Approccio alla Febbre nell'Adulto (Ricerca del Foco e Differenziazione della Sepsi)

Panoramica

L'approccio al letto per la febbre nell'adulto si basa su due compiti simultanei: RICERCA DEL FOCUS e DISTINZIONE TRA SEPSI/INFEZIONE GRAVE.

La febbre viene generalmente definita come una temperatura corporea superiore a 38°C; tuttavia, l'entità dell'aumento della temperatura non è sempre proporzionale alla gravità dell'infezione e l'ipotermia, cioè una temperatura corporea inferiore a 36°C, può anche essere un segno di infezione grave o sepsi. La valutazione inizia con il controllo delle vie aeree-respirazione-circolazione (ABC) e la misurazione dei parametri vitali; ipotensione, alterazioni dello stato mentale, tachipnea/ipossia, oliguria e aumento del lattato indicano disfunzione degli organi.

Secondo la definizione Sepsi-3, la sepsi è una disfunzione d'organo causata da una risposta irregolare dell'ospite all'infezione e viene identificata con un aumento di due o più punti nel punteggio SOFA. qSOFA è uno strumento di allerta che può essere applicato rapidamente a letto e mostra una buona capacità discriminante coerente nel prevedere la mortalità; tuttavia, la guida Surviving Sepsis Campaign 2021 raccomanda fortemente di non utilizzare il qSOFA come unico strumento di screening rispetto a SIRS o punteggi di allerta precoce (NEWS, MEWS) a causa della sua bassa sensibilità — cioè, pur classificando correttamente i pazienti a rischio, il qSOFA può trascurare alcuni pazienti con decorso lieve ma che potrebbero comunque sviluppare disfunzione d’organo. La procalcitonina può aiutare a distinguere tra infezione batterica e sepsi, ma le prestazioni diagnostiche variano significativamente da studio a studio; in una revisione sistematica e meta-analisi diagnostica recente condotta su pazienti in terapia intensiva, la sensibilità per la sepsi è stata di circa il 72% e la specificità di circa il 65%, quindi la procalcitonina NON dovrebbe essere utilizzata COME TEST UNICO né per confermare né per escludere la sepsi, ma dovrebbe essere interpretata insieme alla valutazione clinica.

La ricerca del focolaio è sistematica: respiratorio (polmonite), urinario (pielonefrite/urosepsi), addominale (colecistite, diverticolite, ascesso), sistema nervoso centrale (meningite/encefalite), pelle e tessuti molli (cellulite, ascesso, fascite necrotizzante), cateteri/protesi/articolazioni (artrite settica) e endocardite. Nell'anamnesi vengono indagati viaggi (malaria), stato immunitario (neutropenia), farmaci e contatto con animali/vettori.

Le emocolture vengono prelevate PRIMA dell'antibiotico, da almeno due siti diversi; tuttavia, il prelievo della coltura non deve ritardare clinicamente in modo significativo l'antibiotico. Nella sepsi o nello shock settico, l'antibiotico empirico a largo spettro dovrebbe essere iniziato idealmente entro un'ora.

Nell'anziano, la risposta classica alla febbre può essere attenuata: in circa il 20-30% dei pazienti geriatrici, nonostante un'infezione grave, la febbre non compare affatto o rimane significativamente limitata, e il cambiamento dello stato mentale, le cadute, la perdita di appetito o il deterioramento funzionale possono essere l'unico segno; pertanto, l'espressione "assenza di febbre" nell'anziano non esclude l'infezione. La definizione classica di febbre di origine sconosciuta (fever of unknown origin) prevede che la temperatura corporea rimanga sopra i 38,3°C in maniera ricorrente per almeno tre settimane e che la diagnosi non possa essere stabilita nonostante una settimana di indagini appropriate; nella serie classica, l'eziologia si raggruppa in cinque categorie principali: infezioni, neoplasie, malattie infiammatorie/romatologiche, cause varie (miscellaneous) e casi con diagnosi non stabilita; nei paesi ad alto reddito, negli ultimi anni la quota di cause infettive è diminuita mentre quella delle cause infiammatorie/romatologiche è aumentata.

Questo protocollo incornicia il sintomo principale non differenziato; per la terapia specifica rimanda ai protocolli diagnostici specifici pertinenti (polmonite, urosepsi, meningite, infezione necrotizzante, neutropenia febbrile, endocardite, malaria). I criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) utilizzati prima del Sepsis-3 (temperatura corporea superiore a 38°C o inferiore a 36°C, frequenza cardiaca superiore a 90 al minuto, frequenza respiratoria superiore a 20 al minuto, numero di leucociti superiore a 12.000 o inferiore a 4.000) sono circa il 97% sensibili nel prevedere la disfunzione d'organo, ma hanno una specificità molto bassa, poiché gran parte dei pazienti in terapia intensiva soddisfa questi criteri anche senza infezione; pertanto, il consenso Sepsis-3 del 2016 ha completamente rimosso la SIRS dalla definizione di sepsi, sostituendola con una definizione basata sulla disfunzione d'organo secondo il punteggio SOFA.

Per facilitare la sorveglianza a livello ospedaliero, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno pubblicato la definizione di 'Evento di Sepsi negli Adulti' (Adult Sepsis Event), applicabile automaticamente mediante dati di cartelle cliniche elettroniche; tale definizione considera come 'possibile infezione grave' la richiesta di emocoltura e l'uso di antibiotici per almeno quattro giorni, mentre l'inizio di vasopressori o ventilazione meccanica, l'elevazione della lattato o le variazioni di creatinina/bilirubina/piastrine rispetto al basale sono considerati criteri di disfunzione d'organo semplificata (eSOFA); questo non sostituisce la definizione Sepsi-3/SOFA al letto del paziente, ma rappresenta uno strumento complementare per sorveglianza e misurazione della qualità.

Considerazioni principali

• La sepsi o lo shock settico possono derivare da qualsiasi focolaio infettivo e sono riconosciuti attraverso segni di disfunzione d'organo come ipotensione, aumento della lattato, alterazioni dello stato mentale e oliguria.
• La polmonite e l'empìema di origine comunitaria o ospedaliera vengono considerati in presenza di febbre, tosse, dispnea e ipossia; nel paziente anziano la tosse e l'espettorato possono essere assenti e l'unico reperto potrebbe essere il cambiamento dello stato mentale.
• La pielonefrite e l'urosepsi vengono pensate in presenza di febbre, dolore laterale e disuria; negli anziani i sintomi delle vie urinarie possono essere inespressi e in una parte significativa dei casi batteriemici anche la febbre può essere assente, quindi l'unico reperto potrebbe essere la confusione di insorgenza improvvisa.
• Tra le fonti intra-addominali si annoverano colecistite, colangite, diverticolite, appendicite e ascesso intra-addominale; questi aggiungono alla febbre dolore addominale localizzato e sensibilità, ma nei pazienti anziani o immunosoppressi i segni peritoneali possono essere sfumati.
• La meningite batterica e l'encefalite virale, in particolare da herpes simplex, devono essere considerate in presenza di febbre con mal di testa, rigidità del collo, cambiamenti dello stato mentale o comparsa di crisi convulsive; questa diagnosi richiede un trattamento empirico senza ritardi.
• La cellulite, l'ascesso e la fasciite necrotizzante aggiungono eritema e dolore alla febbre; un dolore sproporzionato rispetto ai reperti dell'esame, rapida diffusione, vescicole o scurimento della pelle devono essere interpretati a favore di un'infezione necrotizzante e la consultazione chirurgica non deve essere ritardata.
• L'endocardite infettiva e l'infezione del flusso sanguigno correlata a catetere sono sospettate in presenza di febbre con nuovo soffio, segni embolici cutanei/oculari o storia di dispositivi intravascolari/valvola protesica; prelevare più emocolture da diverse sedi prima di iniziare gli antibiotici aumenta le possibilità diagnostiche.
• L'artrite settica e l'osteomielite vengono considerate quando si aggiunge a febbre un'articolazione calda, gonfia e dolorosa o dolore osseo localizzato, e richiedono una valutazione urgente poiché un ritardo può portare a danni articolari permanenti.
• Malattie tropicali come la malaria, il tifo e il dengue devono essere sempre indagate nei pazienti febbrili con storia di viaggio in regioni endemiche; poiché la malaria grave può essere pericolosa per la vita in poche ore, non si deve ritardare il test diagnostico rapido.
• La neutropenia febbrile e le infezioni opportunistiche richiedono un trattamento empirico urgente seguendo un protocollo specifico nei pazienti immunosoppressi dopo chemioterapia o trapianto, anche se i segni clinici possono essere poco evidenti.
• Tra le cause di febbre non infettive si annoverano tromboembolia venosa, febbre da farmaci, tempesta tiroidea, neoplasie e malattie reumatologiche, nonché il colpo di calore; queste diagnosi vengono considerate dopo l’esclusione delle cause infettive.
• La febbre di origine sconosciuta (fever of unknown origin) è definita come una febbre che dura più di tre settimane e che non può essere spiegata nonostante una ricerca appropriata della durata di una settimana; in questo gruppo, oltre alle infezioni, le neoplasie e le malattie reumatologiche rivestono un ruolo significativo e non ci si aspetta che venga completamente chiarita in un singolo accesso al pronto soccorso.

Perché è importante?

La priorità negli adulti febbrili si basa sulle evidenze: la guida Surviving Sepsis Campaign 2021 raccomanda fortemente di iniziare la terapia antimicrobica il prima possibile negli adulti con sepsi o shock settico — idealmente entro un'ora in caso di shock settico o alto sospetto di sepsi —; nei casi sospetti di sepsi senza shock, si consiglia una valutazione rapida e limitata nel tempo per distinguere tra infezione e non infezione, e la somministrazione di antimicrobici idealmente entro tre ore. La stessa guida raccomanda l'uso del lattato per guidare la rianimazione e sconsiglia fortemente l'uso del qSOFA come unico strumento di screening contro SIRS o punteggi di allerta precoce a causa della sua bassa sensibilità; tuttavia, studi di coorte dimostrano che il qSOFA mostra una discriminazione costante nella previsione della mortalità, quindi nella pratica il qSOFA dovrebbe essere utilizzato non per "escludere la sepsi", ma per "identificare precocemente il paziente a rischio" — questa distinzione è un punto spesso frainteso della guida.

La definizione Sepsis-3 definisce la sepsi come disfunzione d'organo dovuta a infezione e considera un aumento di due o più punti nel punteggio SOFA come criterio; pertanto, l'approccio si concentra non solo sul grado di febbre, ma sui marcatori di disfunzione d'organo (ipotensione, cambiamenti mentali, tachipnea/ipossia, oliguria, lattato). Non esiste un consenso completo tra le linee guida riguardo alla procalcitonina: mentre alcuni protocolli istituzionali suggeriscono il monitoraggio della procalcitonina al fine di ridurre la durata degli antibiotici, le meta-analisi recenti condotte su pazienti in terapia intensiva hanno mostrato che la procalcitonina possiede una sensibilità e una specificità moderate nella diagnosi di sepsi; pertanto, il test da solo non deve essere considerato diagnostico o esclusivo, e non deve sostituire la valutazione clinica.

La ricerca sistematica del focolaio, il tempestivo controllo della fonte (drenaggio dell'ascesso, rimozione di catetere o protesi infette, rimozione dell'ostruzione) e la raccolta degli emocolture prima degli antibiotici, senza però ritardare in modo clinicamente significativo il trattamento, migliorano la sopravvivenza. Un insegnamento obsoleto relativo alla febbre è anche la convinzione che la febbre debba essere soppressa routinariamente: una revisione sistematica di studi randomizzati ha mostrato che il trattamento antipiretico non riduce in modo significativo la mortalità nei pazienti critici con sepsi stabilita; pertanto, l'antipiretico viene somministrato solo per il comfort del paziente, senza scopo diagnostico o prognostico, e non deve ostacolare la ricerca del focolaio o lo screening della sepsi.

La consapevolezza che la risposta febbrile classica può essere attenuata negli anziani invalida la vecchia e errata supposizione che "se non c'è febbre, non c'è infezione grave"; pertanto, nella popolazione geriatrica, un cambiamento dello stato mentale o un peggioramento funzionale da soli sono considerati sufficienti per avviare l'indagine per gravi infezioni. Le diagnosi cruciali (meningite, infezione necrotizzante dei tessuti molli, meningococcemia, neutropenia febbrile, endocardite, malaria grave), anche se il focolaio non è chiaro, richiedono un trattamento urgente empirico e/o isolamento e vengono quindi considerate come una rete di sicurezza separata.

Il motivo per cui i vecchi criteri SIRS (febbre/ipotermia, tachicardia, tachipnea, leucocitosi/leucopenia) sono stati abbandonati come unico criterio diagnostico della sepsi è che, nonostante una sensibilità di circa il 97%, hanno una specificità molto bassa; molti pazienti senza infezione (trauma, pancreatite, post-operatorio) possono comunque soddisfare questi criteri, portando a un sovradiagnostico di SIRS, motivo per cui si è passati alla definizione Sepsi-3 basata sul danno d'organo. La definizione di Evento Sepsi Adulti/eSOFA a scopo di sorveglianza del CDC e la definizione a letto del paziente Sepsis-3/SOFA SERVONO A scopi DIVERSI: la prima può essere applicata in modo pratico e automatico per la misurazione della qualità ospedaliera e il monitoraggio epidemiologico, la seconda è destinata a prendere decisioni cliniche sul singolo paziente; queste due definizioni non coincidono sempre nello stesso paziente e non devono essere confuse.

Le soglie di temperatura, la scelta degli antibiotici empirici e i dosaggi DEVONO essere CONVALIDATI dal PROTOCOLLO ISTITUZIONALE in base all’epidemiologia locale, ai modelli di resistenza e ai fattori del paziente.

Complicanze critiche

• La progressione verso lo shock settico si nota con ipotensione persistente nonostante il trattamento e aumento del lattato; è necessaria l’inizio di vasopressori come la noradrenalina e il monitoraggio invasivo in terapia intensiva.
• L'insufficienza multiorgano si manifesta con lo sviluppo simultaneo di danno renale acuto, disfunzione epatica, coagulopatia e sindrome da distress respiratorio acuto; la gestione viene mantenuta con il supporto degli organi interessati (terapia sostitutiva renale, ventilazione meccanica).
• Se il controllo della fonte viene ritardato (ascesso non drenato, catetere infetto non rimosso, sistema urinario/biliare ostruttivo non decompresso), la terapia antibiotica da sola è insufficiente e il peggioramento clinico continua; pertanto il controllo della fonte interventistico deve essere pianificato simultaneamente agli antibiotici.
• L'infezione da Clostridioides difficile può svilupparsi come esito iatrogeno di un antibiotico empirico ad ampio spettro; in presenza di diarrea acquosa e dolore addominale di nuova insorgenza si richiede il test delle tossine fecali e si procede con la terapia appropriata.
• La rianimazione con cristalloidi in eccesso può causare edema polmonare e sindrome compartimentale; pertanto, la terapia con fluidi deve essere regolata mediante criteri di risposta dinamica (variazione della pressione del polso, sollevamento passivo delle gambe) e non devono essere somministrati volumi elevati fissi in una sola volta come pratica routine.
• Dose ritardata o insufficiente di antibiotico porta alla selezione di patogeni resistenti e al fallimento del trattamento; pertanto, la scelta dell'agente empirico deve essere effettuata secondo il pattern locale di resistenza e deve essere ristretta in base ai risultati colturali (de-escalation).
• La coagulazione intravascolare disseminata (DIC) si manifesta nella sepsi grave con trombocitopenia, tempi di coagulazione prolungati e sanguinamento o trombosi paradossa; viene gestita trattando l'infezione sottostante e, se necessario, con il rimpiazzo dei prodotti sanguigni.

Considerazioni speciali

• La febbre nella paziente gravida; a diagnosi differenziale si aggiungono pielonefrite, corioamnionite e infezione da Listeria, la scelta dell'antibiotico empirico deve essere fatta considerando il rischio teratogeno e non deve essere trascurata la valutazione del benessere fetale (cardiotocografia).
• Nella paziente anziana la risposta febbrile può essere ridotta; in una parte significativa dei pazienti, nonostante un'infezione grave, la febbre non si sviluppa o rimane limitata e il cambiamento dello stato mentale, le cadute o il declino funzionale possono essere l'unico segno clinico al momento della presentazione, pertanto l'assenza di febbre non deve essere utilizzata per escludere l'infezione.
• Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio di molti antibiotici deve essere adattato alla clearance della creatinina e si cerca di evitare agenti nefrotossici (come gli aminoglicosidi); anche il dosaggio del paracetamolo deve essere rivisto in base alla funzionalità renale.
• Nel paziente con insufficienza epatica, la dose massima giornaliera di paracetamolo deve essere ridotta e gli antimicrobici con potenziale epatotossico devono essere scelti con attenzione; inoltre, i focolai di infezione specifici della malattia epatica, come la peritonite batterica spontanea, devono essere aggiunti alla diagnosi differenziale.
• Nel paziente immunocompromesso (chemioterapia, trapianto di organo solido/ midollo osseo, steroidi ad alte dosi, uso di agenti biologici), i reperti dell’esame possono essere sfumati e i marker dell’infiammazione possono apparire normali; in questa popolazione, la soglia della febbre è più bassa e si procede precocemente al protocollo per la neutropenia febbrile.
• Il paziente pediatrico è escluso dall’ambito di questo protocollo; nei bambini, l’approccio alla febbre deve essere valutato con un protocollo separato specifico per età, perché la classificazione del rischio e l’approccio al trattamento empirico sono fondamentalmente diversi rispetto all’adulto.
• La somministrazione di antibiotici nei pazienti obesi potrebbe richiedere un aggiustamento farmacocinetico specifico del farmaco invece di basarsi sul peso corporeo reale; inoltre, poiché la qualità delle immagini e la sensibilità dell'esame fisico possono diminuire, la soglia per l'imaging nella scansione del focolaio dovrebbe essere mantenuta più bassa.

Piano di follow-up

Al paziente a basso rischio seguito ambulatorialmente vengono forniti criteri chiari e scritti per il ritorno: persistenza di febbre alta o ostinata, nuova dispnea o respirazione rapida, confusione mentale, eruzione cutanea o petecchie che non sbiadiscono alla pressione, aumento rapido e diffusione del dolore, riduzione della quantità di urina, vomito continuo o incapacità di assumere cibo o bevande. Si spiega che in queste situazioni il paziente deve recarsi immediatamente al pronto soccorso.

Se è stato avviato un trattamento mirato, viene effettuata una rivalutazione entro 48-72 ore in base ai risultati della coltura e, se necessario, il trattamento viene ridotto o modificato (de-escalation). Nei pazienti immunodepressi, anziani o con comorbidità, il livello di sorveglianza è mantenuto basso e si raccomanda un appuntamento di controllo precoce.

Nei pazienti con focus incerto e deterioramento clinico, si pianifica un nuovo esame, ulteriori indagini diagnostiche e la consulenza delle specialità interessate. Se si sospetta un agente per cui è obbligatorio segnalare (ad esempio meningococco o malaria), la relativa segnalazione viene completata senza omissioni.

Il follow-up del paziente con diagnosi di sepsi o shock settico viene continuato secondo i protocolli specifici per sepsi e diagnosi specifica; in questi pazienti si raccomanda di monitorare in serie le funzioni degli organi (rene, fegato, coagulazione) durante il ricovero e di verificare, nel long-term post-dimissione, segni di sindrome post-sepsi come perdita di forza muscolare e declino cognitivo.