Bruselloz (Malta Humması)

Genel bakış

Bruselloz, Brucella cinsi (Türkiye'de en sık ve en virülan tür B. melitensis; ayrıca B. abortus, B. suis) gram-negatif, fakültatif hücre içi kokobasillerin yol açtığı sistemik zoonozdur. Bulaş pastörize edilmemiş süt ve taze peynir/lor tüketimi, enfekte hayvan sekresyon/doku teması (doğum/düşük materyali, plasenta), inhalasyon ve laboratuvar kazaları ile olur; risk grupları çiftçiler, çobanlar, veterinerler, mezbaha ve mikrobiyoloji laboratuvarı çalışanlarıdır.

Türkiye endemik bir ülkedir ve hastalık İç/Doğu/Güneydoğu Anadolu'da yoğunlaşır. Hücre içi yerleşim, kronikleşme ve relaps eğilimini açıklar.

Klinik çok değişkendir: sinsi başlangıçlı, akşamları yükselip terlemeyle düşen dalgalı (undulan) ateş, kırıklık, iştahsızlık, kilo kaybı, kas-eklem ağrıları ve tipik olarak bel ağrısı (sakroileit en sık osteoartiküler tutulum; vertebral spondilodiskit özellikle yaşlıda). Muayenede hepatomegali, splenomegali ve lenfadenopati görülebilir.

Tanıda serolojik testler temeldir: Rose Bengal hızlı tarama amaçlı; Standart Tüp Aglütinasyonu (STA/Wright) titresi uyumlu klinikle birlikte ≥1/160 anlamlı kabul edilir, ≥1/320 daha spesifiktir; yüksek titreli serumda prozon fenomeni yalancı negatifliğe yol açabileceğinden seyreltme sürdürülmelidir.

Komplike, kronik, relaps veya STA-negatif ama kuvvetli şüpheli olgularda bloke/inkomplet antikorları saptayan Coombs (anti-Brucella) testi ve immünokaptür-aglütinasyon (Brucellacapt) ile ELISA (IgM/IgG) kullanılır. Kesin tanı kültür iledir: kan kültürü altın standarttır ancak uzun inkübasyon gerektirir (otomatize sistemlerle süre kısalmıştır); kemik iliği kültürü, önceden antibiyotik almış veya kronik/fokal olguda kan kültüründen daha yüksek verimlidir.

Laboratuvar aerosol bulaş riski (BSL-3 patojeni) nedeniyle bruselloz ön tanısı örnekle birlikte mutlaka bildirilmelidir. Tanısal testlerin performansı çalışmadan çalışmaya değişmekle birlikte, bir tanısal karşılaştırma çalışmasında üretici verilerine göre Rose Bengal testi için yüzde 97,6-99 aralığında, ELISA için ise yaklaşık yüzde 96,7 (duyarlılık) ve yüzde 97,9 (özgüllük) dolayında değerler bildirilmiştir; ancak aynı çalışmada gerçek klinik uygulamada gözlenen pozitiflik oranları üretici verilerinin belirgin altında kalmıştır, bu da testlerin saha koşullarında beklenenden daha düşük performans gösterebileceğini düşündürür.

Kan kültürü tek başına olguların yaklaşık yüzde 40-70'inde pozitif sonuç verir ve seriden seriye belirgin değişkenlik gösterir (örneğin bir seride yüzde 34,8, başka bir seride yüzde 72,8 gibi); bu nedenle negatif kan kültürü brusellozu dışlamaz ve klinik şüphe yüksekse mutlaka seroloji ile birlikte değerlendirilmelidir. Klinik seyirde organ tutulumları da serilere göre değişir; 346 olguluk bir Katar serisinde osteoartiküler tutulum en sık odaksal bulgu olarak yaklaşık yüzde 11,6 (bunun içinde omurga tutulumu yaklaşık yüzde 8,4), splenomegali yaklaşık yüzde 6,4, hepatomegali ve lenfadenopati her biri yaklaşık yüzde 4, epididimo-orşit ise yaklaşık yüzde 6,6 oranında bildirilmiştir; başka serilerde epididimo-orşit sıklığı yüzde 1,6 ile 12,7 arasında değişmektedir.

Düşünülmesi gerekenler

• Tifo ve diğer enterik ateş nedenleri, brusellozla benzer şekilde uzamış ateş yapar; seyahat/gıda öyküsü ve kan kültüründe farklı etkenin izole edilmesi ayırt edicidir.
• Tüberküloz, özellikle vertebral tutulumda (Pott hastalığı) brusella spondilodiskiti ile karışabilir; tüberkülozda disk aralığı erken ve belirgin daralır ve paravertebral soğuk apse daha sık görülür, oysa brusella spondilodiskitinde vertebra korpusunda anterior köşe erozyonu daha tipiktir ve destrüksiyon genellikle daha sınırlı kalır.
• Enfektif endokardit, diğer etkenlerle de uzamış ateş ve yeni üfürüme yol açar; bruselloz endokarditi genellikle önceden hasarlı bir kapak (özellikle aort kapağı) zemininde gelişir ve kan kültürü negatif kalabildiğinden tanıda seroloji kilit rol oynar.
• Hematolojik malignite ve lenfoma, uzamış ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, sitopeni ve hepatosplenomegali ile bruselloza çok benzer bir tablo oluşturabilir; ayrım için periferik yayma, kemik iliği incelemesi ve görüntüleme gerekir.
• Q ateşi (Coxiella burnetii), tularemi ve leptospiroz gibi diğer endemik zoonozlar benzer hayvan/kene teması öyküsüyle başvurur; leptospirozda konjonktival süfüzyon ve belirgin miyalji ön plandadır ve bu bulgular brusellozda beklenmez.
• Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi, Türkiye'de endemik olduğundan hayvan/kene teması öyküsü olan ateşli hastada mutlaka akla gelmelidir; trombositopeni, lökopeni ve kanama diyatezi bu hastalıkta belirgindir ve bruselloz için tipik değildir.
• Viral hepatit, özellikle akut dönemde ateş, halsizlik ve hepatomegali ile bruselloza benzeyebilir; ancak transaminaz yükselişi genellikle brusellozdakinden belirgin şekilde daha yüksektir ve viral seroloji ile ayrılır.
• Ankilozan spondilit ve reaktif artrit, brusella sakroileiti ile karışabilir; ankilozan spondilitte inflamatuar bel ağrısı yıllar içinde kademeli ilerler ve HLA-B27 pozitifliği sıktır, oysa brusella sakroileiti akut veya subakut başlar ve sistemik ateşle birlikte seyreder.
• Sistemik lupus eritematozus, ateş, artralji, sitopeni ve organomegali ile örtüşebilir; otoantikor profili ve kompleman düzeyleri ayrımda yardımcı olur.
• Seyahat ilişkili (ithal) olgularda sıtma, benzer dalgalı ateş paterni nedeniyle akla gelmelidir ve kalın-ince yayma veya hızlı antijen testiyle dışlanır.

Neden önemli?

Brucella hücre içi (makrofaj/retiküloendotelyal sistem) yerleştiğinden tedavi iki ilkeye dayanır: KOMBİNASYON ve UZUN SÜRE.

Tek ilaçla tedavide relaps oranı ~%40'a ulaştığından monoterapi kontrendikedir; en az iki, doku ve hücre içine iyi penetre olan ajan birlikte verilir. Doksisiklin omurga ilaçtır ve en az 6 hafta sürdürülür.

Partner seçiminde aminoglikozid içeren rejimler üstündür: randomize verilerde doksisiklin+streptomisin, doksisiklin+rifampisine kıyasla daha düşük relaps ve tedavi başarısızlığı sağlamıştır (Ariza J ve ark. 1992 (PMID 1596044)); gentamisin (5 mg/kg/gün, 7-10 gün) streptomisine (1 g/gün IM, 2-3 hafta) kabul edilebilir bir alternatiftir (Ioannina; Colmenero).

Doksisiklin+rifampisin tamamen oral olması ve ayaktan uygulanabilirliği nedeniyle sık tercih edilir, ancak relaps riski daha yüksektir (~%16). Fokal/derin tutulumda tedavi yoğunlaştırılır ve uzatılır: spondilit/sakroileit/spondilodiskitte başlangıçta üçlü (doksisiklin+rifampisin+aminoglikozid) ardından toplam ≥3 ay; nörobrusellozda kan-beyin bariyerini geçen doksisiklin temelli üçlü rejime seftriakson veya TMP-SMX eklenir ve BOS düzelene dek sürdürülür; endokardit en ölümcül formdur ve aminoglikozid içeren çoklu ilaç + çoğu zaman kapak cerrahisi gerektirir.

Doz değişiklikleri hasta grubuna göre yapılır: aminoglikozidler yaşlı/böbrek yetmezliğinde azaltılır, işitme/kreatinin izlenir; gebede doksisiklin ve aminoglikozid kontrendike olduğundan rifampisin (± TMP-SMX) temelli rejim kullanılır; <8 yaş çocukta doksisiklin diş renklenmesi nedeniyle verilmez, TMP-SMX+rifampisin tercih edilir. Doksisiklin ve rifampisin gibi hücre içi etkili ajanlarla tedaviye başlandıktan kısa süre sonra bazı hastalarda Jarisch-Herxheimer reaksiyonu bildirilmiştir; bu reaksiyon ateş, titreme, miyalji ve geçici klinik kötüleşmeyle seyreder, tedavinin başarısızlığı ile karıştırılmamalıdır ve genellikle kendini sınırlar.

Kritik komplikasyonlar

• Osteoartiküler tutulum, sakroileit, spondilodiskit ve periferik artrit şeklinde ortaya çıkar ve brusellozun en sık odaksal komplikasyonudur; 346 olguluk bir Katar serisinde hastaların yaklaşık yüzde 11,6'sında görülmüştür ve ilerleyici bel ağrısı veya eklem şişliği olan hastada manyetik rezonans görüntüleme ile değerlendirilerek tedavi süresi genellikle en az üç aya uzatılır.
• Epididimo-orşit brusellozda erkeklerde en sık genitoüriner komplikasyondur ve serilere göre yaklaşık yüzde 1,6 ile 12,7 arasında görülür; tek taraflı ağrılı skrotal şişlik ve eritemle ortaya çıkar, bakteriyel epididimo-orşitten ayrımı zor olabileceğinden Brucella serolojisi istenmelidir ve tedaviyle genellikle iyi yanıt alınır.
• Hepatik tutulum hafif transaminaz yüksekliğinden granülomatöz hepatite ve nadiren hepatik apseye kadar değişen bir yelpazede görülür; sağ üst kadran ağrısı ve sarılık hepatik apseyi düşündürür ve bu durumda görüntüleme ile drenaj ihtiyacı değerlendirilmelidir.
• Nörobruselloz menenjit, ensefalit, kranial sinir felci, işitme kaybı, radikülopati veya miyelit şeklinde ortaya çıkabilir; lomber ponksiyon ile beyin omurilik sıvısı incelemesi tanı için gereklidir ve tedavi kan-beyin bariyerini iyi geçen ajanlarla uzatılmış sürede sürdürülür.
• Enfektif endokardit brusellozda görece nadir görülse de hastalığa bağlı ölümlerin başlıca nedenidir; genellikle önceden hasarlı bir kapak zemininde gelişir, kan kültürü negatif kalabilir ve sıklıkla kapak replasmanı gerektirir.
• Hematolojik tutulum, sitopeniler ve nadiren hemofagositik lenfohistiyositoz şeklinde görülür ve hücre içi enfeksiyona bağlı kemik iliği ile retiküloendotelyal sistem tutulumunu yansıtır; belirgin pansitopeni veya organomegali eşliğinde hemofagositik sendrom açısından ferritin ve trigliserit düzeyleri değerlendirilmelidir.
• Relaps brusellozun kendine özgü bir komplikasyonudur ve bir seride yaklaşık yüzde 7,2 oranında bildirilmiştir; genellikle antibiyotik direncinden değil tedaviye yetersiz uyumdan veya kısa süreden kaynaklanır ve fokal bir odak (spondilodiskit, apse, endokardit) dışlanmalıdır.
• Aminoglikozid ve rifampisin gibi tedavi bileşenlerine bağlı iyatrojenik komplikasyonlar, ototoksisite/nefrotoksisite, hepatotoksisite ve ilaç etkileşimleri şeklinde ortaya çıkabilir; bu nedenle tedavi sırasında düzenli kreatinin, işitme değerlendirmesi ve karaciğer enzimi takibi yapılmalıdır.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte doksisiklin ve aminoglikozidler kontrendikedir; rifampisin temelli (± TMP-SMX) rejim tercih edilir ve tedavi edilen gebelerde düşük riskinin tedavi edilmeyenlere göre azaldığı bildirilmiştir; TMP-SMX gebeliğin 36. haftasından sonra kernikterus riski nedeniyle kullanılmamalıdır.
• Sekiz yaşından küçük çocuklarda doksisiklin kalıcı diş renklenmesi yaptığından verilmez; bu grupta TMP-SMX (trimetoprim 10-12 mg/kg/gün, sülfametoksazol 50-60 mg/kg/gün) ile rifampisin (15-20 mg/kg/gün) kombinasyonu 4-6 hafta süreyle kullanılır ve ağır/fokal olguda ilk günlerde aminoglikozid eklenir.
• Yaşlı hastada aminoglikozid dozu yalnız kronolojik yaşa göre sabit biçimde azaltılmaz; böbrek fonksiyonu, ağırlık, ilaç düzeyi ve oto/nefrotoksisite riskiyle bireyselleştirilir. Spondilodiskit tanısında tüberküloz ayırıcı tanısı ayrıca değerlendirilir.
• Böbrek yetmezliği olan hastalarda aminoglikozid dozu azaltılmalı ve mümkünse serum düzeyi izlenmelidir; ağır böbrek yetmezliğinde aminoglikozidsiz doksisiklin+rifampisin rejimi tercih edilebilir.
• Karaciğer yetmezliği veya belirgin transaminaz yüksekliği olan hastalarda rifampisin hepatotoksisite riskini artırabileceğinden karaciğer enzimleri tedavi öncesi ve sırasında yakından izlenmelidir; belirgin hepatotoksisite gelişirse rejim aminoglikozid ağırlıklı bir alternatife kaydırılmalıdır.
• İmmünsüpresif hastalarda, kortikosteroid veya biyolojik ajan kullanımı ile solid organ nakli sonrası dönemde, klinik tablo daha ağır seyredebilir ve fokal komplikasyon (endokardit, nörobruselloz) riski artabileceğinden tedavi süresi bireyselleştirilmeli ve yakın izlem yapılmalıdır.
• Meslek gruplarında, veteriner, çiftçi, mezbaha ve laboratuvar çalışanlarında, tekrarlayan maruziyet relaps ile yeniden enfeksiyon ayrımını güçleştirebilir; bu hastalarda koruyucu ekipman kullanımı ve maruziyet kaynağının kontrolü tedavi kadar önemlidir.

İzlem planı

Uygun kombine tedaviyle ateş ve semptomlar genellikle ilk 1-2 haftada geriler; yanıt alınamıyorsa uyum, ilaç emilimi ve gizli fokal odak (spondilodiskit, apse, endokardit) gözden geçirilir. Bir retrospektif seride relaps oranı yaklaşık yüzde 7,2 olarak bildirilmiştir ve osteoartiküler tutulumun ile yetersiz tedavinin relaps riskini artırdığı gösterilmiştir; relaps şüphesinde kültür ve seroloji tekrarlanır (tedaviyle azalan IgG/aglütinasyon titreleri beklenir, ancak titreler uzun süre pozitif kalabilir — tek başına titre iyileşme ölçütü değildir).

İlaç güvenliği de tedavi boyunca izlenmelidir: doksisiklin fotosensitiviteye yol açar; rifampisin hepatotoksisiteye, ilaç etkileşimlerine (oral kontraseptif, antikoagülan, antiretroviral) ve turuncu renkli sekresyona neden olabilir; aminoglikozidler oto/nefrotoksisite riski taşıdığından kreatinin ve gerekirse odyometri ile takip edilmelidir. Komplike olgularda ilgili branşla (kalp damar cerrahisi, nöroloji/beyin cerrahisi, ortopedi, kadın-doğum) ve enfeksiyon hastalıklarıyla birlikte takip sürdürülmelidir; endokardit, apse veya kord basısı durumunda cerrahi değerlendirme yapılmalıdır.

Halk sağlığı boyutunda bruselloz Türkiye'de bildirimi zorunlu bulaşıcı bir hastalıktır ve İl/İlçe Sağlık Müdürlüğü'ne bildirilmelidir; bulaş kaynağı (çiğ süt/peynir, hayvan sürüsü) araştırılmalı, aynı kaynağa maruz kalan aile bireyleri ve iş arkadaşları sorgulanmalı ve gerekirse taranmalıdır. Hastaya pastörize edilmemiş süt ürünlerinden kaçınmasının, mesleki koruyucu önlemler almasının ve tam kürü tamamlamanın önemi anlatılmalıdır.

Laboratuvara bruselloz şüphesi mutlaka önceden bildirilerek çalışanların aerosol maruziyeti önlenmelidir.