IgA Vasküliti (Henoch-Schönlein Purpurası)

Genel bakış

IgA vasküliti (Henoch-Schönlein purpurası), çocukluk çağının en sık sistemik vaskülitidir ve çocuklarda yıllık insidansı yaklaşık 3-27/100.000 iken erişkinde belirgin biçimde daha düşük olup yaklaşık 0,1-14/100.000 düzeyindedir; hastalık zirvesi 3-15 yaş (özellikle 4-6 yaş) aralığındadır ve sonbahar-kış aylarında, sıklıkla bir üst solunum yolu enfeksiyonu sonrasında ortaya çıkar. Patogenezde anormal glikozile (galaktoz-eksik) IgA1 içeren dolaşan immün komplekslerin küçük damar duvarlarına (deri, eklem, barsak, glomerül) birikmesi ve buna bağlı lökositoklastik vaskülit gelişmesi yer alır; glomerülde oluşan mezengiyal IgA birikimi, IgA nefropatisiyle histolojik olarak örtüşür ve bu iki hastalık aynı spektrumun parçaları olarak kabul edilir.

Klinik seyir çocuklarda çoğunlukla kendini sınırlar ve yaklaşık 4-6 hafta içinde geriler, ancak olguların üçte birine yakınında nüks görülebilir ve böbrek tutulumu uzun dönem morbiditeyi belirleyen en önemli faktördür; çocuklarda kronik böbrek yetmezliğine ilerleme oranı genellikle yüzde 1-7 arasında kalırken erişkinde bu oran belirgin biçimde daha yüksektir. Gastrointestinal tutulum hastaların yaklaşık yüzde 50-75'inde görülür ve olguların yaklaşık üçte birinde barsak kanamasına yol açar.

Tanı klinik olup 2010 EULAR/PRINTO/PRES sınıflama kriterlerine dayanır; bu kriterler zorunlu ölçüt olan palpabl purpura (veya trombositopeni yokluğunda peteşi) yanında karın ağrısı, tipik histopatoloji (IgA depolanması gösteren lökositoklastik vaskülit veya proliferatif glomerülonefrit), artrit/artralji ya da böbrek tutulumundan (proteinüri veya hematüri) en az birinin varlığını arar ve pediatrik popülasyonda yaklaşık yüzde 100 duyarlılık ile yüzde 87 özgüllüğe, erişkin popülasyonda ise yaklaşık yüzde 99,2 duyarlılık ile yüzde 86 özgüllüğe sahiptir. Laboratuvar tanısal değil destekleyicidir; trombosit sayısı ve koagülasyon testleri normal bulunur, olguların yaklaşık yüzde 50-70'inde serum IgA düzeyi yükselir ve idrar tahlilinde hematüri ile proteinüri saptanabilir.

Düşünülmesi gerekenler

• Trombositopenik purpura (ITP), trombositopeninin eşlik ettiği bir kanamadır; oysa IgA vaskülitinde trombosit sayısı ve koagülasyon testleri normal kalır ve bu ayrım tanı için kilit niteliktedir.
• Meningokoksemi ve septik vaskülit ateş, toksik görünüm, hızla yayılan peteşi-purpura ve hipotansiyon ile seyreder; bu tablo şüphelenildiğinde acil ampirik antibiyotik tedavisi geciktirilmemelidir.
• Hemolitik üremik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve akut böbrek hasarının birlikte görüldüğü tablolardır ve palpabl purpuradan farklı olarak trombositopeni bulunur.
• Akut hemorajik ödem (süt çocuğunun akut hemorajik ödemi), genellikle iki yaşın altındaki bebeklerde kokard veya hedef benzeri purpura ile birlikte belirgin ödem yapar; renal ve gastrointestinal tutulum tipik olarak eşlik etmez ve seyir iyi huyludur.
• ANCA ilişkili vaskülit, ilaca bağlı hipersensitivite vasküliti ve kriyoglobulinemik vaskülit gibi diğer küçük damar vaskülitleri, döküntü paternindeki ve sistemik tutulum örüntüsündeki farklılıklarla ayırt edilir.
• Sistemik lupus eritematozus ve diğer bağ dokusu hastalıkları, döküntü, artrit ve nefritin birlikte bulunduğu olgularda düşünülmelidir; antinükleer antikor ve komplement düzeyleri ayrımda yardımcı olur.
• İdiyopatik invajinasyon, akut apandisit, inflamatuar barsak hastalığı ve malrotasyon/volvulus gibi akut batın nedenleri, IgA vaskülitindeki karın ağrısının cerrahi bir komplikasyondan mı yoksa vaskülitin kendisinden mi kaynaklandığını ayırt etmek için akılda tutulmalıdır.
• Septik artrit ve reaktif artrit, tek eklemde ısı artışı, kızarıklık ve ciddi hareket kısıtlılığı ile seyreder; IgA vaskülitindeki artrit genellikle geçici olup kalıcı eklem hasarı bırakmaz.
• IgA nefropatisi, IgA vaskülitiyle aynı histopatolojik spektrumda yer alır ve döküntü, karın ağrısı gibi sistemik bulgular olmaksızın izole renal tutulum şeklinde ortaya çıktığında ayrımı güçleştirir.

Neden önemli?

Yönetimin temel taşı destekleyici bakımdır çünkü hastalık çocukların büyük çoğunluğunda kendini sınırlar. Randomize kontrollü çalışmalar (Ronkainen 2006 çalışmasında 1 mg/kg/gün prednizon 2 hafta boyunca verilip azaltılarak kesilmiş; Huber 2004 çalışmasında ise 2 mg/kg/gün doz 1 hafta uygulanmıştır) ve bunları özetleyen Cochrane derlemesi, erken prednizon tedavisinin 1., 3., 6. ay ve 1. yılda böbrek hastalığının GELİŞİMİNİ önlemediğini göstermiştir; sekiz yıllık uzun izlemde de plasebo ile aradaki fark ortadan kalkmıştır.

Buna karşılık kortikosteroid, halihazırda var olan karın ağrısı ve eklem semptomlarının şiddetini ve süresini kısaltır. Bu kanıt temelinde KDIGO 2021 kılavuzu, izole ekstrarenal tutulumu olan hastalarda nefriti önlemek amacıyla glukokortikoid kullanılmamasını 1B düzeyinde (güçlü öneri, orta kalitede kanıt) önermektedir; bu nedenle kortikosteroid koruyucu amaçla rutin verilmez ve şiddetli gastrointestinal tutulum, ağır artrit veya nefrit gibi seçilmiş endikasyonlara ayrılır.

Avrupa'nın SHARE/EULAR 2019 konsensüs kılavuzu da eklem semptomlarında öncelikle istirahat ve NSAİİ önerirken böbrek tutulumu varlığında NSAİİ'den kaçınılmasını vurgular. Yerleşmiş hafif-orta şiddette nefrit için KDIGO 2021, oral prednizon/prednizolon veya pulse intravenöz metilprednizolon kullanımını önerir; ağır nefritte (hızlı ilerleyen glomerülonefrit tablosu, biyopside yaygın kresent oluşumu veya nefrotik düzeyde proteinüri) ise ANCA ilişkili küçük damar vaskülitindeki yaklaşıma benzer şekilde yüksek doz kortikosteroid ile birlikte siklofosfamid önerilir, ancak bu öneri sınırlı kanıta dayanır.

Kortikosteroid yanıtını artırmak ve yüksek doz steroide bağlı yan etkileri azaltmak amacıyla mikofenolat mofetil, siklosporin ve takrolimus gibi ajanlar glukokortikoid tutumlu (steroid-sparing) seçenekler olarak kullanılmaya başlanmış olup gözlemsel çalışmalarda olumlu sonuçlar bildirilmiştir; tedaviye dirençli ağır olgularda rituksimabın çok merkezli bir erişkin gözlemsel seride hastaların yaklaşık yüzde 91'inde remisyon sağladığı, ancak yaklaşık yüzde 35'inde sonradan nüks görüldüğü bildirilmiştir (bu veriler Maritati ve ark.'nın 2018 tarihli çok merkezli erişkin serisine aittir; kaynak listesindeki 2016 tek-merkez seri ile karıştırılmamalıdır). Başka bir kohortta tam remisyon oranı pediatrik hastalarda yaklaşık yüzde 77 iken erişkin hastalarda yalnızca yüzde 32 düzeyinde kalmıştır, bu da erişkin IgA vaskülitinin böbrek tutulumu açısından çocuklardan daha dirençli ve nükse yatkın seyrettiğini destekler; bu veriler henüz randomize kontrollü çalışma düzeyinde doğrulanmamıştır.

Kronik veya sık nükseden, kortikosteroide dirençli izole kütanöz tutulumda (böbrek veya barsak tutulumu olmaksızın) kolşisin tek hasta bildirimlerine dayanarak denenmiş ve nötrofil göçünü baskılayarak lökositoklastik vaskülit lezyonlarını gerilettiği öne sürülmüştür; ancak bu kanıt düzeyi yalnızca vaka bildirimi düzeyinde olduğundan kolşisin kurumsal bir ilk basamak öneri olarak değil, seçilmiş dirençli olgularda denenebilecek bir seçenek olarak değerlendirilmelidir. Dapson cilt döküntüsünde hızlı düzelme sağlasa da tedavi kesilince nükslerin sürebildiği ve renal tutulum ya da nüks üzerinde etkisi gösterilemediği küçük vaka serilerinde bildirilmiştir; bu nedenle ikinci basamak, semptomatik-kütanöz bir seçenek olarak değerlendirilir.

Uzun izlem gerekçesi nefritin gecikebilmesidir: böbrek tutulumunun büyük bölümü ilk altı hafta içinde, neredeyse tamamı ilk altı ay içinde ortaya çıkar; bu nedenle ilk aylarda renal bulgu görülmemesi ilerleyici böbrek hastalığı olasılığını azaltır ama tamamen ortadan kaldırmaz.

Kritik komplikasyonlar

• Kalıcı böbrek hastalığı ve son dönem böbrek yetmezliği en ciddi uzun dönem komplikasyondur; çocuklarda kronik böbrek yetmezliğine ilerleme oranı genellikle yüzde 1-7 arasında kalırken erişkinlerde bu oran belirgin biçimde daha yüksektir ve düzenli idrar analizi ile kan basıncı takibiyle erken yakalanmaya çalışılır.
• Barsak invajinasyonu, hastaların bir kısmında kramp tarzı karın ağrısı ve kanlı-mukuslu gaita ile kendini gösterir; ileo-ileal yerleşim sıklığı nedeniyle standart hava/hidrostatik enema ile redüksiyon genellikle başarısız kalır ve cerrahi redüksiyon gerekebilir.
• Gastrointestinal kanama hastaların yaklaşık üçte birinde görülebilir ve nadiren barsak iskemisi veya perforasyonuna kadar ilerleyerek acil cerrahi girişim gerektirebilir.
• Kortikosteroid tedavisine bağlı olarak hiperglisemi, hipertansiyon, davranış değişiklikleri, iştah artışı ve kilo alımı, uzun süreli kullanımda büyüme geriliği ve kemik mineral yoğunluğunda azalma görülebilir; bu nedenle tedavi süresi ve dozu mümkün olan en kısa ve en düşük düzeyde tutulmalıdır.
• İmmünsupresif ajanlarla (siklofosfamid, mikofenolat mofetil, rituksimab) tedavi edilen ağır nefrit olgularında kemik iliği baskılanması, enfeksiyon riskinde artış ve siklofosfamidde ayrıca gonadal toksisite ve hemorajik sistit riski göz önünde bulundurulmalıdır.
• Skrotal tutulum (HSP orşiti), testis torsiyonuyla karışabilir ve gecikmiş ayrımda gereksiz cerrahi eksplorasyon veya tersine gerçek torsiyonun gözden kaçması riski doğurur; renkli Doppler ultrasonografi ile akım durumu değerlendirilerek bu risk azaltılır.
• Nüks, olguların yaklaşık üçte birinde özellikle ilk aylarda görülür ve her nüks atağında yeniden idrar analizi ile kan basıncı taranması gerekir çünkü nüks sırasında yeni renal tutulum ortaya çıkabilir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Erişkin hastalarda hastalık çocuklardan farklı seyreder; glomerülonefrit sıklığı ve şiddeti daha fazladır, kresentik glomerülonefrit oranı ve kalıcı nefron kaybı riski daha yüksektir, bu nedenle erişkinde daha düşük eşikle böbrek biyopsisi ve nefroloji sevki düşünülmelidir; ayrıca rituksimab ile tam remisyon oranı erişkinde (yaklaşık yüzde 32) pediatrik hastalara (yaklaşık yüzde 77) göre belirgin biçimde düşük kalır ve bu nedenle erişkin hastalarda tedaviye yanıtsızlık daha erken öngörülmeli, kombine immünsupresyon ve yakın nefroloji izlemi gerekebilir.
• Pediatrik hastalarda tanı 2010 EULAR/PRINTO/PRES kriterleriyle konur ve prognoz genellikle erişkine göre daha iyidir; ancak tüm çocuklarda ilk altı ay boyunca idrar analizi ve kan basıncı izlemi ihmal edilmemelidir çünkü nefrit bu dönemde ortaya çıkabilir.
• Gebelikte IgA vasküliti öyküsü olan kadınlarda gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi sıklığı kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur, özellikle önceden böbrek tutulumu olanlarda bu risk belirgin biçimde artar; buna karşılık fetal kayıp ve maternal ölüm oranında artış saptanmamıştır ve gebelik boyunca yakın kan basıncı ve proteinüri takibi önerilir.
• Böbrek yetmezliği olan hastalarda NSAİİ kullanımından kaçınılmalı, ağrı yönetiminde parasetamol tercih edilmeli ve kortikosteroid ile immünsupresif ilaç dozları renal fonksiyona göre bireyselleştirilmelidir; ayrıca ACE inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokerinin renoprotektif etkisi bu grupta özellikle değerlidir.
• İmmünsupresyon altındaki hastalarda (organ nakli, kronik immünsupresif tedavi altındaki bireyler) döküntünün başka bir vaskülitik veya enfeksiyöz süreçle karışabileceği unutulmamalı, ek immünsupresif tedavi başlanmadan önce enfeksiyon taraması yapılmalıdır.
• Yaşlı erişkinlerde IgA vasküliti daha az görülür ancak ortaya çıktığında maligniteyle ilişkili paraneoplastik vaskülit olasılığı ve ilaca bağlı vaskülit ayırıcı tanıda öncelikli olarak düşünülmelidir.

İzlem planı

Başlangıç idrar analizi ve kan basıncı normal olsa bile tüm hastalar en az altı ay, ilerleyici risk taşıyan olgularda ise on iki aya kadar izlenmelidir çünkü nefrit gecikmeli ortaya çıkabilir. İzlem sıklığı ilk haftalarda haftalık olmalı, ardından aralıklar uzatılarak idrar analizi (hematüri ve kantitatif proteinüri/albuminüri oranı) ile kan basıncı ölçümü tekrarlanmalıdır.

Persistan proteinüri, makroskopik hematüriyle birlikte hipertansiyon gelişmesi, nefrotik sendrom tablosu veya kreatinin yükselmesi durumunda hasta pediatrik nefrolojiye veya erişkinde nefrolojiye yönlendirilmeli ve böbrek biyopsisi endikasyonu değerlendirilmelidir; persistan proteinüride ACE inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri renoprotektif amaçla düşünülmelidir. Taburculuk ölçütleri arasında tolere edilen oral alım, kontrol altına alınmış ağrı, akut karın bulgusunun bulunmaması ve normal idrar analizi ile kan basıncı yer alır.

Ebeveyne veya hastaya, şiddetli karın ağrısı, kanlı gaita, skrotal şişlik, idrar renginde koyulaşma, göz kapağı veya bacaklarda yeni ödem gibi kırmızı bayrak bulgularında derhal başvurması gerektiği açıkça anlatılmalıdır. Nüksler genellikle ilk aylarda görülür ve her nüksle birlikte idrar analizi tekrarlanmalıdır.

Sürekli veya ilerleyici böbrek tutulumu olan hastalarda izlem çocukluktan erişkinliğe geçişte kesintiye uğramadan sürdürülmeli ve bu hastalar erişkin nefrolojisine düzenli olarak devredilmelidir.