Intoxicación por Antidepresivos Tricíclicos (TAT)

Visión general

Los antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriptilina) se absorben rápidamente del intestino y, en caso de sobredosis, pueden producir un cuadro de toxicidad grave y rápidamente progresivo en pocas horas. El principal mecanismo de toxicidad es el bloqueo de los canales de sodio rápidos cardíacos; este bloqueo ralentiza la comunicación entre células, prolonga el QRS en el electrocardiograma, provoca desviación del eje derecho (manifestada como realce de la onda R terminal en derivación aVR) y aumenta la tendencia a arritmias ventriculares.

Además del efecto sobre los canales de sodio, los antidepresivos tricíclicos bloquean los receptores colinérgicos, lo que provoca taquicardia, midriasis, piel seca y caliente, disminución del ruido intestinal/íleo y delirio; el bloqueo alfa-1 adrenérgico produce vasodilatación periférica causando hipotensión; el bloqueo de receptores GABA-A reduce el umbral de convulsiones. La acidosis que aparece durante una convulsión aumenta la fracción libre del fármaco no unido a proteínas, intensificando aún más el bloqueo de los canales de sodio y este ciclo puede llevar rápidamente al colapso cardiovascular del paciente.

La evolución clínica puede cambiar en minutos; un paciente que al ingreso parece despierto y hemodinámicamente estable puede tener una convulsión, desarrollar arritmias o sufrir un paro en 1-2 horas; por eso, el ECG inicial por sí solo no es confiable y es necesario el seguimiento en serie. El diagnóstico se establece evaluando conjuntamente la historia de ingesta, la presencia del síndrome anticolinérgico y los hallazgos característicos de bloqueo de canales de sodio en el ECG.

El nivel cuantitativo de antidepresivos tricíclicos en suero, según enfatizan las guías de StatPearls y GEMNet, no se correlaciona de manera confiable con la gravedad de la toxicidad clínica y no se utiliza para guiar la decisión terapéutica; el tratamiento se dirige completamente según los hallazgos clínicos y el ECG. El valor predictivo de la duración del QRS se mostró numéricamente en el estudio de Boehnert y Lovejoy de 1985: en pacientes con QRS de 100 milisegundos o más, la probabilidad de convulsión fue de aproximadamente un 34% y la probabilidad de arritmia potencialmente mortal de aproximadamente un 14%; cuando la duración del QRS supera los 160 milisegundos, la probabilidad de arritmia ventricular aumenta aproximadamente al 50%.

La prueba cualitativa de inmunoensayo para antidepresivos tricíclicos en orina proporciona resultados rápidos a la cabecera del paciente, pero tiene baja especificidad; otros medicamentos con estructura de tres anillos, como quetiapina, carbamazepina, ciclobenzaprina, difenhidramina e hidroxizina, también pueden dar reacciones cruzadas en la prueba causando falsos positivos, por lo que la prueba de orina no debe considerarse diagnóstica por sí sola y la decisión de tratamiento debe basarse nuevamente en el cuadro clínico y el ECG.

Aspectos a considerar

• Otros envenenamientos por bloqueadores de canales de sodio (como carbamazepina, cocaína, flecainida, difenhidramina) producen de manera similar ensanchamiento del QRS y ondas R terminales en aVR; el diagnóstico diferencial se realiza con la historia clínica y la información sobre la sustancia ingerida porque el patrón del ECG por sí solo no es distintivo.
• El envenenamiento anticolinérgico puro (antihistamínico, antipsicótico o algunos productos herbales) provoca taquicardia y delirio, pero como no hay bloqueo de canal de sodio, la duración del QRS generalmente permanece normal; este punto es un hallazgo clave para diferenciarlo del envenenamiento tricíclico.
• La hipercalemia puede causar ensanchamiento del QRS sin afectar directamente el canal de sodio; la distinción se realiza mediante el nivel sérico de potasio y hallazgos acompañantes en el ECG como onda T picuda.
• La isquemia cardíaca aguda o arritmia ventricular de inicio espontáneo puede confundirse con un QRS ancho en un paciente sin historial de ingesta de medicamentos; la troponina y la historia clínica son determinantes en la diferenciación.
• La ingesta de medicamentos mixtos (junto con paracetamol, opioides o benzodiacepinas) puede alterar el cuadro clínico; en presencia de opioides, la depresión respiratoria puede ser prominente y esto puede enmascarar los hallazgos anticolinérgicos.
• Las alteraciones metabólicas que causan trastornos de conciencia e hipotensión, como sepsis o hipoglucemia, se diferencian por la ausencia de ensanchamiento del QRS en el ECG y la presencia de hallazgos de glucemia/infección.
• El síndrome serotoninérgico puede acompañar debido al efecto serotoninérgico de algunos antidepresivos tricíclicos; los hallazgos neuromusculares como clonus e hiperreflexia los distinguen del cuadro anticolinérgico puro.
• El síndrome neuroléptico maligno se destaca en pacientes con historial de uso de antipsicóticos con rigidez muscular y creatina quinasa elevada; los hallazgos del ECG de bloqueo de canal de sodio típicos del envenenamiento tricíclico generalmente no están presentes aquí.
• Las intoxicaciones por litio u otros fármacos psiquiátricos se presentan con diferentes hallazgos neurológicos como temblor y ataxia; no se espera un ensanchamiento del QRS y la diferenciación se puede hacer mediante el nivel del fármaco.

¿Por qué es importante?

El bicarbonato de sodio es el antídoto principal para la cardiotoxicidad de los antidepresivos tricíclicos y actúa mediante dos mecanismos distintos: aumentando la carga de sodio extracelular para facilitar la conducción a través de los canales de sodio bloqueados y alcalinizando el suero para mantener el fármaco en una forma menos tóxica unida a proteínas. Por lo tanto, en pacientes con intervalo QRS de 100 milisegundos o más, arritmia ventricular o hipotensión, se inicia bicarbonato sin demora y se mantiene el pH sérico objetivo entre 7,45 y 7,55; estos valores umbral están recomendados de manera consistente en la guía GEMNet 2011 y en la recopilación de StatPearls.

La base para la clasificación de riesgo de los umbrales de QRS es el estudio de Boehnert y Lovejoy de 1985 en el New England Journal of Medicine: este estudio mostró que la duración del QRS es un predictor más fiable que el nivel sérico del fármaco y definió los umbrales de 100 y 160 milisegundos. El estudio de Liebelt y colaboradores de 1995 encontró que la onda R terminal en la derivación aVR podría ser un predictor más potente que la duración del QRS: cuando la onda R en aVR es de 3 milímetros o más, la sensibilidad para prever convulsiones o arritmias fue del 81%, la especificidad del 73%, y el valor predictivo positivo de este hallazgo (43%) fue mayor que el del umbral del QRS de 100 milisegundos (35%); en el análisis de regresión logística multivariante, la onda R terminal en aVR fue la única variable independiente de EKG que mantuvo su significancia.

En el tratamiento de las convulsiones, los benzodiacepinas son la primera línea, porque la fenitoína, siendo también un bloqueador de canales de sodio, puede agravar la cardiotoxicidad del antidepresivo tricíclico; por esto, la guía GEMNet recomienda evitar explícitamente la fenitoína. En el manejo de la hipotensión, se recomienda primero la resucitación con líquidos isotónicos; si no hay respuesta, agregar vasopresores y mantener el tratamiento con bicarbonato; la salina hipertónica, aunque se ha mostrado reducción del QRS en modelos porcinos, se considera solo como opción secundaria en casos resistentes debido a que no hay suficiente evidencia en estudios humanos.

Este punto no está claramente definido en las guías y es controversial. La fisostigmina está CONTRAINDICADA; se sabe que administrada junto con antidepresivos tricíclicos puede desencadenar bradiarritmia, asistolia y convulsiones, y esta contraindicación se enfatiza tanto en las guías de StatPearls como de GEMNet.

La terapia con emulsión lipídica se aplica como tratamiento de rescate en toxicidad cardiaca o paro resistente a la terapia estándar (bicarbonato, líquidos, vasopresores) según la declaración de posición de ACMT (Colegio Americano de Toxicología Clínica) 2017; aunque ACMT no define un límite acumulativo exacto, la literatura sugiere un límite de 10 mL/kg. El punto en común de todas estas recomendaciones es que iniciar bicarbonato temprano manteniendo un umbral bajo y derivar al paciente a cuidados intensivos lo más pronto posible son los factores más determinantes para la supervivencia.

Complicaciones críticas

• Puede desarrollarse prolongación del QT y torsades de pointes; esto se debe al efecto de bloqueo de canales de potasio del antidepresivo tricíclico y si el QT/QTc permanece prolongado a pesar de administrar bicarbonato de sodio, se recomienda aplicar 2 gramos de sulfato de magnesio intravenoso.
• Pueden desarrollarse hipertermia relacionada con convulsiones, rabdomiólisis y acidosis metabólica; finalizar rápidamente la convulsión con benzodiacepinas es clave para prevenir estas tres complicaciones, y la rabdomiólisis que se presente se maneja con tratamiento agresivo con líquidos y monitoreo de la diuresis.
• La hipertermia anticolinérgica grave se desarrolla debido al bloqueo de receptores muscarínicos centrales y periféricos; si la hipertermia grave no cede con enfriamiento externo, puede ser necesaria la parálisis neuromuscular y la intubación endotraqueal.
• La neumonía por aspiración puede ocurrir en pacientes con nivel de conciencia reducido, tras la administración de carbón activo o durante el vómito; por lo tanto, se recomienda no administrar carbón activo sin valorar los reflejos protectores de la vía aérea y, si es necesario, primero realizar la intubación.
• En la cardiotoxicidad resistente a líquidos y bicarbonato, el tratamiento con emulsión lipídica también puede ser una fuente de complicaciones; si la velocidad de infusión supera la velocidad de aclaramiento, puede desarrollarse síndrome de sobrecarga de lípidos (dificultad respiratoria, fiebre, ictericia, hepatosplenomegalia, citopenias y coagulopatía) y por lo tanto se recomienda respetar el límite de dosis acumulativa.
• El propio tratamiento con bicarbonato puede causar hiper-natremia, alcalosis metabólica excesiva e hipocalemia; por lo tanto, después de cada bolo se deben controlar el sodio sérico, el potasio y los gases en sangre, y se debe prestar atención a no superar el rango de pH objetivo (7,45-7,55).
• La hipotensión prolongada y el bajo gasto cardíaco pueden resultar en hipoperfusión multiorgánica y daño renal agudo; en estos pacientes, el soporte vasopresor temprano y la vigilancia en cuidados intensivos pueden limitar el daño a los órganos.

Aspectos que requieren una evaluación diferente

• La gestión de sobredosis de antidepresivos tricíclicos durante el embarazo es la misma que en adultos (no se debe retrasar el bicarbonato de sodio ni el soporte de vía aérea-respiración-circulación); sin embargo, en pacientes embarazadas se debe colocar en decúbito lateral izquierdo para reducir la compresión aórticocaval y solicitar la consulta obstétrica/perinatológica lo antes posible, ya que la alteración de la hemodinamia materna afecta directamente la perfusión fetal.
• En pacientes pediátricos, incluso una sola dosis adulta en tabletas puede ser mortal, ya que el umbral de dosis tóxica por kilogramo es más bajo que en adultos; por tanto, si hay historia de ingesta de antidepresivos tricíclicos en un niño pequeño, se recomienda hospitalización con umbral bajo y monitorización prolongada, incluso si el ECG es normal y el paciente asintomático.
• En pacientes geriátricos, debido a enfermedades subyacentes del sistema de conducción y polifarmacia (especialmente el uso simultáneo de otros medicamentos que prolongan el QT o afectan los canales de sodio), la cardiotoxicidad puede aparecer antes y ser más grave incluso con la misma cantidad de sobredosis; en estos pacientes se recomienda realizar un ECG basal temprano para comparación y revisar la lista de medicamentos concomitantes.
• En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación de antidepresivos tricíclicos y sus metabolitos activos se retrasa, por lo que la toxicidad puede prolongarse; además, durante el tratamiento con bicarbonato de sodio, el riesgo de sobrecarga de líquidos e hiperosmolaridad debe ser monitoreado más de cerca que en función renal normal.
• En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo hepático de los antidepresivos tricíclicos se ralentiza, por lo que el nivel sérico puede permanecer alto durante más tiempo de lo esperado y el empeoramiento clínico puede aparecer más tarde; por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática, se debe considerar ampliar el período de observación más allá de las 6 horas estándar.
• En pacientes obesos, el tratamiento con emulsión lipídica debe calcularse según el peso corporal magro (ideal) en lugar del peso corporal real; calcular según el peso real puede conducir a una sobredosis y aumentar el riesgo de síndrome de sobrecarga de lípidos.
• Durante la lactancia, después de una sobredosis de antidepresivos tricíclicos, se recomienda interrumpir la lactancia hasta que la madre se estabilice y reconsiderar la selección del fármaco tras una evaluación psiquiátrica; durante el periodo de intoxicación aguda, la decisión sobre la lactancia debe tomarse después de que la clínica materna se haya estabilizado.

Plan de monitorización

Todo paciente sintomático o con QRS prolongado en el ECG debe ser referido a un centro con monitorización continua de ECG, cuidados intensivos y soporte en toxicología. Incluso en pacientes asintomáticos con ECG normal al ingreso, se requiere al menos 6 horas de observación, con electrocardiogramas seriados y evaluaciones clínicas repetidas; si durante este tiempo no aparecen nuevos hallazgos, la duración del QRS permanece dentro de límites normales y la cantidad de sustancia ingerida se considera baja, el alta puede considerarse con evaluación psiquiátrica y tras confirmación con la toxicología local.

En los pacientes que reciben tratamiento con bicarbonato de sodio, se deben controlar de cerca el sodio y potasio séricos, el pH de los gases sanguíneos y el QRS tras cada bolo; se debe prevenir la hipernatremia y la alcalosis excesiva. En pacientes tratados con emulsión lipídica, se deben controlar los niveles de triglicéridos y las pruebas de función hepática/pancreática para vigilar el síndrome de sobrecarga de lípidos.

En todos los pacientes que serán dados de alta, se debe investigar la sospecha de suicidio o autolesión intencional y completar la evaluación psiquiátrica junto con las medidas de seguridad (restricción del acceso a los medicamentos, plan de seguimiento cercano) antes del alta. En cada caso, si hay dudas sobre la dosis y las interacciones farmacológicas, se recomienda comunicarse con el Centro de Consultoría de Envenenamiento regional (Turquía 114).

A largo plazo, en pacientes que hayan tenido convulsiones graves o hipoxia/hipotensión prolongada, se debe planificar una cita de control posterior al alta para evaluación neurológica y cognitiva.