşır ve aspirin bu grupta kanamayı tetikleyebilir.

Düşünülmesi gerekenler

• Reaktif (sekonder) trombositoz, ET'den en sık karışan tablodur ve demir eksikliği anemisi, akut veya kronik enfeksiyon, sistemik inflamatuvar hastalık, malignite, doku hasarı, yakın cerrahi/kanama ve splenektomi sonrası ortaya çıkar; sürücü mutasyon yoktur, altta yatan neden düzeldiğinde trombosit normale döner ve tek başına tromboz riskini artırmaz.
• Polisitemia vera, artmış eritrosit kütlesi (yüksek hemoglobin/hematokrit) ile ayrılır ve neredeyse tüm olgularda JAK2 mutasyonu taşır; maskeli polisitemia vera trombositozla karışabileceğinden, JAK2-pozitif trombositozda hematokrit ve gerektiğinde eritrosit kütlesi/eritropoietin değerlendirilmelidir.
• Primer (prefibrotik/erken) miyelofibroz, ET ile çok benzer başvurabilir ancak kemik iliğinde atipik megakaryositler ve artmış retikülin fibrozu gösterir; ayrım kemik iliği morfolojisine dayanır ve prognoz farklı olduğundan uzman patolojik değerlendirme gerektirir.
• Kronik miyeloid lösemi, belirgin lökositoz, sola kayma, bazofili ve BCR-ABL1 füzyon geni ile ayrılır; ET tanısı BCR-ABL1 negatifliğini gerektirdiğinden şüpheli olgularda bu test mutlaka yapılmalıdır.
• Halka sideroblastlı ve trombositozlu miyelodisplastik/miyeloproliferatif neoplazi (MDS/MPN-RS-T), hem trombositoz hem displazi ve halka sideroblastları ile gider, sıklıkla SF3B1 ve JAK2 mutasyonlarını birlikte taşır ve kemik iliği incelemesiyle ET'den ayrılır.
• Ailesel/kalıtsal trombositoz, genellikle çocukluktan beri süregelen trombosit yüksekliği, aile öyküsü ve THPO veya MPL germline mutasyonları ile ET'den ayrılır; klonal miyeloproliferatif hastalık değildir ve sitoredüktif tedavi gerektirmez.

Neden önemli?

Esansiyel trombositoz tedavisinin temel amacı, trombosit sayısını normale indirmek değil, TROMBOZ ve kanama komplikasyonlarını önlemektir; bu nedenle tedavi yoğunluğu trombosit sayısından çok bireysel risk profiline göre belirlenir. Risk sınıflaması için revize IPSET-tromboz modeli kullanılır ve üç değişkene dayanır: yaşın 60'tan büyük olması, JAK2 mutasyonu varlığı ve daha önce geçirilmiş tromboz öyküsü.

Bu üç değişken hastayı dört gruba ayırır: çok düşük risk (yaş ≤60, tromboz öyküsü yok, JAK2 negatif), düşük risk (yaş ≤60, tromboz öyküsü yok, JAK2 mutasyonu var), orta risk (yaş >60, tromboz öyküsü yok, JAK2 negatif) ve yüksek risk (tromboz öyküsü var VEYA yaş >60 ile birlikte JAK2 mutasyonu var). Tedavi bu gruplara göre uyarlanır.

Yüksek riskli hastalarda sitoredüktif tedavi endikedir ve ilk basamak ilaçlar hidroksiüre ile peginterferon alfadır; hidroksiüre her yaşta kullanılabilirken, peginterferon özellikle genç hastalarda, gebelik planı olanlarda ve hidroksiüre intoleransında tercih edilir. Orta riskli hastada sitoredüksiyon seçenekli (opsiyonel), düşük ve çok düşük riskli hastada ise genellikle gereksizdir.

Aspirin kullanımı da riske ve mutasyona göre şekillenir: düşük dozda aspirin çoğu hastada mikrovasküler semptomları ve tromboz riskini azaltır, düşük ve orta riskte önerilir, yüksek riskte sitoredüksiyona eklenir; ancak çok düşük riskli JAK2-negatif hastada aspirinin yararı kanıtlanmamıştır ve kardiyovasküler risk faktörü ya da semptom yoksa yalnız gözlem uygun olabilir. Bazı hasta gruplarında (kalıcı mikrovasküler semptom, yüksek risk) günde iki kez düşük doz aspirin düşünülür.

Sitoredüktif ilaç seçiminde anagrelid ikinci basamakta yer alır; bunun nedeni UK-PT1 çalışmasıdır: bu randomize çalışmada yüksek riskli ET hastalarında anagrelid artı aspirin, hidroksiüre artı aspirine kıyasla arteriyel tromboz, ciddi kanama ve miyelofibroza dönüşüm oranlarını artırmış, buna karşılık venöz tromboz oranını azaltmıştır. Daha sonra yapılan ANAHYDRET çalışması, Dünya Sağlık Örgütü ölçütleriyle tanı konmuş hastalarda anagrelidin hidroksiüreye göre non-inferior olduğunu göstermiştir; bu iki çalışmanın farklı sonuçları hasta seçimi ve tanı ölçütlerindeki farklarla açıklanır ve genel uygulamada hidroksiüre ilk, anagrelid ikinci basamak olarak konumlanır.

Tedavide sık yapılan bir düşünce hatası, çok yüksek trombosit sayısını her zaman en tehlikeli durum sanıp agresif antiplatelet tedaviye yönelmektir; oysa AŞIRI trombositoz (yaklaşık 1000-1500×10⁹/L ve üzeri) tromboz değil KANAMA riskini artırır, çünkü çok sayıda trombosit yüksek molekül ağırlıklı von Willebrand multimerlerini yüzeyine bağlayıp parçalayarak edinsel tip-2 von Willebrand sendromuna yol açar. Bu nedenle aşırı trombositozu olan hastada aspirin başlamadan önce von Willebrand faktör aktivitesi (ristosetin kofaktörü) ölçülmeli, düşükse aspirinden kaçınılmalı ve öncelikle sitoredüksiyonla trombosit düşürülmelidir; sitoredüksiyon sonrası von Willebrand aktivitesi genellikle normale döner.

Benzer biçimde CALR mutasyonlu hastalar daha yüksek trombosit sayılarına ulaştığından bu grupta da aspirin kanamayı tetikleyebilir. Bir başka nokta, trombosit için katı bir hedef sayının (ör. <400×10⁹/L) tek başına başarı ölçütü olmadığıdır; sayı yararlı bir izlem parametresi olsa da asıl hedef tromboz ve semptom kontrolüdür ve tedavi yanıtı klinik olarak değerlendirilir.

Kritik komplikasyonlar

• Arteriyel tromboz (iskemik inme, geçici iskemik atak, miyokart enfarktüsü, periferik arter tıkanıklığı) esansiyel trombositozun en önemli morbidite ve mortalite kaynağıdır; JAK2 mutasyonu, ileri yaş, önceki tromboz ve kardiyovasküler risk faktörleri bu riski artırır.
• Venöz tromboembolizm, alışılmış yerlerde (derin ven trombozu, pulmoner emboli) görülebileceği gibi karakteristik olarak splanknik (portal, mezenterik, hepatik) ve serebral ven trombozu şeklinde de ortaya çıkar; açıklanamayan splanknik ven trombozunda altta yatan miyeloproliferatif neoplazi ve JAK2 mutasyonu araştırılmalıdır.
• Aşırı trombositoza bağlı edinsel von Willebrand sendromu, yüksek molekül ağırlıklı von Willebrand multimerlerinin trombositlerce parçalanması sonucu gelişir ve mukozal, gastrointestinal veya cerrahi kanamalara yol açar; bu tabloda antiplatelet ilaçlar kanamayı ağırlaştırır.
• Eritromelalji, mikrovasküler trombozun tipik belirtisidir; el ve ayaklarda yanıcı ağrı ve eritemle gider, düşük doz aspirine belirgin yanıt verir ve tedavi edilmezse dijital iskemi ve nekroza ilerleyebilir.
• Miyelofibroza dönüşüm (post-ET miyelofibroz), yıllar içinde küçük bir hasta grubunda gelişir ve ilerleyici splenomegali, sitopeniler, periferik yaymada gözyaşı hücreleri ve konstitüsyonel semptomlarla kendini gösterir.
• Akut miyeloid lösemiye dönüşüm, ET'de düşük ama önemli bir risktir ve özellikle uzun süreli lökomojenik ajan (busulfan, geçmişte pipobroman) maruziyeti ve hastalık progresyonu ile ilişkilidir; yeni sitopeniler ve blast artışı bu dönüşümü düşündürür.
• Hidroksiüreye bağlı yan etkiler arasında miyelosupresyon, mukokutanöz ülserler (özellikle bacak ülserleri), oral aftlar ve uzun dönemde deri kanseri riski yer alır; düzenli tam kan sayımı ve deri muayenesi gerekir.
• Gebelikte hastalık, ilk trimester düşük, plasenta yetmezliği, intrauterin gelişme geriliği ve tromboz riskini artırır; hidroksiüre ve anagrelid gebelikte kontrendike olduğundan gebelik yönetimi ayrı bir planlama gerektirir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte esansiyel trombositoz, düşük, plasenta yetmezliği ve tromboz riskini artırır; yönetimde düşük doz aspirin temel taştır, sitoredüksiyon gerektiğinde peginterferon alfa tercih edilir çünkü hidroksiüre ve anagrelid gebelikte kontrendikedir, ayrıca yüksek riskli olgularda doğum sonrası dönemde düşük molekül ağırlıklı heparin ile tromboz profilaksisi düşünülür ve bu hastalar hematoloji ile yüksek riskli gebelik birimi tarafından birlikte izlenmelidir.
• İleri yaştaki hasta tanım gereği en az orta-yüksek risk grubundadır (yaş >60); bu grupta hem tromboz riski hem de hidroksiüre gibi ilaçların ve eşlik eden kardiyovasküler hastalıkların yönetimi öne çıkar, kardiyovasküler risk faktörleri (hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, sigara) sıkı kontrol edilmelidir.
• Aşırı trombositozu (≥1000-1500×10⁹/L) olan hastada, aspirin veya cerrahi öncesi von Willebrand faktör aktivitesi (ristosetin kofaktörü) ölçülmeli; edinsel von Willebrand sendromu varsa aspirinden kaçınılmalı, öncelikle sitoredüksiyonla trombosit düşürülmeli ve kanamada traneksamik asit veya von Willebrand faktör konsantresi kullanılmalıdır.
• Cerrahi girişim planlanan hastada perioperatif dönemde hem tromboz hem kanama riski artar; elektif cerrahi öncesi trombosit sitoredüksiyonla kontrol altına alınmalı, aşırı trombositozda von Willebrand aktivitesi değerlendirilmeli ve antiplatelet/antikoagülan yönetimi bireyselleştirilerek cerrahi ve hematoloji ekipleri birlikte planlama yapmalıdır.
• CALR mutasyonlu ve üçlü-negatif hastalar genellikle daha yüksek trombosit sayılarına ulaşır ve JAK2-pozitif hastalara göre tromboz riski daha düşüktür; bu grupta aspirinin kanama açısından dikkatle kullanılması, özellikle aşırı trombositoz varlığında von Willebrand aktivitesinin kontrol edilmesi gerekir.

İzlem planı

İzlemin temeli düzenli tam kan sayımıdır: sitoredüktif tedavi başlanan hastada başlangıçta haftalık, sayı ve doz stabilleştikçe seyrekleşen aralıklarla trombosit, lökosit ve hemoglobin izlenir. Tedavi hedefi katı bir trombosit sayısı değil tromboz ve semptom kontrolüdür; yine de hidroksiüre alan hastada trombosit genellikle 400×10⁹/L altına indirilmeye çalışılır ve doz tam kan sayımına göre ayarlanır.

Her vizitte mikrovasküler semptomlar (eritromelalji, baş ağrısı, görsel bulgu), tromboz ve kanama belirtileri sorgulanır; kardiyovasküler risk faktörleri (hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, sigara) tromboz riskini artırdığından aktif olarak yönetilir. Hidroksiüre kullanan hastada periyodik deri muayenesi (bacak ülseri, deri kanseri) ve mukokutanöz yan etki takibi yapılır; peginterferon alanlarda tiroid işlevleri, ruh hali ve otoimmün belirtiler izlenir; anagrelid alanlarda kardiyak semptom ve sıvı retansiyonu değerlendirilir.

İlerleyici splenomegali, açıklanamayan sitopeniler, periferik yaymada gözyaşı hücresi veya blast, kilo kaybı ve gece terlemesi gibi bulgular miyelofibroza veya akut lösemiye dönüşümü düşündürür ve kemik iliği ile yeniden değerlendirmeyi gerektirir. Aşırı trombositozu olan veya aspirin başlanacak hastada von Willebrand faktör aktivitesi kontrol edilir ve tedaviyle düzelme izlenir.

Hastaya kanama ve tromboz belirtileri (özellikle ani baş ağrısı, nörolojik bulgu, göğüs ağrısı, nefes darlığı, bacak şişliği/ağrısı, açıklanamayan kanama) konusunda eğitim verilir ve bu durumlarda gecikmeden başvurması söylenir. Tedavi kararları ve risk sınıflaması hematoloji tarafından belirlenir; birinci basamak hekimi izlemde tam kan sayımı takibi, kardiyovasküler risk yönetimi ve komplikasyon uyanıklığı açısından etkin rol oynar.