Wernicke-Enzephalopathie

Überblick

Wernicke-Enzephalopathie ist ein durch Thiamin-(Vitamin B1-)Mangel verursachter, akuter neuropsychiatrischer Notfall, der metabolisch stark beanspruchte Regionen des Gehirns wie die mamillären Körper, Thalamus, Hypothalamus, Periaquäduktales Grau und die Basis des vierten Ventrikels symmetrisch betrifft. Da Thiamin als Cofaktor für Schlüsselenzyme des Glukosestoffwechsels wie Pyruvat-Dehydrogenase und Transketolase dient, führt ein Mangel zu gestörter Energieproduktion in diesen Regionen, einem nicht aufrechterhaltbaren osmotischen Gradienten, zytotoxischem Ödem und neuronaler Schädigung.

Die Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung wird nach Autopsieserien auf etwa 0,6–2 % geschätzt, was deutlich höher ist als die klinisch gestellte Diagnose; dieser Unterschied zeigt die Zahl der Fälle, in denen die Krankheit zu Lebzeiten nicht erkannt wurde und nur bei der Autopsie festgestellt wird. Die klassische Triade aus Verwirrung (Veränderung des mentalen Zustands), okulomotorischer Störung (Ophthalmoplegie/Nystagmus) und Ataxie tritt nur bei etwa 16 % der Patienten gemeinsam auf, und etwa 19 % der Patienten zeigen keine klassischen Symptome; bei nicht alkoholbedingten Fällen liegt die korrekte prämortale Diagnose nur bei etwa 16 %.

Zu den atypischen Präsentationen können Sehverlust, Papillenödem, Netzhautblutungen, Hörverlust (insbesondere bei jungen Frauen ohne Alkoholursache häufiger), Anfälle (bei etwa 0-3,1% der Fälle, in der nicht-alkoholbedingten Gruppe häufiger), periphere Neuropathie, Bewegungsstörungen wie Chorea/Tremor, Dysarthrie, Dysphagie, Hypothermie, Fieber, Hypotonie, Tachykardie und therapieresistente Hyponatriämie gehören. Am häufigsten wird dies mit chronischem Alkoholkonsum in Verbindung gebracht; jedoch stellen auch Hyperemesis gravidarum, allgemeine Mangelernährung, die Zeit nach bariatrischer Chirurgie, langanhaltendes Erbrechen, langfristige parenterale Ernährung, Dialyse, Malignität/Chemotherapie und kritische Erkrankungen unabhängige Risikofaktoren dar.

Nach bariatrischer Chirurgie wurde ein Thiaminmangel in den ersten Monaten nach der Operation in etwa 9-19% der Fälle berichtet, und das Wernicke-Syndrom tritt typischerweise vier bis acht Wochen nach der Operation auf, häufig mit Erbrechen (etwa 87%), Ataxie (etwa 85%), Bewusstseins-/Gedächtnisstörung (etwa 76%) und Augenbewegungsstörung (etwa 74%); bei dieser Gruppe zeigt sich die vollständige Trias bei weniger als einem Drittel der Fälle. Die Diagnose erfolgt hauptsächlich klinisch, und die Caine-Kriterien (zwei von vier Befunden: diätetische Mangelanamnese, okulomotorische Störung, zerebelläre Dysfunktion, Bewusstseins-/Gedächtnisstörung) sind wegweisend; diese Kriterien haben in einer Autopsie-Validierungsserie von 106 Patienten mit Alkoholkonsumstörung die Wernicke-Enzephalopathie mit etwa 85% Sensitivität und etwa 100% Spezifität festgestellt.

Bei gleichzeitig bestehender hepatischer Enzephalopathie beim Patienten sinkt jedoch die Sensitivität der Caine-Kriterien auf etwa 50%, da die eigenen Bewusstseinsstörungen und das Asterixis der hepatischen Enzephalopathie die Wernicke-Befunde überdecken können; daher schließt ein negatives Kriterium bei Alkoholikern mit Zirrhose oder Leberversagen Wernicke nicht zuverlässig aus. Die Magnetresonanztomographie kann typischerweise eine Beteiligung der Mamillarkörper und des periaquäduktalen Bereichs zeigen; ihre Sensitivität beträgt jedoch nur etwa 53%, die Spezifität etwa 93% — daher schließt ein normales MRT die Diagnose bei hohem klinischem Verdacht NICHT aus und ist kein Grund, die Behandlung zu verzögern.

In der Elektroenzephalographie wurde kein spezifisches Muster für die Wernicke-Enzephalopathie beschrieben; es können unspezifische Verlangsamungen auftreten, und da trifasische Wellen bei vielen metabolischen Enzephalopathien einschließlich der hepatischen Enzephalopathie vorkommen, kann dieses Befund weder zur Bestätigung noch zum Ausschluss der Wernicke-Diagnose verwendet werden. Die Behandlung erfolgt mit PARENTERAL hoher Dosis Thiamin, das immer vor Glukose verabreicht werden muss; Magnesium und andere Elektrolyte werden gleichzeitig korrigiert.

Eine frühe und ausreichende Behandlung ist entscheidend, um das dauerhafte Korsakoff-Amnestiesyndrom zu verhindern.

Zu bedenken

• Das Korsakoff-Syndrom ist das späte oder dauerhafte amnestische Stadium der Wernicke-Enzephalopathie; der Patient konfabulieret, das heißt, er füllt Gedächtnislücken unbewusst mit erfundenen Informationen und zeigt schwere anterograde und retrograde Gedächtnisverluste.
• Alkoholentzug und Delirium tremens können klinisch mit Wernicke überlappen; da beide Zustände beim gleichen Patienten gleichzeitig auftreten können, darf der eine nicht übersehen werden, auch wenn der andere ausgeschlossen wird.
• Bei der hepatischen Enzephalopathie, die mit erhöhtem Ammoniak im Blut und Anzeichen von Leberversagen einhergeht, kann Asterixis auftreten; im Gegensatz zu Wernicke sind okulomotorische Befunde nicht typisch. Bei einem zirrhotischen Patienten mit Alkoholgebrauchsstörung treten jedoch beide Zustände häufig gemeinsam auf, und die spezifischen Befunde der hepatischen Enzephalopathie können die Sensitivität der Caine-Kriterien auf etwa 50 % reduzieren, wodurch Wernicke übersehen werden kann; daher schließt ein erhöhter Ammoniakwert Wernicke nicht aus, und bei Verdacht sollte Thiamin verabreicht werden.
• Uremische und andere metabolische Enzephalopathien stehen im Zusammenhang mit Laboranomalien (Harnstoff, Elektrolyte, Ammoniak) und verbessern sich, sobald die zugrundeliegende Organinsuffizienz korrigiert wird.
• Elektrolyt- und Glukosestörungen wie Hyponatriämie, Hypoglykämie und Hyperkalzämie können ebenfalls Verwirrung und Bewusstseinsveränderungen verursachen; daher sollten bei Risikopatienten Glukose- und Elektrolytwerte gleichzeitig mit Thiamin überprüft werden.
• Schlaganfälle, insbesondere Ereignisse in der hinteren Zirkulation oder zerebelläre Infarkte, können akute beginnende Ataxie und Augenbewegungsstörungen verursachen, die Wernicke imitieren; in der Differenzialdiagnose werden Bildgebung und vaskuläre Risikofaktoren bewertet.
• Enzephalitis, Meningitis, intrakranielle Blutungen oder subdurale Hämatome bei Patienten mit Sturzgeschichte sowie Fieber, Nackensteife oder lateralisierte neurologische Befunde können Wernicke unterscheiden; bei Verdacht sind Lumbalpunktion oder Bildgebung erforderlich.
• Medikamenten- oder Stoffintoxikationen und andere Infektionen des zentralen Nervensystems müssen durch toxikologische Untersuchungen und Anamnese ausgeschlossen werden; besonders bei Patienten mit Mehrfachstoffgebrauch kann dies zusammen mit Wernicke auftreten.
• Das osmotische Demyelinisierungssyndrom tritt als Komplikation einer schnell korrigierten schweren Hyponatriämie auf und kann mit Quadriparese und Bewusstseinsveränderung einhergehen; bei Patienten mit Alkoholgebrauchsstörung kann es gleichzeitig mit Wernicke auftreten und daher verwechselt werden.

Warum ist es wichtig?

Thiamin ist Cofaktor für Schlüssel-Enzyme des Glukosestoffwechsels wie Pyruvatdehydrogenase, Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase und Transketolase; da die körpereigenen Speicher begrenzt sind (etwa mehrere Wochen), werden sie bei unzureichender Aufnahme und erhöhtem Verbrauch schnell erschöpft. Die Glukosegabe kann das verbleibende Thiamin in den enzymatischen Pfaden verbrauchen und Wernicke auslösen; daher wird Thiamin vor oder mindestens gleichzeitig mit Glukose verabreicht; diese Regel muss bei hypoglykämischen oder mangelernährten Patienten vor der Dextrosegabe unbedingt beachtet werden.

Da die orale Resorption unzuverlässig ist, ist bei der akuten Behandlung die parenterale, vorzugsweise intravenöse Gabe erforderlich. Ein Hochdosisregime (500 mg IV, dreimal täglich, zwei bis drei Tage; anschließend 250 mg/Tag, drei bis fünf Tage) wird in Empfehlungen von StatPearls und dem Royal College des Vereinigten Königreichs genannt, während die Leitlinie der European Federation of Neurological Societies (EFNS) 2010 (Galvin et al., Eur J Neurol 2010;17:1408-1418) ein niedrigeres Regime von 200 mg IV dreimal täglich empfiehlt; bei leicht ausgeprägten nicht-alkoholbedingten Fällen kann täglich einmal 100-200 mg ausreichend sein.

Diese Unterscheidung zwischen den beiden Regimen ist wichtig, da es keine einheitliche internationale Standarddosis gibt: Die Cochrane-Systematische Übersicht (Day et al.) konnte zu diesem Thema nur eine randomisierte Studie von ausreichender Qualität finden, und aufgrund methodologischer Probleme dieser Studie konnte keine definitive Schlussfolgerung zur Dosierung gezogen werden; daher beruhen die derzeitigen Dosierungsempfehlungen weitgehend auf Beobachtungsserien und Expertenmeinungen, die randomisierten kontrollierten Evidenzen sind schwach.

Ein Grund für diese Evidenzlücke ist auch die ethische Einschränkung: Da im unzureichend behandelten Arm ein Risiko für bleibende neurologische Schäden besteht, sind groß angelegte placebokontrollierte Studien schwer durchführbar.

Bei schweren oder verdächtigen Fällen wird daher das Hochdosisregime bevorzugt und die Dauer nach klinischer Antwort verlängert. Magnesium ist Cofaktor für Thiamin-abhängige Enzyme, daher reduziert eine Hypomagnesiämie die Therapieresponse und muss gleichzeitig mit Thiamin korrigiert werden.

Da die Magnetresonanztomographie für die Diagnose nur eine Sensitivität von etwa 53 % hat, sollte ein negatives Bild nicht verwendet werden, um die Behandlung zu verzögern; die gemeinsame Betonung der Leitlinien ist, dass die Behandlung bei klinischem Verdacht begonnen werden sollte, ohne auf Labor- oder Bildgebungsergebnisse zu warten, da eine Verzögerung zum irreversiblen Korsakoff-amnestischen Syndrom führen kann.

Kritische Komplikationen

• Das Korsakoff-Syndrom ist ein dauerhaftes amnestisches Syndrom, das sich bei etwa 80 % der Patienten entwickeln kann, die eine Wernicke-Episode durchgemacht haben; es ist durch Konfabulationen und Lernschwierigkeiten gekennzeichnet und das Gedächtnisdefizit bleibt in der Regel trotz Thiamin-Behandlung bestehen, daher zielt die Behandlung in erster Linie darauf ab, dieses Fortschreiten zu verhindern.
• Todesfälle wurden bei unbehandelten oder spät behandelten Fällen berichtet; die Mortalitätsrate bei Patienten, die in das Korsakoff-Stadium übergehen, beträgt etwa 20 %, daher gilt frühzeitiges parenterales Thiamin als lebensrettend.
• Das Refeeding-Syndrom kann bei Patienten mit länger bestehender Mangelernährung (chronischer Alkoholiker, Hyperemesis, postbariatrische Chirurgie) auftreten, wenn schnell Kohlenhydrate oder Glukose verabreicht werden; es birgt ein Risiko für Herzrhythmusstörungen durch Hypophosphatämie, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, daher wird die Ernährung schrittweise begonnen und die Elektrolyte zusammen mit Thiamin überwacht. Die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) und der BAPEN empfehlen, bei Hochrisikopatienten vor Beginn der Ernährungstherapie und in den ersten zehn Ernährungstagen täglich 200–300 mg ORALES/enterales Thiamin zu verabreichen; wenn der orale Weg nicht geeignet ist, wird alternativ zweimal täglich eine Doppelpabrinex-Ampulle (parenteral) empfohlen, je nach klinischem Zustand drei Tage lang oder bei Hochrisikofällen bis zu sieben Tage. Diese Prophylaxedosis und -art unterscheiden sich von dem hochdosierten PARENTERAL-Regime in der aktiven Wernicke-Behandlung; Prophylaxe erfolgt in erster Linie oral, die Behandlung muss unbedingt parenteral erfolgen.
• Das osmotische Demyelinisationssyndrom kann iatrogen durch die sehr schnelle Korrektur einer begleitenden schweren Hyponatriämie auftreten; da in dieser Patientengruppe Hyponatriämie häufig vorkommt, sollte die Natriumkorrekturgeschwindigkeit innerhalb der empfohlenen Tagesgrenzen gehalten werden.
• Status epilepticus und Krampfanfälle wurden insbesondere bei nicht alkoholbedingten Wernicke-Fällen berichtet; bei einem Patienten mit Krampfanfällen sollten begleitende Elektrolytstörungen und strukturelle Hirnläsionen untersucht werden.
• Permanente zerebelläre Ataxie und Gangstörungen können sich trotz Behandlung bei einigen Patienten nicht vollständig verbessern; bei diesen Patienten erhöhen Physiotherapie und Rehabilitation die langfristige Funktionsfähigkeit.
• Anaphylaxie ist eine seltene, aber berichtete Komplikation der parenteralen Thiamin-Gabe; insbesondere bei der ersten Dosis sollte der Patient überwacht werden und Wiederbelebungsausrüstung bereitstehen.
• Kardiovaskuläres Beriberi kann bei schwerem Thiaminmangel als Hochdurchsatz-Herzinsuffizienz und Laktatazidose auftreten; wenn dieses Bild zusammen mit Wernicke auftritt, ist eine Intensivpflege erforderlich.

Anders zu bewerten

• In der Schwangerschaft ist die häufigste Ursache Hyperemesis gravidarum, und langanhaltendes Erbrechen verbraucht Thiaminreserven schnell; Fallberichte zeigen, dass Wernicke bei schwangeren Frauen oft spät erkannt wird, daher wird schwangeren Frauen mit persistentem oder schwerem Erbrechen eine prophylaktische parenterale Thiamin-Gabe (etwa 100 mg IV/IM) empfohlen, und bei Auftreten neurologischer Befunde sollte sofort auf die Therapiedosis gewechselt werden.
• Bei pädiatrischen Patienten, insbesondere bei zwei- bis fünfmonatigen Säuglingen, wurden zwar Fälle beschrieben, aber die parenterale Thiamin-Dosis bei Kindern und Säuglingen ist in den in diesem Protokoll zitierten Quellen (StatPearls, EFNS 2010) nicht klar definiert; die Dosis sollte nach lokalem Protokoll und Expertenmeinung individualisiert werden.
• Bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie tritt in den ersten Monaten postoperativ ein Thiaminmangel in etwa 9–19 % der Fälle auf, und das Wernicke-Syndrom tritt typischerweise vier bis acht Wochen nach der Operation auf; bei diesen Patienten kann es zusätzlich zur prophylaktischen Multivitaminsupplementierung einer Dosisanpassung bedürfen, und bei etwa der Hälfte der Fälle kann keine vollständige neurologische Genesung erreicht werden, weshalb eine frühe Diagnose besonders kritisch ist.
• Bei Dialysepatienten kann wasserlösliches Thiamin während der Hämodialyse mit dem Dialysat verloren gehen; chronische Niereninsuffizienz und Dialyse werden daher als unabhängiger Risikofaktor angesehen, und bei diesen Patienten sollte prophylaktisches Thiamin schon bei niedrigem Schwellenwert in Betracht gezogen werden.
• Bei Patienten mit Malignomen und Chemotherapie können reduzierte orale Aufnahme, Erbrechen und erhöhter metabolischer Bedarf den Thiaminmangel beschleunigen; in dieser Gruppe können Wernicke-Befunde häufig mit chemotherapiebedingter Neuropathie oder Chemo-Gehirn verwechselt werden, und sollten daher in der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden.
• Bei nicht alkoholbedingten Fällen wird die klassische Triade noch seltener beobachtet, und die prämortale korrekte Diagnosequote ist niedriger als bei der alkoholbedingten Gruppe; bei diesen Patienten wurden atypische Befunde wie Sehverlust, Hörverlust und Anfälle im Vergleich zur alkoholischen Gruppe häufiger berichtet, daher sollte das Fehlen einer Alkoholgeschichte nicht verwendet werden, um Wernicke auszuschließen.

Überwachungsplan

Überwache die Therapieantwort durch wiederholte neurologische Untersuchungen: okulomotorische Befunde bessern sich in der Regel innerhalb von Stunden, Ataxie und Verwirrung können jedoch innerhalb von Tagen langsamer abnehmen; wenn die erwartete Antwort ausbleibt, sollte die Diagnose überprüft und Thiamin in hoher Dosis fortgesetzt werden. Stelle sicher, dass Thiamin verabreicht wird, bevor Flüssigkeiten mit Glukose gegeben werden.

Kontrolliere und korrigiere täglich Magnesium-, Kalium- und Phosphatspiegel; insbesondere bei mangelernährten Patienten, die wieder zu essen beginnen, sollte in den ersten Tagen engmaschig laboranalysiert werden, um ein Refeeding-Syndrom zu verhindern. Wenn Hyponatriämie vorliegt, beschränke die Korrekturrate, um das Risiko einer osmotischen Demyelinisierung zu vermeiden.

Beurteile den Patienten nach einem Wernicke-Anfall hinsichtlich des Korsakoff-Gedächtnisdefizits; wenn ein dauerhaftes Gedächtnisdefizit entsteht, plane eine neuropsychologische Beurteilung und eine langfristige Rehabilitation. Gehe der zugrunde liegenden Ursache nach:

Leite zur Behandlung der Alkoholgebrauchsstörung weiter, erhöhe die obstetrische Kontrolle bei schwangeren Frauen mit Hyperemesis, organisiere eine langfristige Vitaminüberwachung bei Patienten nach bariatrischer Operation. Beim Entlassungsgespräch sollte dem Patienten und seinen Angehörigen klar erklärt werden, dass sie sofort Hilfe suchen müssen, wenn Übelkeit und Erbrechen wieder auftreten, neue Gleichgewichtsstörungen, Sehveränderungen oder Gedächtnisverschlechterungen auftreten, und die orale Thiaminfortsetzung zusammen mit Ernährungstherapie sollte verschrieben werden.