G6PD Eksikliği — Akut Hemolitik Kriz

Genel bakış

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği, X kromozomuna bağlı kalıtılan ve dünyada yaklaşık 400 milyon kişiyi etkileyen en sık eritrosit enzimopatisidir; Akdeniz, Orta Doğu, Afrika, Güneydoğu Asya ve Türkiye'de yaygındır. G6PD enzimi pentoz-fosfat yolunun hız kısıtlayıcı basamağını katalize eder ve indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid fosfatı (NADPH) üretir; NADPH, glutatyonu indirgenmiş halde tutarak eritrositi oksidatif hasardan koruyan tek kaynaktır çünkü eritrositte mitokondri ve alternatif NADPH üretimi yoktur.

Enzim eksik olduğunda oksidan yük karşısında indirgenmiş glutatyon tükenir, hemoglobin denatüre olarak eritrosit içinde çöker (Heinz cisimcikleri), membran hasarı ve dalakta hücrelerin tutulması ile akut ve çoğunlukla intravasküler hemoliz gelişir. Dünya Sağlık Örgütü 2022'de varyant sınıflamasını yeniledi: eski Sınıf I-V sistemi yerine artık medyan rezidü enzim aktivitesine göre Sınıf A (aktivite %20'nin altında, kronik hemoliz yapabilen ağır varyantlar), Sınıf B (aktivite %45'in altında; Akdeniz ve Kanton varyantları bu grupta olup ilaç, fava ve enfeksiyonla akut hemoliz ile yenidoğan sarılığı yapar), Sınıf C (aktivite %60-150, hemoliz yapmayan normal varyantlar) ve kanıtı henüz kesinleşmemiş Sınıf U kullanılır.

Türkiye'de baskın olan Akdeniz varyantı ağır uçtadır ve fava ile ağır favizm yapabilir. En sık akut tetikleyici enfeksiyondur; ilaçlar (primakin ve tafenokin, dapson, rasburikaz, metilen ve toluidin mavisi, fenazopiridin, nitrofurantoin, nalidiksik asit, yüksek doz salisilat), fava baklası (favizm, en sık 1-5 yaş erkek çocukta), naftalin içeren güve topu ve diyabetik ketoasidoz diğer tetikleyicilerdir.

Klinik tablo tipik olarak tetikleyiciden 24-72 saat (1-3 gün) sonra ani solukluk, sarılık, koyu ve kola renkli idrar (hemoglobinüri), halsizlik ile karın ve sırt ağrısı biçiminde başlar; ağır olguda derin anemi, akut böbrek hasarı ve kardiyak zorlanma eklenir. Laboratuvarda anemi, retikülositoz, indirekt bilirubin ve laktat dehidrogenaz (LDH) yüksekliği ile haptoglobin düşüklüğü görülür; periferik yaymada ısırık (bite) ve kabarcık (blister) hücreleri, supravital boyamada ise Heinz cisimcikleri saptanır.

Direkt antiglobulin testi (Coombs) negatiftir ve bu bulgu otoimmün hemolizi dışlar. Tanının anahtarı G6PD enzim aktivitesinin ölçülmesidir; ancak akut atakta yaşlı ve enzimden en yoksun eritrositler yıkılıp geride yüksek enzimli genç eritrositler ile retikülositler kaldığından enzim düzeyi yalancı-normal çıkabilir, bu nedenle başka hemoliz nedeni saptanmazsa test hemolitik ataktan en az 2-3 ay sonra tekrarlanmalıdır.

Heterozigot kadınlarda X kromozomu mozaikliği kısmi eksiklik yarattığından tarama testleri güvenilmez biçimde normal kalabilir.

Düşünülmesi gerekenler

• Otoimmün hemolitik anemi, G6PD krizinin en kritik taklitçisidir; bu hastalıkta direkt antiglobulin testi (Coombs) pozitiftir, oysa G6PD eksikliğinde negatif kalır ve bu ayrım tedaviyi kökten değiştirir çünkü otoimmün hemolizin ilk basamak tedavisi kortikosteroiddir.
• Diğer oksidan ilaç ve madde hemolizinde (naftalin, dapson, primakin, sülfonamid) çoğu zaman altta yatan zemin yine G6PD eksikliğidir; yaymada Heinz cisimciği ile ısırık hücresi ortaktır, bu nedenle tetikleyici madde öyküsü ve enzim ölçümü ile ayrılır.
• Trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom ve yaygın damar içi pıhtılaşma gibi mikroanjiyopatik hemolizlerde yaymada şistosit ve trombositopeni bulunur; G6PD krizinde şistosit ve belirgin trombositopeni tipik değildir ve bu ayrım plazmaferez gerektiren acil durumları atlamamak için önemlidir.
• Herediter sferositoz, osmotik frajilite artışı ve eozin-5-maleimid (EMA) bağlanma testindeki azalma ile ayrılır; yaymada sferositler görülür ve genellikle kronik seyir ile splenomegali eşlik eder.
• Piruvat kinaz eksikliği kronik kalıtsal bir hemolitik anemidir; enzim ölçümü ile tanınır ve G6PD'den farklı olarak oksidan tetikleyiciye özgü akut alevlenme paterni belirgin değildir.
• Orak hücre hastalığında ağrılı vazookluziv krizler, hemoglobin elektroforezinde HbS varlığı ve yaymada orak hücreler ayırt ettirir; iki hastalık aynı hastada birlikte de bulunabilir.
• Paroksismal noktürnal hemoglobinüri kronik intravasküler hemoliz ve tromboz eğilimi yapar; akım sitometride CD55 ve CD59 eksikliği ile tanınır ve sabah ilk idrarda hemoglobinüri tipiktir.
• Methemoglobinemi özellikle naftalin ve diğer oksidanlarla G6PD hemolizine eşlik edebilir; siyanoz ile oksijene yanıt vermeyen düşük satürasyon vardır, nabız oksimetresi yanıltıcıdır ve tanı ko-oksimetre ile konur, ancak G6PD zemininde metilen mavisi kontrendikedir.
• Enfeksiyon veya sepsise bağlı hemoliz, malarya, Clostridium perfringens sepsisi ve akut hemolitik transfüzyon reaksiyonu da benzer intravasküler hemoliz tablosu yapar; klinik bağlam, kan kültürü ve transfüzyon öyküsü ile ayrılır.

Neden önemli?

Protokoldeki önerilerin dayanağı güncel kılavuz ve kaynaklarla teyit edildi. Tedavinin özünün tetikleyiciyi kesmek ve destekleyici bakım olması, transfüzyonun yalnızca ağır anemide gerekmesi StatPearls (NBK470315), Merck Manual Professional ve American Family Physician (2005) kaynaklarında tutarlıdır.

Hemolizin tetikleyiciden 24-72 saat sonra başlaması ve kendini sınırlaması AAFP'de açıkça belirtilir; atak, yaşlı ve enzimden yoksun eritrositler yıkıldıktan sonra daha yüksek enzim aktiviteli genç eritrositler kaldığı için tetikleyici sürse bile durur, bu mekanizma Merck ve AAFP'de örtüşür. Akut atakta G6PD enzim düzeyinin yalancı-normal çıkabilmesi ve başka hemoliz nedeni saptanmazsa hemolitik ataktan en az 2-3 ay sonra testin tekrarlanması ARUP önerisidir.

İlaç sınıflaması için en güncel referans, tek ajan yerine tüm ilaçları kapsayacak biçimde genişletilen Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) 2023 kılavuzudur; bu kılavuz literatürü sistematik tarayarak ilaçları yüksek, orta ve düşük risk olarak sınıflar ve yüksek risklilerden kaçınılmasını, orta risklilerin dikkatle kullanılmasını önerir. CPIC yedi ilacı yüksek riskli sayar: dapson, metilen mavisi (metiltiyoninyum klorür), pegloticase, standart/yüksek doz primakin (0,25-0,5 mg/kg/gün, 14 gün), rasburikaz, tafenokin ve toluidin mavisi (tolonyum klorür); buna karşılık nitrofurantoin CPIC'te ORTA riskli, fenazopiridin ise DÜŞÜK-YOK riskli gruba alınmıştır; bu iki ilacı yüksek risk listesine dahil etmek yaygın ama hatalı bir öğretidir.

Kılavuz çelişkisi ve eskiyen öğreti açısından en değerli nokta şudur: geleneksel listelerde G6PD'de mutlak yasak sayılan sülfametoksazol, CPIC'in kanıt değerlendirmesinde düşük-risk grubuna alınmıştır; yani kotrimoksazolun her G6PD hastasında kesin kontrendike olduğu klasik öğretisi güncel kanıtla zayıflamıştır, ancak birçok ulusal düzenleyici uyarı hâlâ eski listeyi kullandığından pratikte temkin sürdürülür. Metilen mavisinin methemoglobinemi antidotu olarak bile G6PD'de kontrendike ve etkisiz oluşu, çünkü kendi indirgeyici etkisi NADPH ve dolayısıyla G6PD'ye bağımlıdır ve ajanın kendisi de oksidan olarak hemolizi ağırlaştırıp ölüme yol açabilir, StatPearls ile CPIC'te açıkça yer alır.

Dünya Sağlık Örgütü 2022'de varyant sınıflamasını sadeleştirerek eski Sınıf I-V yerine aktiviteye dayalı Sınıf A, B, C ve U sistemine geçti; Türkiye'de baskın Akdeniz varyantı bu sistemde ağır uçtaki Sınıf B'dedir. Dünyada yaklaşık 400 milyon etkilenen ve favizmin en sık 1-5 yaş erkek çocukta görülmesi MedlinePlus Genetics ile uyumludur.

Eşlik eden ağır methemoglobinemi veya masif hemolizde askorbik asit dozu ve değişim (exchange) transfüzyon endikasyonu standart bir eşiğe bağlanmamıştır ve merkeze göre değiştiğinden toksikoloji ile hematoloji görüşü alınarak karar verilmelidir.

Kritik komplikasyonlar

• Akut böbrek hasarı, masif intravasküler hemolizde en korkulan komplikasyondur; serbest hemoglobin ve pigment tübülleri tıkayarak nefrotoksisite yapar, kola renkli idrar ile oligüri ve yükselen kreatininle tanınır ve agresif izotonik hidrasyon ile idrar çıkışını saatte 0,5-1 mL/kg üzerinde tutarak yönetilir; oligürik ve ağır olguda nefroloji ile diyaliz gündeme gelir.
• Ağır ve hızlı ilerleyen anemiye bağlı yüksek-debili kalp yetmezliği ve miyokard iskemisi, özellikle yaşlı ve koroner hastada ortaya çıkabilir; taşikardi, hipotansiyon, göğüs ağrısı ve senkop ile tanınır ve zaman kaybetmeden eritrosit transfüzyonu ile tedavi edilir.
• Eşlik eden methemoglobinemi, oksidan tetikleyicilerle (özellikle naftalin, dapson, lokal anestezikler) gelişebilir; oksijen tedavisine yanıt vermeyen siyanoz ve düşük satürasyon ile kendini gösterir, tanı ko-oksimetre iledir ve G6PD zemininde metilen mavisi kontrendike olduğundan yönetim askorbik asit, gerekirse değişim transfüzyonu ve yüksek-akım oksijendir.
• Yenidoğanda ağır hiperbilirubinemi ve bunun ilerlemesiyle bilirubin ensefalopatisi (kernikterus), G6PD eksik yenidoğanların en ağır komplikasyonudur; ilginç olarak bu tabloda periferik yaymada belirgin hemoliz bulgusu olmayabilir çünkü mekanizma sadece hemoliz değil, aynı zamanda bilirubin konjugasyonundaki yetersizliktir. Yakın bilirubin izlemi, eşik aşıldığında fototerapi ve gerekirse değişim transfüzyonu ile yönetilir.
• İyatrojenik hemolizin sürmesi, tetikleyici ilacın fark edilmeden verilmeye devam edilmesiyle (örneğin idrar yolu enfeksiyonu için nitrofurantoin veya ağrı için fenazopiridin) olur; hemolizin beklenenden uzaması bu olasılığı düşündürmeli ve tüm ilaç listesi yeniden gözden geçirilmelidir.
• Transfüzyon ilişkili komplikasyonlar arasında transfüzyon reaksiyonları, hacim yükü ve tekrarlayan transfüzyonlarda demir birikimi yer alır; ayrıca verilen kan G6PD eksik bir donörden gelirse transfüze edilen eritrositler de oksidan strese duyarlı olacağından beklenen hemoglobin artışı sağlanamayabilir, bu nedenle mümkünse G6PD normal donör kanı tercih edilir.
• Ağır hemolizde hiperkalemi, hipofosfatemi ve metabolik asidoz gibi metabolik bozukluklar ile uzun dönemde kronik hemolize bağlı safra taşı oluşumu görülebilir; elektrolit ve asit-baz izlemi ile yönetilir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Yenidoğanda tablo erişkinden farklıdır: ağır sarılık çoğu zaman belirgin hemoliz bulgusu olmadan gelişir ve bilirubin konjugasyon yetersizliği ön plandadır; Gilbert sendromuna yol açan UGT1A1 gen varyantının birlikte kalıtımı sarılık riskini belirgin artırır. Bu bebeklerde taburculuk öncesi kernikterus risk değerlendirmesi, yakın bilirubin izlemi, fototerapi ve gerekirse değişim transfüzyonu esastır.
• Süt çocuğunda ve küçük çocukta favizm en sık 1-5 yaş erkek çocukta görülür ve fava baklası maruziyetinden sonra ağır ve hızlı bir hemoliz yapabilir; anne fava yediğinde emzirilen bebekte de hemoliz bildirilmiştir, bu nedenle emziren annenin de fava tüketiminden kaçınması gerekir.
• Gebelikte annenin oksidan ilaçlardan kaçınması gerekir; sıtma proflaksisi veya tedavisinde kullanılan primakin ve tafenokin gibi ilaçlar plasentayı geçerek fetüsü etkileyebileceğinden gebelikte kaçınılır ve emziren annede de bebeğin G6PD durumu bilinmeden bu ilaçlar verilmez.
• Böbrek yetmezliği olan hastada masif hemolizin yol açtığı pigment nefropatisi mevcut bozukluğu ağırlaştırır ve renal replasman ihtiyacı eşiği düşer; ayrıca askorbik asit gibi ajanlar böbrek yetmezliğinde birikip zarar verebileceğinden dikkatli kullanılır.
• Heterozigot kadınlar X kromozomu mozaikliği nedeniyle iki eritrosit popülasyonu taşır; tarama ve enzim testleri normal veya sınırda çıkabildiği hâlde oksidan yük altında yine de hemoliz gelişebilir, bu yüzden normal test sonucu G6PD eksikliğini kesin dışlamaz.
• Malarya endemik bölgeden gelen veya sıtma tedavisi planlanan hastada primakin ve tafenokin gibi radikal küratif ilaçlar başlanmadan önce G6PD durumu mutlaka değerlendirilmelidir; tafenokin uzun yarı ömrü nedeniyle başladıktan sonra durdurulsa bile hemolizi geri döndürülemez, bu nedenle bu ilaç öncesi enzim ölçümü kritik önemdedir.

İzlem planı

Akut dönemde seri tam kan sayımı, retikülosit, LDH, indirekt bilirubin ve haptoglobin ile hemoliz aktivitesi; idrar çıkışı ve kreatinin ile böbrek fonksiyonu (hemoglobinüri akut böbrek hasarı riski taşır) yakından izlenir. Atak sonrası kantitatif G6PD enzim testi, başka hemoliz nedeni saptanmazsa hemolitik ataktan en az 2-3 ay sonra tekrarlanmalıdır çünkü akut fazda düzey yalancı-normal çıkabilir.

Hastaya ve aileye yaşam boyu kaçınılacak ilaç ile fava ve naftalin listesi yazılı olarak öğretilmeli, hastanın bunu taşıması ve her hekim başvurusunda göstermesi sağlanmalıdır; enfeksiyon dönemlerinde ve diyabetik ketoasidoz kontrolünde ayrıca dikkatli olunmalıdır. Taburculukta hastaya kola renkli idrar, artan halsizlik, sarılık, nefes darlığı veya idrar miktarında azalma olursa acilen geri dönmesi söylenmelidir.

X kromozomuna bağlı kalıtım nedeniyle aile taraması ve genetik danışmanlık düşünülmeli, özellikle erkek akrabalar ile doğacak çocuklar için risk anlatılmalıdır. Tekrarlayan veya kronik hemolizi olanda artan eritropoez talebini karşılamak için folik asit 1 mg/gün verilir.

Yenidoğan olguda sarılık ve kernikterus açısından yenidoğan bilirubin izlem protokolü uygulanır. Naftalin veya diğer kimyasal maruziyetlerde Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM, 114) ile koordinasyon önerilir.