Wernicke Ensefalopatisi

Genel bakış

Wernicke ensefalopatisi, tiamin (B1 vitamini) eksikliğine bağlı gelişen ve beyinde mamiller cisimler, talamus, hipotalamus, periakuaduktal gri madde ile dördüncü ventrikül tabanı gibi metabolik olarak yüksek talepli bölgeleri simetrik tutan akut nöropsikiyatrik bir acildir. Tiamin, piruvat dehidrojenaz ve transketolaz gibi glukoz metabolizmasının kilit enzimleri için kofaktör görevi gördüğünden eksikliğinde bu bölgelerde enerji üretimi bozulur, ozmotik gradyan sürdürülemez ve sitotoksik ödem ile nöronal hasar gelişir.

Genel toplumda görülme sıklığı otopsi serilerine göre yaklaşık %0,6-2 arasında bildirilmiştir ve bu oran klinik olarak konulan tanıdan belirgin yüksektir; bu fark, hastalığın hayatta tanınamayıp yalnızca otopsi ile ortaya çıktığı vakaların çokluğunu gösterir. Klasik triad olan konfüzyon (mental durum değişikliği), okülomotor bozukluk (oftalmopleji/nistagmus) ve ataksi hastaların yalnızca yaklaşık %16'sında birlikte bulunur ve hastaların yaklaşık %19'unda hiçbir klasik bulgu yoktur; alkole bağlı olmayan olgularda ölüm öncesi doğru tanı oranı yalnızca yaklaşık %16 civarındadır.

Atipik sunumlar arasında görme kaybı, optik disk ödemi, retinal kanama, işitme kaybı (özellikle alkol dışı nedenli genç kadınlarda daha sık), nöbet (olguların yaklaşık %0-3,1'inde, alkole bağlı olmayan grupta daha sık), periferik nöropati, kore/tremor gibi hareket bozuklukları, dizartri, disfaji, hipotermi, ateş, hipotansiyon, taşikardi ve dirençli hiponatremi sayılabilir. En sık kronik alkol kullanımıyla ilişkilidir; ancak hiperemezis gravidarum, genel malnütrisyon, bariatrik cerrahi sonrası dönem, uzamış kusma, uzun süreli parenteral beslenme, diyaliz, malignite/kemoterapi ve kritik hastalık da bağımsız risk oluşturur.

Bariatrik cerrahi sonrası tiamin eksikliği ameliyat sonrası ilk aylarda yaklaşık %9-19 oranında bildirilmiştir ve Wernicke tablosu tipik olarak ameliyattan dört ila sekiz hafta sonra, sıklıkla kusma (yaklaşık %87), ataksi (yaklaşık %85), mental durum değişikliği (yaklaşık %76) ve göz hareketi bozukluğu (yaklaşık %74) ile ortaya çıkar; bu grupta da tam triad olguların üçte birinden azında görülür. Tanı esas olarak kliniktir ve Caine ölçütleri (dört bulgudan ikisi: diyetsel eksiklik öyküsü, okülomotor bozukluk, serebellar disfonksiyon, mental durum/hafıza bozukluğu) yol göstericidir; bu ölçütler 106 alkol kullanım bozukluğu olan hastadan oluşan bir otopsi doğrulama serisinde yaklaşık %85 duyarlılık ve yaklaşık %100 özgüllükle Wernicke ensefalopatisini saptamıştır.

Ancak hastada eşlik eden hepatik ensefalopati bulunduğunda Caine ölçütlerinin duyarlılığı yaklaşık %50'ye düşer, çünkü hepatik ensefalopatinin kendi mental durum bozukluğu ve asteriksisi Wernicke'nin bulgularını gölgeleyebilir; bu nedenle siroz veya karaciğer yetmezliği olan alkol kullanıcısında ölçütlerin negatif çıkması Wernicke'yi güvenle dışlamaz. Manyetik rezonans görüntüleme tipik mamiller cisim ve periakuaduktal tutulumu gösterebilir; ancak duyarlılığı yalnızca yaklaşık %53 olup özgüllüğü yaklaşık %93'tür — bu nedenle normal bir MRG, klinik şüphe yüksekse tanıyı DIŞLAMAZ ve tedaviyi ertelemek için gerekçe olamaz.

Elektroensefalografide Wernicke ensefalopatisine özgü bir patern tanımlanmamıştır; nonspesifik yavaşlama görülebilir ve trifazik dalgalar hepatik ensefalopati dahil pek çok metabolik ensefalopatide ortak bulunduğundan bu bulgu Wernicke tanısını doğrulamak veya dışlamak için kullanılamaz. Tedavi PARENTERAL yüksek doz tiamin ile yapılır ve tiamin her zaman glukozdan önce verilmelidir; magnezyum ve diğer elektrolitler eş zamanlı düzeltilir.

Erken ve yeterli tedavi kalıcı Korsakoff amnestik sendromunu önlemek için kritik öneme sahiptir.

Düşünülmesi gerekenler

• Korsakoff sendromu, Wernicke ensefalopatisinin geç ya da kalıcı amnestik evresidir; hasta konfabülasyon yapar, yani bellek boşluklarını fark etmeden uydurduğu bilgilerle doldurur ve ağır anterograd ile retrograd bellek kaybı görülür.
• Alkol yoksunluğu ve deliryum tremens, Wernicke ile klinik olarak örtüşebilir; iki tablo aynı hastada birlikte bulunabileceğinden biri dışlansa bile diğeri atlanmamalıdır.
• Hepatik ensefalopati, kan amonyak yüksekliği ve karaciğer yetmezliği bulgularıyla giderken asteriksis eşlik edebilir; Wernicke'den farklı olarak okülomotor bulgu tipik değildir. Ancak alkol kullanım bozukluğu olan sirotik hastada iki tablo sıklıkla birlikte bulunur ve hepatik ensefalopatinin kendi bulguları Caine ölçütlerinin duyarlılığını yaklaşık %50'ye düşürerek Wernicke'nin atlanmasına yol açabilir; bu nedenle amonyak yüksekliği Wernicke'yi dışlamaz ve şüphede tiamin birlikte verilmelidir.
• Üremik ve diğer metabolik ensefalopatiler, laboratuvar anormallikleriyle (üre, elektrolit, amonyak) ilişkilidir ve altta yatan organ yetmezliği düzeltildikçe düzelme gösterir.
• Hiponatremi, hipoglisemi ve hiperkalsemi gibi elektrolit ve glukoz bozuklukları da konfüzyon ve bilinç değişikliği yapar; bu nedenle riskli hastada glukoz ve elektrolit paneli tiaminle eş zamanlı değerlendirilmelidir.
• İnme, özellikle posterior sirkülasyon olayı veya serebellar infarkt, akut başlangıçlı ataksi ve göz hareketi bozukluğuyla Wernicke'yi taklit edebilir; ayırıcı tanıda görüntüleme ve vasküler risk faktörleri değerlendirilir.
• Ensefalit, menenjit, intrakraniyal kanama veya düşme öyküsü olan hastada subdural hematom, ateş, ense sertliği veya lateralize nörolojik bulgularla Wernicke'den ayrılabilir; şüphede lomber ponksiyon veya görüntüleme gerekir.
• İlaç veya madde intoksikasyonu ve diğer santral sinir sistemi enfeksiyonları, toksikolojik tarama ve öyküyle dışlanmalıdır; özellikle çoklu madde kullanımı olan hastalarda Wernicke ile birlikte bulunabilir.
• Osmotik demiyelinizasyon sendromu, hızlı düzeltilen ağır hiponatreminin bir komplikasyonu olarak ortaya çıkar ve kuadriparezi ile bilinç değişikliği yapabilir; alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda Wernicke ile aynı anda gelişebileceğinden ikisi karıştırılabilir.

Neden önemli?

Tiamin, piruvat dehidrojenaz, alfa-ketoglutarat dehidrojenaz ve transketolaz gibi glukoz metabolizmasının kilit enzimleri için kofaktördür; vücut depoları sınırlı olduğundan (yaklaşık birkaç hafta) yetersiz alım ve artmış tüketimle hızla tükenir. Glukoz yüklemesi kalan tiamini enzimatik yolaklarda tüketip Wernicke'yi tetikleyebildiği için tiamin glukozdan önce, ya da en azından eş zamanlı verilir; bu kural hipoglisemik veya malnütre hastada dekstroz vermeden önce mutlaka hatırlanmalıdır.

Oral emilim güvenilmez olduğundan akut tedavide parenteral, tercihen intravenöz yol zorunludur. Yüksek doz rejim (500 mg IV, günde üç kez, iki-üç gün; ardından 250 mg/gün, üç-beş gün) StatPearls ve Birleşik Krallık Royal College kaynaklı önerilerde yer alırken, Avrupa Nöroloji Dernekleri Federasyonu (EFNS) 2010 kılavuzu (Galvin ve ark., Eur J Neurol 2010;17:1408-1418) daha düşük doz olan 200 mg IV günde üç kez rejimini önermektedir; alkole bağlı olmayan hafif olgularda günde bir kez 100-200 mg'ın yeterli olabileceği de belirtilmiştir.

Bu iki rejim arasındaki ayrışma önemlidir çünkü tek bir uluslararası standart doz yoktur: Cochrane sistematik derlemesi (Day ve ark.) konuyla ilgili yalnızca tek bir kalitesi yeterli randomize çalışma bulabilmiş ve bu çalışmanın metodolojik sorunları nedeniyle doz konusunda kesin bir sonuca varılamamıştır; bu nedenle mevcut dozlama önerileri büyük ölçüde gözlemsel seriler ve uzman görüşüne dayanır, randomize kontrollü kanıt zayıftır.

Bu kanıt boşluğunun bir nedeni de etik kısıtlamadır: yetersiz tedavi kolunda kalıcı nörolojik hasar riski bulunduğundan plasebo kontrollü büyük çaplı çalışmalar yürütülmesi güçtür. Ağır ya da şüpheli olguda bu nedenle yüksek doz rejim tercih edilir ve klinik yanıta göre süre uzatılır.

Magnezyum tiamin-bağımlı enzimler için kofaktör olduğundan hipomagnezemi tedaviye yanıtı azaltır ve tiaminle eş zamanlı düzeltilmelidir. Tanı için Manyetik Rezonans Görüntüleme yalnızca yaklaşık %53 duyarlılığa sahip olduğundan negatif görüntüleme sonucu tedaviyi geciktirmek için kullanılmamalıdır; kılavuzların ortak vurgusu, tedavinin laboratuvar veya görüntüleme sonucu beklenmeden klinik şüpheyle başlatılması gerektiğidir, çünkü gecikme geri dönüşü olmayan Korsakoff amnestik sendromuna yol açabilir.

Kritik komplikasyonlar

• Korsakoff sendromu, Wernicke atağı geçiren hastaların yaklaşık %80'inde gelişebilen kalıcı bir amnestik durumdur; konfabülasyon ve öğrenme güçlüğüyle tanınır ve bellek defisiti tiamin tedavisine rağmen genellikle kalıcıdır, bu nedenle tedavi hedefi öncelikle bu ilerlemeyi önlemektir.
• Ölüm, tedavi edilmemiş veya geç tedavi edilmiş olgularda bildirilmiştir; Korsakoff evresine ilerleyen hastalarda mortalite oranı yaklaşık %20 olarak raporlanmıştır, bu nedenle erken parenteral tiamin hayat kurtarıcı kabul edilir.
• Refeeding sendromu, uzun süredir malnütre olan hastaya (kronik alkolik, hiperemezis, bariatrik cerrahi sonrası) hızlı karbonhidrat veya glukoz yüklemesi yapıldığında gelişebilir; hipofosfatemi, hipokalemi ve hipomagnezemi ile kardiyak aritmi riski taşır, bu nedenle beslenme desteği kademeli başlatılır ve elektrolitler tiaminle birlikte izlenir. İngiltere Ulusal Sağlık ve Bakım Mükemmelliği Enstitüsü (NICE) ve BAPEN kılavuzları, refeeding sendromu açısından yüksek riskli hastada beslenme desteği başlamadan önce ve beslenmenin ilk on gününde günde 200-300 mg ORAL/enteral tiamin verilmesini önerir; oral yol uygun olmadığında alternatif olarak günde iki kez bir çift Pabrinex ampulü (parenteral) verilmesi ve bunun klinik duruma göre üç gün, yüksek riskli olgularda yedi güne kadar sürdürülmesi önerilir. Bu profilaksi dozu ve yolu, aktif Wernicke tedavisindeki yüksek doz PARENTERAL rejimden farklıdır; profilaksi öncelikle oral, tedavi ise mutlaka parenteraldir.
• Osmotik demiyelinizasyon sendromu, eşlik eden ağır hiponatreminin çok hızlı düzeltilmesiyle iyatrojenik olarak ortaya çıkabilir; bu hasta grubunda hiponatremi sıklıkla bulunduğundan sodyum düzeltme hızı günlük önerilen sınırların içinde tutulmalıdır.
• Status epileptikus ve nöbet, özellikle alkole bağlı olmayan Wernicke olgularında bildirilmiştir; nöbet gelişen hastada eşlik eden elektrolit bozukluğu ve yapısal beyin lezyonu araştırılmalıdır.
• Kalıcı serebellar ataksi ve yürüyüş bozukluğu, tedaviye rağmen bazı hastalarda tam düzelmeyebilir; bu hastalarda fizyoterapi ve rehabilitasyon uzun dönem işlevselliği artırır.
• Anaflaksi, parenteral tiamin uygulamasının nadir ama bildirilmiş bir komplikasyonudur; özellikle ilk dozlarda hasta gözlem altında tutulmalı ve resüsitasyon donanımı hazır bulundurulmalıdır.
• Kardiyovasküler beriberi, ağır tiamin eksikliğinde yüksek debili kalp yetmezliği ve laktik asidoz şeklinde ortaya çıkabilir; bu tablo Wernicke ile birlikte olduğunda yoğun bakım desteği gerekir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte, en sık neden hiperemezis gravidarumdur ve uzamış kusma tiamin depolarını hızla tüketir; olgu bildirimleri Wernicke'nin gebe kadında sıklıkla geç tanındığını göstermektedir, bu nedenle persistan veya ağır kusması olan gebede önleyici parenteral tiamin (yaklaşık 100 mg IV/IM) verilmesi önerilir ve nörolojik bulgu geliştiğinde tedavi dozuna hemen geçilmelidir.
• Pediatrik hastada, özellikle iki ila beş aylık infantlarda tanımlanan olgular bulunmakla birlikte, çocukta ve infantta parenteral tiamin dozu bu protokolde taranan kaynaklarda (StatPearls, EFNS 2010) net tanımlanmamıştır; doz yerel protokol ve uzman görüşüyle bireyselleştirilmelidir.
• Bariatrik cerrahi geçiren hastada, ameliyat sonrası ilk aylarda tiamin eksikliği yaklaşık %9-19 oranında görülür ve Wernicke tablosu tipik olarak ameliyattan dört ila sekiz hafta sonra ortaya çıkar; bu hastalarda önleyici multivitamin desteğine ek doz artırımı gerekebilir ve olguların yaklaşık yarısında tam nörolojik iyileşme sağlanamayabilir, bu yüzden erken tanı özellikle kritiktir.
• Diyaliz hastasında, hemodiyaliz sırasında suda çözünen tiamin diyalizatla kayba uğrayabilir; kronik böbrek yetmezliği ve diyaliz bu nedenle bağımsız risk faktörü olarak kabul edilir ve bu hastalarda düşük eşikle proflaktik tiamin düşünülmelidir.
• Malignite ve kemoterapi alan hastada, azalmış oral alım, kusma ve artmış metabolik talep tiamin eksikliğini hızlandırabilir; bu grupta Wernicke bulguları sıklıkla kemoterapiye bağlı nöropati veya kemo-beyin ile karıştırılabileceğinden ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır.
• Alkole bağlı olmayan olgularda, klasik triad daha da az görülür ve ölüm öncesi doğru tanı oranı alkole bağlı gruba göre daha düşüktür; bu hastalarda görme kaybı, işitme kaybı ve nöbet gibi atipik bulgular alkolik gruba kıyasla daha sık bildirilmiştir, bu nedenle alkol öyküsü yokluğu Wernicke'yi dışlamak için kullanılmamalıdır.

İzlem planı

Tedaviye yanıtı seri nörolojik muayeneyle izle: okülomotor bulgular genellikle saatler içinde, ataksi ve konfüzyon ise günler içinde daha yavaş düzelebilir; beklenen yanıt alınmazsa tanı gözden geçirilmeli ve tiamin yüksek dozda sürdürülmelidir. Glukoz içeren sıvı vermeden önce tiaminin mutlaka verildiğinden emin ol.

Magnezyum, potasyum ve fosfat düzeylerini günlük kontrol edip düzelt; özellikle beslenmeye yeniden başlanan malnütre hastada refeeding sendromu açısından ilk günlerde yakın laboratuvar takibi yap. Hiponatremi eşlik ediyorsa düzeltme hızını osmotik demiyelinizasyon riskini önleyecek şekilde sınırla.

Wernicke atağı sonrası Korsakoff bellek bozukluğu açısından hastayı değerlendir; kalıcı bellek defisiti gelişirse nöropsikolojik değerlendirme ve uzun dönem rehabilitasyon planla. Altta yatan nedeni ele al: alkol kullanım bozukluğu için yönlendirme yap, hiperemezisi olan gebede obstetrik takibi sıklaştır, bariatrik cerrahi geçiren hastada uzun süreli vitamin takibi düzenle.

Taburculukta hastaya ve yakınlarına, bulantı-kusmanın tekrarlaması, yeni denge bozukluğu, görme değişikliği veya bellek kötüleşmesi durumunda derhal başvurması gerektiği açıkça anlatılmalı ve oral tiamin idamesiyle beslenme desteği reçete edilmelidir.