Hiperkalsemi

Genel bakış

Hiperkalsemi, düzeltilmiş serum kalsiyumunun veya iyonize kalsiyumun normal aralığın üstüne çıkmasıyla tanımlanır. Albümin düşük olduğunda mutlaka düzeltilmiş kalsiyum hesaplanmalı veya doğrudan iyonize kalsiyum ölçülmelidir, çünkü hipoalbüminemik hastada ölçülen total kalsiyum gerçek düzeyi yanlış şekilde düşük gösterir.

Şiddet klasik olarak üç kademede sınıflanır: hafif düzeyde 12 mg/dL altı, orta düzeyde 12-14 mg/dL arası ve ağır düzeyde 14 mg/dL üstü (3,5 mmol/L üstü) kalsiyum değeri kabul edilir. Yatan hasta serisinde malignite ve toplumda primer hiperparatiroidi birlikte olguların büyük çoğunluğunu oluşturur; bunları hastane ortamında üçüncü sıklıkta süt-alkali sendromu izler ve bu sendromun görülme sıklığı kalsiyum karbonat içeren antasit ve takviyelerin yaygınlaşmasıyla birlikte artmıştır.

Klinik tablo Türkçe tıp eğitiminde de kullanılan "kemik-taş-karın-psişik" dörtlüsüyle özetlenir: kemik ağrısı ve patolojik kırık, nefrolitiazis ile poliüri, kabızlık-bulantı-karın ağrısı ve halsizlik-konfüzyon-depresyon. Semptomların şiddeti yalnızca mutlak kalsiyum düzeyine değil, düzeyin ne kadar hızlı yükseldiğine de bağlıdır; kronik olarak yavaş yükselen orta düzey bir kalsiyum değeri asemptomatik seyredebilirken aynı düzeye saatler içinde ulaşan bir hasta ağır klinik tablo gösterebilir.

Maligniteye bağlı hiperkalseminin en sık mekanizması PTH-ilişkili peptid (PTHrP) salgılayan solid tümörlerdir; bu peptid özellikle akciğer, baş-boyun skuamöz hücreli kanserlerinde ve renal hücreli kanserde salgılanır ve böbrekte kalsiyum geri emilimini, kemikte osteoklastik rezorpsiyonu artırarak "humoral hiperkalsemi" tablosunu oluşturur. Ayırıcı tanıda ilk basamak intakt PTH ölçümüdür; PTH yüksek veya uygunsuz normalse primer hiperparatiroidi veya ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi düşünülür, PTH baskılanmışsa malignite, granülomatöz hastalık veya ilaç kaynaklı nedenler araştırılır.

Genel popülasyonda hiperkalsemi olgularının yaklaşık %90'ından primer hiperparatiroidi ve malignite birlikte sorumludur; klinik seride bu iki neden neredeyse yarı yarıya (yaklaşık %50-%50) dağılır, ancak yatan hastada malignite belirgin öne çıkarken ayaktan başvuran asemptomatik hastada primer hiperparatiroidi baskındır. Primer hiperparatiroidi görülme sıklığı yaklaşık binde birdir, kadınlarda erkeklere göre üç kat daha sık görülür ve tipik olarak altmışlı yaşlarda ortaya çıkar.

Malignite kaynaklı hiperkalseminin yaklaşık %80'i humoral mekanizmayla, yani tümörün PTH-ilişkili peptid salgılamasıyla oluşur; plazma PTH-ilişkili peptid düzeyi solid tümörlü hastaların yaklaşık %88'inde saptanabilirken, primer hiperparatiroidili hastaların büyük çoğunluğunda (yaklaşık %92'sinde) saptanamaz, bu da PTH-ilişkili peptid ölçümünün iki tanıyı ayırmada seçilmiş olgularda ek değer taşıyabileceğini gösterir. Primer hiperparatiroidi tanısı biyokimyasal olarak konduktan sonra cerrahi planlanıyorsa lezyon lokalizasyonu için görüntüleme gerekir; tek adenomda teknesyum-99m sestamibi sintigrafisinin duyarlılığı yaklaşık %80-90 iken çoklu adenom veya paratiroid hiperplazisinde bu oran %40-60'a düşer, bu nedenle sintigrafi tek başına yetersiz kalınca boyun ultrasonografisiyle birlikte kullanılır ve iki yöntemin kombinasyonu tek başına sintigrafiden daha yüksek lokalizasyon doğruluğu sağlar.

Düşünülmesi gerekenler

• Primer hiperparatiroidi, ayaktan başvuran hastalarda en sık nedendir ve tipik olarak yüksek veya uygunsuz normal paratiroid hormonuyla birliktedir.
• Malignite kaynaklı hiperkalsemi, yatan hastalarda en sık nedendir; kemik metastazı, PTH-ilişkili peptid salınımı veya multipl miyelomdaki lokal osteolitik süreçlerle ortaya çıkar ve PTH baskılanmıştır.
• İlaca bağlı hiperkalsemi, tiazid diüretik, lityum, aşırı D vitamini veya A vitamini alımıyla gelişir; ilaç öyküsü sorgulanmadan atlanabilir.
• Granülomatöz hastalıklar (sarkoidoz, tüberküloz), makrofajların 1-alfa-hidroksilaz aktivitesi artırarak aşırı kalsitriol üretmesiyle hiperkalsemi yapar ve bu mekanizma nedeniyle glukokortikoide iyi yanıt verir.
• Süt-alkali sendromu, hastanede malignite ve primer hiperparatiroididen sonra üçüncü sıklıkta görülen nedendir; kalsiyum karbonat içeren antasit veya takviyenin aşırı alımına bağlı gelişir ve genellikle metabolik alkaloz ile böbrek yetmezliğiyle birliktedir.
• Tirotoksikoz, artmış kemik döngüsü nedeniyle hafif hiperkalsemi yapabilir ve tiroid fonksiyon testleriyle kolayca ayırt edilir.
• Uzamış immobilizasyon, özellikle genç hastada veya Paget hastalığı zemininde artmış kemik döngüsüyle birleşince belirgin hiperkalsemiye yol açabilir.
• Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi, kalsiyum-duyarlı reseptör (CASR) genindeki inaktive edici mutasyona bağlıdır; kalsiyum-kreatinin klirens oranı 0,01 altında olması ve genellikle normal veya hafif yüksek PTH ile primer hiperparatiroididen ayrılır, gereksiz paratiroidektomiyi önlemek için tanınması önemlidir.
• Adrenal yetmezlik, hacim daralması ve azalmış renal kalsiyum atılımıyla hafif-orta hiperkalsemi yapabilir; kortizol replasmanıyla düzelir.

Neden önemli?

Tedavinin ilk ve temel basamağı agresif intravenöz izotonik salin uygulamasıdır; hiperkalsemik hasta kusma, poliüri ve oral alım azlığı nedeniyle neredeyse daima hipovolemiktir ve volüm replasmanı glomerüler filtrasyonu ve kalsiürezi artırır, bu nedenle hedef idrar çıkışı 100-150 mL/saat olarak izlenir. Loop diüretikler rutin olarak önerilmez; bu, geçmişte "zorlu diürez" adıyla yaygın uygulanan ama artık terk edilmiş bir öğretidir, çünkü hastanın hipovolemik olduğu dönemde furosemid hacim açığını derinleştirerek kalsiyumu paradoksal olarak daha da yükseltebilir.

Loop diüretik yalnızca yeterli hidrasyon sağlandıktan sonra volüm yükü veya kalp yetmezliği bulguları gelişirse eklenir. Kalsitonin saatler içinde etki gösterir ancak etkisi zayıf ve geçicidir; taşiflaksi 48-72 saat içinde gelişir, bu yüzden yalnızca bisfosfonatın etkisi başlayana kadar köprü tedavisi olarak kullanılır.

Kalıcı kalsiyum kontrolü intravenöz bisfosfonatla sağlanır; Endokrin Derneği 2023 kılavuzu, erişkinde malignite hiperkalsemisinde intravenöz bisfosfonat veya denozumabın tedavisiz izleme kıyasla kullanılmasını önermektedir. Aynı kılavuz, ağır hiperkalsemide (düzeltilmiş kalsiyum 14 mg/dL üstü) kalsitonin ile intravenöz bisfosfonat veya denozumabın birlikte (kombinasyon) kullanılmasını önermektedir, çünkü bisfosfonatın etkisi 2-4 günde başladığından bu aradaki gecikmeyi kalsitonin kapatır.

IV bisfosfonata rağmen dirençli veya tekrarlayan malignite hiperkalsemisi olan erişkinde denozumab koşullu olarak önerilir; kanıt kesinliği çok düşüktür. Endokrin Derneği 2023 kılavuzu, GRADE metodolojisiyle malignite hiperkalsemisi olan erişkinde denozumabın intravenöz bisfosfonat yerine kullanılmasını önermektedir; ancak bu öneri kılavuzda "zayıf/koşullu öneri" (weak/conditional recommendation) düzeyindedir, yani hastanın böbrek fonksiyonu, ilaca erişim ve maliyet gibi bireysel etkenler göz önünde bulundurularak esnek uygulanabilir, güçlü/kesin bir öneri değildir.

Bu refrakter/nüks hastalık önerisi (öneri 4) kalsitonine değil denozumaba aittir; primer hiperparatiroidiye veya çocuklara doğrudan genellenemez. Denozumabın tercih edilmesinin gerekçesi, böbrek fonksiyonundan bağımsız etki göstermesi ve bisfosfonat için kontrendikasyon oluşturan ileri böbrek yetmezliğinde de kullanılabilmesidir.

Kalsitriol aracılı hiperkalsemide (granülomatöz hastalık, lenfoma, D vitamini intoksikasyonu) ilk basamak glukokortikoiddir; glukokortikoide rağmen semptomatik veya ağır seyrederse kılavuz intravenöz bisfosfonat veya denozumab eklenmesini önerir. Hayatı tehdit eden, refrakter veya eşlik eden böbrek/kalp yetmezliği olan olgularda düşük veya kalsiyumsuz diyalizatla hemodiyaliz, kalsiyumu en hızlı ve öngörülebilir şekilde düşüren yöntemdir.

Altta yatan neden -özellikle malignite ve primer hiperparatiroidi- mutlaka araştırılmalı ve ilgili uzmanlığa yönlendirilmelidir; semptomatik tedavi neden tedavisinin yerini tutmaz. Sinakalset bir kalsimimetiktir; paratiroid hücresindeki kalsiyum-duyarlı reseptörün hücre dışı kalsiyuma duyarlılığını artırarak paratiroid hormonu salgısını ve dolayısıyla serum kalsiyumunu düşürür; bu mekanizma nedeniyle paratiroid karsinomuna bağlı hiperkalsemide FDA onaylı tedavi seçeneğidir ve cerrahinin yerini tutmaz, ancak inoperabl veya rezidü/nüks hastalıkta kalsiyumu kontrol altına almak için kullanılır.

Kritik komplikasyonlar

• Hiperkalsemik kriz (bilinç bulanıklığı, letarji, komaya ilerleyen ağır tablo), erken tanınmalı ve monitörize ortamda agresif IV salin, kalsitonin ve IV bisfosfonat veya denozumabla acil tedavi edilmelidir; tedavi gecikirse mortalite artar.
• Kardiyak aritmi ve ileti bozukluğu, EKG'de QT aralığının kısalması ve bradiaritmi şeklinde ortaya çıkar; özellikle digoksin kullanan hastada hiperkalsemi digoksin toksisitesini artırır ve ciddi aritmiye yol açabilir, bu nedenle digoksin kesilmeli ve hasta ritim açısından yakın izlenmelidir.
• Akut böbrek hasarı, hem hacim daralmasına hem de hiperkalseminin doğrudan renal vazokonstriksiyon ve nefrojenik diyabet insipidus benzeri konsantrasyon bozukluğu yapmasına bağlı gelişir; agresif hidrasyonla çoğunlukla geri dönüşlüdür ancak ağır veya uzamış olgularda kalıcı hasar bırakabilir.
• Nefrokalsinozis ve nefrolitiazis, kronik veya tekrarlayan hiperkalsemi zemininde gelişir ve altta yatan neden düzeltilmezse tekrarlayan böbrek taşı ataklarıyla seyreder.
• Bisfosfonat veya denozumab sonrası hipokalsemi, özellikle önceden D vitamini eksikliği veya böbrek yetmezliği olan hastada ağır ve uzamış seyredebilir; tedavi öncesi kalsiyum ve D vitamini düzeyleri düzeltilmeli, tedavi sonrası kalsiyum yakından izlenmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda denozumaba bağlı ciddi (evre 3 ve üzeri) hipokalsemi sıklığı normal böbrek fonksiyonlu hastalara göre belirgin daha yüksektir.
• Çene osteonekrozu, uzun süreli veya tekrarlayan bisfosfonat/denozumab kullanımıyla ilişkilidir; tedavi öncesi diş muayenesi ve invaziv diş girişimlerinden kaçınma önerilir, tek doz hiperkalsemi tedavisinde risk düşük olsa da sıfır değildir.
• Aşırı hızlı volüm replasmanına bağlı akciğer ödemi ve kalp yetmezliği alevlenmesi, özellikle yaşlı veya bilinen kalp yetmezliği olan hastada iyatrojenik bir komplikasyondur; bu hastalarda daha yavaş infüzyon hızı ve yakın volüm izlemi gerekir.
• Kalsitoninin uzatılmış kullanımına bağlı taşiflaksi, tedavi 48-72 saati aştığında etkisiz kalır ve gereksiz doz artışı fayda sağlamadan yan etki riskini artırır.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte hiperkalsemi, en sık primer hiperparatiroidiye bağlıdır ve maternal kalsiyum düzeyinin 11,4 mg/dL üstüne çıkması maternal ve fetal komplikasyon riskini belirgin artırır; maternal hiperkalsemi fetal paratiroid gelişimini baskılayarak yenidoğanda hipokalsemi ve tetaniye yol açabilir, bu nedenle doğum sonrası bebek 4 hafta boyunca hipokalsemi açısından izlenmelidir. Kalsiyum 12 mg/dL üstünde olan gebeler hangi trimesterde olursa olsun hastaneye yatırılıp agresif hidrasyonla tedavi edilmeli ve fetal iyilik hali değerlendirilmelidir; semptomatik veya ağır primer hiperparatiroidide tercih edilen tedavi ikinci trimesterde yapılan paratiroidektomidir, bisfosfonatlar teratojenite endişesi nedeniyle gebelikte rutin kullanılmaz.
• Pediatrik hiperkalsemi erişkine göre çok daha nadirdir ve bu protokoldeki ilaç dozları -kalsitonin, bisfosfonat, denozumab- çocuk için rutin tanımlanmış değildir; tanı araştırması ve tedavi mutlaka pediatrik endokrinoloji veya nefroloji gözetiminde yürütülmelidir, salin bolusu dışındaki hiçbir doz bu sayfadan doğrudan uygulanmamalıdır.
• Yaşlı hastada eşlik eden kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı sıklığı yüksek olduğundan agresif IV salin replasmanı daha yavaş hızda ve yakın volüm izlemiyle yapılmalıdır; aynı zamanda bu hasta grubunda digoksin kullanımı daha sık olduğundan hiperkalsemi-digoksin etkileşimine bağlı aritmi riski artmıştır.
• Kronik böbrek yetmezliği olan hastada zoledronik asit, glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dk altında iken relatif kontrendikedir ve genellikle denozumab tercih edilir; ancak denozumab da ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi 30 mL/dk altı veya diyaliz) ciddi ve uzamış hipokalsemi riskini normal böbrek fonksiyonlu hastaya göre belirgin artırır, bu nedenle tedavi öncesi kalsiyum ve D vitamini düzeltilmeli ve tedavi sonrası kalsiyum haftalar boyunca sık izlenmelidir.
• Diyaliz hastasında hiperkalsemi, düşük veya kalsiyumsuz diyalizatla hemodiyaliz ile hızlı ve öngörülebilir şekilde düzeltilebilir; bu hasta grubunda IV salin replasmanı ve loop diüretik genellikle uygulanamaz veya sınırlı fayda sağlar, bu yüzden diyaliz erken planlanmalıdır.
• Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi taşıyan hastada kalsiyum düşürücü tedavi ve paratiroidektomi gereksizdir ve fayda sağlamaz; bu tanı gebelikte özellikle karıştırılabilir çünkü gebelikte fizyolojik olarak idrar kalsiyum atılımı değişebilir, bu nedenle aile öyküsü ve genetik test tanıyı netleştirmede önemlidir.

İzlem planı

Hafif ve asemptomatik olgularda (düzeltilmiş kalsiyum 12 mg/dL altında) hasta ayaktan izlenebilir; ancak izlem sırasında paratiroid hormonu, iyonize kalsiyum, fosfat, 25-hidroksi D vitamini ve böbrek fonksiyon testleriyle neden araştırması tamamlanmalı ve hasta endokrinolojiye yönlendirilmelidir. Tedavi başlanan olgularda kalsiyum, fosfat, magnezyum, potasyum ve böbrek fonksiyonu tedavinin ilk günlerinde günlük, klinik stabilleştikten sonra daha seyrek aralıklarla izlenmelidir; bisfosfonat veya denozumab uygulanan hastada kalsiyum düşüşünün en belirgin olduğu 2-4. günlerde hipokalsemi açısından özellikle dikkatli olunmalıdır.

Ağır veya semptomatik olgularda EKG ve kardiyak monitörizasyon tedavi süresince sürdürülmeli, digoksin kullanan hastada ritim yakından izlenmelidir. Taburculuk ölçütleri arasında kalsiyumun güvenli aralığa gerilemiş olması, semptomların düzelmesi, oral alımın yeterli hale gelmesi ve altta yatan nedene yönelik konsültasyonun planlanmış olması yer alır.

Hastaya, tetikleyici ilaçları (tiazid, lityum, aşırı D vitamini veya kalsiyum takviyesi) kesmesi, bol sıvı alması ve tekrarlayan bulantı-kusma, konfüzyon veya çarpıntı gibi belirtilerde acile geri başvurması gerektiği açıkça anlatılmalıdır. Malignite şüphesinde onkolojik değerlendirme ve görüntüleme, primer hiperparatiroidi tanısında endokrin cerrahi konsültasyonu ve paratiroidektomi endikasyonunun değerlendirilmesi planlanmalıdır; bisfosfonat veya denozumab tekrar dozu gerekiyorsa en az bir hafta ara ile ve güncel kalsiyum düzeyine göre yeniden değerlendirilerek verilmelidir.