Botulizm

Genel bakış

Botulizm, Clostridium botulinum (ve nadiren toksijenik C. baratii/C. butyricum) tarafından üretilen botulinum nörotoksininin presinaptik nöromusküler kavşakta asetilkolin salınımını geri dönüşsüz biçimde bloke etmesiyle oluşan akut, simetrik, İNEN flask paralizi tablosudur. Toksin ağır zincir aracılığıyla nöron içine girer ve hafif zincir SNARE proteinlerini (SNAP-25, sinaptobrevin, sintaksin serotipe göre değişir) parçalayarak veziküllerin membranla kaynaşmasını engeller; bu blok kalıcıdır ve toparlanma ancak yeni sinir uçlarının (nöromusküler filiz) oluşmasıyla haftalar-aylar içinde gerçekleşir, bu yüzden antitoksin ilerlemiş bloğu geri çeviremez, yalnızca henüz bağlanmamış dolaşımdaki toksini nötralize eder.

Klinik tablo tipik olarak kraniyal (bulbar) sinirlerden başlar; diplopi, pitozis, bulanık görme veya akomodasyon bozukluğu, dizartri, disfaji ve ağız kuruluğu ilk bulgulardır, ardından tablo aşağı doğru simetrik biçimde gövde, üst ekstremite, alt ekstremite ve son olarak solunum kaslarına yayılır. Bilinç açıktır, ateş yoktur ve duyu tamamen korunur; bu üç özellik botulizmi Guillain-Barré sendromundan (genellikle çıkan, sıklıkla asimetrik ve parestezili) ve miyastenik krizden ayırmada anahtar rol oynar.

Başlıca üç epidemiyolojik form vardır: gıda kaynaklı botulizm (ev yapımı konserve, fermente veya düşük asitli anaerobik ortamda saklanmış gıda; Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık Alaska yerli topluluklarında fermente deniz ürünleriyle görülür), yara botulizmi (özellikle deri altına veya kas içine enjekte edilen kara katran eroin kullanımıyla ilişkili, toksin yara içinde in vivo üretilir) ve süt çocuğu botulizmi (bağırsakta henüz rekabetçi flora yerleşmediği için sporların çimlenip in vivo toksin ürettiği form; bal ve toprak kaynaklı toz maruziyeti risk faktörüdür, kabızlık, zayıf emme-ağlama, güçsüz ağlama ve hipotoni [gevşek bebek] ile başvurur). Tanı öncelikle kliniktir ve tedavi laboratuvar doğrulaması beklenmeden başlatılır; doğrulayıcı testlerin performansı sınırlıdır.

Fare biyotesti (mouse bioassay) altın standarttır ancak yara botulizminde yapılan bir seride 73 hastanın yalnızca 50'sinde (duyarlılık yaklaşık %68) serumda toksin saptanabilmiştir ve sonuç genellikle 24-96 saat içinde alınır; bu gecikme antitoksinin negatif test beklenmeden verilmesinin gerekçesidir. Elektrofizyolojik incelemede yüksek frekanslı tekrarlayıcı sinir uyarımı veya egzersiz sonrası fasilitasyonla bileşik kas aksiyon potansiyelinde artım (inkrement) gösterilmesi presinaptik nöromusküler kavşak tutulumunu destekler, ancak hastalığın erken evresinde bulgular normal kalabilir ve test operatöre bağımlıdır.

Düşünülmesi gerekenler

• Guillain-Barré sendromu ve Miller Fisher varyantı, tipik olarak alt ekstremiteden başlayıp yukarı çıkan, sıklıkla asimetrik seyreden ve parestezi eşlik eden bir güçsüzlük yapar; beyin omurilik sıvısında albüminositolojik ayrışma (protein yüksek, hücre normal) görülür ve bu botulizmde beklenmez.
• Miyastenia gravis krizinde güçsüzlük gün içinde dalgalanır ve efor ile artar; tekrarlayıcı sinir uyarımında düşük frekansta dekremental yanıt görülürken botulizmde yüksek frekansta artım (inkrement) izlenir.
• Lambert-Eaton miyastenik sendromu da presinaptik bir bozukluktur ve tekrarlayıcı uyarıda artım gösterir, ancak seyri kronik-subakuttir, sıklıkla altta yatan bir malignite (özellikle küçük hücreli akciğer kanseri) ile ilişkilidir ve botulizmdeki akut-fulminan gidiş beklenmez.
• Beyin sapı inmesi, özellikle baziler arter trombozu, ani başlangıçlı kraniyal sinir bulguları yapabilir ancak genellikle asimetriktir, bilinç düzeyini etkiler ve görüntülemede (manyetik rezonans görüntüleme) iskemik lezyon saptanır; botulizmde görüntüleme normaldir.
• Organofosfat zehirlenmesi kolinerjik fazlalık bulgularıyla (miyozis, bronkore, salivasyon, terleme, bradikardi) seyreder; botulizmde ise antikolinerjik yönde bulgular (midriyaz, ağız kuruluğu, ileus) görülür ve bu ayrım anamnezle desteklenir.
• Tetrodotoksin (balon balığı) ve paralitik kabuklu deniz ürünü zehirlenmesi (saksitoksin) da akut flask paralizi yapabilir; ancak bu tablolarda genellikle belirgin parestezi ve perioral uyuşukluk eşlik eder ve gıda öyküsü (balon balığı, midye/istiridye tüketimi) tanıyı yönlendirir.
• Kene paralizisi, keneyle temas veya kene ısırığı sonrası günler içinde gelişen çıkan flask paralizidir; kenenin çıkarılmasından saatler içinde düzelme görülmesi ayırt edicidir ve botulizmde böyle hızlı düzelme beklenmez.
• Difteri nöropatisi, farenjit ve psödomembran sonrası haftalar içinde gelişen kraniyal nöropati (özellikle yumuşak damak felci, nazal konuşma) ve gecikmiş periferik nöropati ile seyreder; botulizmdeki akut ve hızlı ilerleyen tablo ile karışması nadirdir ama endemik bölge öyküsünde akılda tutulmalıdır.
• Ağır metal (arsenik, talyum) zehirlenmesi de nöropati yapabilir ancak genellikle gastrointestinal semptomlar, saç dökülmesi ve duyusal tutulum eşlik eder; botulizmde duyu tamamen korunur.

Neden önemli?

Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) tarafından yayımlanan 2021 tarihli Botulizm Tanı ve Tedavi Kılavuzu (Rao ve ark., MMWR Recomm Rep 2021;70(2):1-30), botulinum antitoksininin klinik şüphe üzerine, laboratuvar doğrulaması beklenmeden, mümkün olan en kısa sürede verilmesi gerektiğini vurgular; bu önerinin dayanağı, antitoksinin yalnızca dolaşımdaki serbest toksini nötralize edebilmesi ve sinir ucuna zaten bağlanmış toksini geri alamamasıdır, dolayısıyla gecikme geri dönüşü olmayan nörolojik hasarın ilerlemesine izin verir. Aynı kılavuz, gebe ve lohusa botulizm olgularının incelendiği bir seride 17 hastanın 11'inde (yaklaşık %69) mekanik ventilasyon gerektiğini bildirir; bu yüksek oran gebelikte fonksiyonel rezidüel kapasitenin azalması, diyaframın yukarı itilmesi ve oksijen tüketiminin artması ile açıklanır ve gebe hastada solunum izleminin daha da sıkılaştırılmasını gerektirir.

Erişkin, gıda ve yara botulizminde at kaynaklı heptavalan antitoksin (BAT) kullanılırken, süt çocuğu botulizminde insan kaynaklı immünglobulin (BabyBIG) tercih edilir; bunun nedeni BabyBIG ile serum hastalığı ve anafilaksi riskinin at kaynaklı ürüne göre belirgin şekilde düşük olmasıdır (Arnon ve ark., New England Journal of Medicine 2006;354(5):462-471, randomize kontrollü çalışma). Solunum yetmezliği botulizmde ana ölüm nedeni olduğundan seri solunum fonksiyon izlemi (vital kapasite, negatif inspiratuar güç) ve düşük eşikli entübasyon esastır; kılavuz, ölümlerin çoğunlukla erken solunum yetmezliğinden ya da uzamış yoğun bakım sürecinin komplikasyonlarından (ventilatörle ilişkili pnömoni, derin ven trombozu) kaynaklandığını belirtir.

Aminoglikozid grubu antibiyotikler ve magnezyum, presinaptik nöromusküler bloğu ağırlaştırabileceğinden kaçınılması gereken ajanlar olarak tanımlanır; yara botulizminde cerrahi debridman ve penisilin G veya metronidazol antitoksin uygulamasından SONRA verilir, çünkü antibiyotiklerin bakteriyel lizisi yoluyla toksin salınımını artırabileceği düşünülür. Gıda/bağırsak kaynaklı botulizmde ise sistemik antibiyotiğin hastalık seyrine hiçbir katkısı gösterilmemiştir ve önerilmez.

Kritik komplikasyonlar

• Solunum yetmezliği, botulizmde en sık ölüm nedenidir ve vital kapasitede ilerleyici düşüş, aksesuar kas kullanımı veya artan sekresyon-aspirasyon riski ile kendini gösterir; yönetimi seri solunum fonksiyon takibi ve klinik kötüleşme beklenmeden düşük eşikle elektif entübasyondur.
• Uzamış mekanik ventilasyona bağlı ventilatörle ilişkili pnömoni ve derin ven trombozu, botulizm hastalarında geç dönem ölümlerin başlıca kaynağıdır; önlenmesi için standart ventilatör paketi uygulamaları, baş yükseltme, ağız bakımı ve tromboprofilaksi gereklidir.
• Otonomik disfonksiyon (paralitik ileus, idrar retansiyonu, ağız kuruluğu, ortostatik hipotansiyon, pupil anormallikleri) sıktır ve özellikle tip B toksinle ilişkili olgularda belirgindir; yönetimi mesane kateterizasyonu, ileusta nazogastrik dekompresyon ve parenteral/enteral beslenme desteğidir.
• At kaynaklı heptavalan antitoksin (BAT) uygulamasına bağlı akut hipersensitivite reaksiyonu ve anafilaksi gelişebilir; bu risk premedikasyon (uygun merkezlerde deri testi ve yavaş infüzyon protokolü) ve infüzyon sırasında yakın izlemle azaltılır, gecikmiş serum hastalığı da bildirilmiştir.
• BabyBIG (insan botulizm immünglobulini) uygulamasına bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu, hemolitik anemi, tromboembolik olay, hiperproteinemi, hiponatremi, aseptik menenjit sendromu ve transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarı bildirilmiştir; bu nedenle infüzyon öncesi hidrasyon sağlanmalı ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir.
• Uzamış immobilizasyona bağlı kritik hastalık miyopatisi/nöropatisi ve bası yaraları gelişebilir; erken mobilizasyon (solunum stabilize olduktan sonra) ve fizik tedavi ile önlenir.
• Uzamış pitoz ve göz kapağı kapanma yetersizliğine bağlı kornea kuruluğu ve maruziyet keratopatisi gelişebilir; yönetimi düzenli yapay göz yaşı, gece için kapak bantlama veya lubrikan pomad uygulamasıdır.
• Hastalığın uzun dönem sekeli olarak sistematik bir derlemede olguların yaklaşık %66'sında kalıcı yorgunluk, %57'sinde genel güçsüzlük ve %43'ünde efor dispnesi yıllar sonra bile bildirilmiştir; bu bulgular hastaya taburculukta açıkça anlatılmalı ve rehabilitasyon planına dahil edilmelidir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelik ve lohusalık döneminde botulizm, azalmış fonksiyonel rezidüel kapasite, yukarı itilmiş diyafram ve artmış oksijen tüketimi nedeniyle solunum yetmezliği riskini belirgin biçimde artırır; yayımlanmış bir seride gebe/lohusa hastaların yaklaşık %69'u mekanik ventilasyon gerektirmiştir, bu nedenle bu hastalarda solunum izlemi daha da sıklaştırılmalı ve antitoksin gebelikte kontrendike değildir.
• Süt çocuğunda (özellikle bir yaşın altında) botulizm, at kaynaklı BAT yerine insan kaynaklı BabyBIG ile tedavi edilir çünkü bu yaş grubunda en sık serotip A ve B ile karşılaşılır ve BabyBIG at proteinine bağlı anafilaksi/serum hastalığı riskini taşımaz; tedavi semptom başlangıcından itibaren erken dönemde (mümkünse ilk hafta içinde) uygulandığında hastanede kalış süresini ve mekanik ventilasyon ihtiyacını azaltır.
• Böbrek yetmezliği olan veya böbrek yetmezliği açısından risk taşıyan hastalarda BabyBIG uygulaması öncesinde yeterli hidrasyon sağlanmalı ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir; ürün bu hasta grubunda dikkatli kullanılmalıdır çünkü immünglobulin infüzyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir.
• Yaşlı hastalarda bazal solunum rezervi ve öksürük etkinliği daha düşük olduğundan aynı derecede nöromusküler tutulum daha erken solunum dekompansasyonuna yol açabilir; bu nedenle vital kapasite takibinde entübasyon eşiği genç erişkine göre daha erken devreye alınmalıdır.
• Enjekte madde kullanımına bağlı yara botulizminde eşlik eden enfeksiyon (hepatit, HIV, deri-yumuşak doku enfeksiyonu) ve tekrarlayan enjeksiyon davranışı sık görülür; bu hastalarda yara debridmanı ve antitoksin yanında bağımlılık danışmanlığı ve güvenli enjeksiyon eğitimi taburculuk planına eklenmelidir.

İzlem planı

Nörolojik toparlanma, hasarlanan sinir ucunun yeni filizler oluşturup nöromusküler kavşağı yeniden kurmasına bağlıdır ve bu süreç haftalar ile aylar arasında değişir; ağır olgularda mekanik ventilasyon ihtiyacı birkaç haftadan birkaç aya uzayabilir. Yatış sırasında vital kapasite ve negatif inspiratuar güç düzenli aralıklarla (klinik stabiliteye göre günde birkaç kez ile günlük arasında) izlenmeli, otonomik bulgular (idrar retansiyonu, ileus, ortostatik hipotansiyon) ve yutma güvenliği ayrıca takip edilmelidir.

Taburculuk için solunum kaslarının yeterli güce ulaşmış olması, yutmanın aspirasyon riski olmadan güvenli hale gelmesi ve mobilizasyonun başlamış olması beklenir; ağır olgularda taburculuk sonrası fizik tedavi ve rehabilitasyon programı planlanmalıdır. Hastaya ve yakınlarına, güçsüzlüğün yeniden artması, yeni nefes darlığı, yutma güçlüğünün kötüleşmesi veya idrar retansiyonu gibi bulgular geliştiğinde derhal başvurması gerektiği anlatılır.

Gıda kaynaklı olgularda aynı kaynaktan tüketen diğer kişilerin belirlenip izlenmesi ve şüpheli gıdanın halk sağlığı laboratuvarına gönderilmesi için erken bildirim şarttır; yara botulizminde enjekte madde kullanımı devam ediyorsa bağımlılık tedavisine yönlendirme takip planının bir parçası olmalıdır. Süt çocuğu olgularında ailelere bir yaş altında bal ve toprakla temas riski taşıyan ürünlerin verilmemesi konusunda eğitim verilir.

Uzun dönemde hastaların önemli bir kısmında yıllar sonra bile yorgunluk, genel güçsüzlük ve efor dispnesi kalıcı olabileceğinden, ağır geçirilmiş olgularda 6-12 ay sonrasına kadar uzanan işlevsel değerlendirme ve gerektiğinde psikososyal destek planlanmalıdır.