Akuter Porphyrie-Anfall (akute hepatische Porphyrie/AIP)

Überblick

Ein akuter Porphyrieanfall ist eine neuroviszerale Krise akuter hepatischer Porphyrien, die sowohl auf einem Enzymmangel im Biosyntheseweg der (sauerstofftragenden ringförmigen Struktur des Hämoglobins) als auch auftritt. In dieser Gruppe gibt es vier Krankheiten:

Am häufigsten tritt die akute intermittierende Porphyrie (AIP) auf, die auf einen Mangel an Hydroxymethylbilan-Synthase (HMBS) zurückzuführen ist; die anderen sind erbliche Koproporphyrie, variegate Porphyrie und sehr selten die 5-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Mangel-Porphyrie (ALAD-Porphyrie). Die manifeste Krankheit ist selten; das AGA 2023-Update gibt die Prävalenz der symptomatischen AIP mit ungefähr 1:100.000 an.

In Nordeuropa liegt die Häufigkeit pathogener HMBS-Träger bei etwa 1:1.700-1.800, die Penetranz ist jedoch gering; in der Allgemeinbevölkerung zeigen nur 0,5-1 % der Träger Symptome, in Familienkohorten ist dieser Anteil höher (in einer französischen Kohorte 22,9 %, in Gründermutations-Populationen wie Schweden über 40 %). Anfälle treten am häufigsten bei Frauen im gebärfähigen Alter und im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt auf; vor der Pubertät sind sie nahezu nie zu sehen.

Die Pathophysiologie verläuft in einer Kette: Unter dem Enzymmangel setzt ein Auslöser (porphyrinogener Wirkstoff, Hunger oder kohlenhydratarme Diät, Alkohol, Infektion, Operation, Stress, bei Frauen die Lutealphase) das hepatische ALAS1-Enzym in Gang, was zur Überproduktion der neurotoxischen Zwischenprodukte 5-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) führt; für den neuronalen Schaden wird hauptsächlich ALA verantwortlich gemacht.

Das klassische Bild besteht aus drei Komponenten. Erstens: starke, weit verbreitete und schlecht lokalisierbare Bauchschmerzen; die Bauchuntersuchung zeigt eine unverhältnismäßige Weichheit im Vergleich zur Schmerzintensität, und die Schnittbildgebung zeigt keine Hinweise auf akutes Abdomen.

Zweitens: autonome und neuropsychiatrische Befunde; Tachykardie, Hypertonie, Übelkeit-Erbrechen, Verstopfung, Agitation, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Halluzinationen können auftreten. Drittens: eine distal beginnende proximo-dominante motorische Neuropathie; wenn sie fortschreitet, kann sie die Atemmuskulatur betreffen und zu respiratorischer Insuffizienz führen, die mechanische Beatmung erfordert.

Hyponatriämie, die bei 25-60 % der Anfälle beobachtet wird, und dunkelrot-brauner Urin bei Aufbewahrung sind wichtige diagnostische Hinweise. Die Diagnose wird durch die Bestimmung von quantitativen PBG- und ALA-Werten im Spot-Urin (zufällig) korrigiert nach Kreatinin gestellt; da PBG während eines Anfalls auffallend ansteigt, ist eine Spotprobe diagnostisch und eine 24-Stunden-Urin-Sammlung ist nicht erforderlich, während die Werte in der latenten Phase wieder normal werden.

Bei Grenzwerten weichen die Leitlinien voneinander ab: AGA gibt für ALA und PBG mindestens das Fünffache des oberen Normwerts als Anfallsgrenze an, während GeneReviews für das Verhältnis von Urin-PBG/Kreatinin den Zehnfachen als Anfallsgrenze festlegt.

Qualitative Watson-Schwartz- und Hoesch-Screeningtests werden mittlerweile nicht mehr verwendet, da ihre Sensitivität gering ist und sie bei unerfahrener Hand falsch interpretiert werden können; heute wird die Diagnose mit quantitativen Methoden gestellt und bei positivem biochemischem Befund durch einen genetischen HMBS-Test bestätigt. Der tödliche Verlauf des akuten Anfalls hat sich heutzutage deutlich verringert; dank Zugang zu Hämin und moderner unterstützender Versorgung ist die anfallsbedingte Mortalität niedrig, und die Lebenserwartung behandelten Patienten nähert sich der der Allgemeinbevölkerung an. [numeric values preserved:

5, 10] Die Krankheitslast besteht jedoch nicht nur aus dem akuten Anfall: Bei Patienten mit klinisch oder biochemisch aktiver akuter hepatischer Porphyrie ist die Häufigkeit von chronischer Nierenkrankheit, chronischem Bluthochdruck, chronischer Neuropathie und hepatozellulärem Karzinom erhöht; daher ist neben der Anfallsbehandlung auch die Langzeitüberwachung ein untrennbarer Bestandteil der Diagnose.

Außerdem bleibt ein erheblicher Teil der Patienten auch zwischen den Anfällen chronisch symptomatisch: Etwa zwei Drittel der Patienten mit wiederkehrenden Anfällen berichten über chronische Symptome wie Schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Angstzustände, was die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt.

Diese chronische Belastung ist kein zufällig entdecktes Phänomen; die 2020 veröffentlichte multizentrische EXPLORE-Naturverlaufstudie verfolgte Patienten, die drei oder mehr Anfälle pro Jahr erlitten, prospektiv und zeigte, dass diese Patienten auch zwischen den Anfällen eine hohe Rate an chronischen Schmerzen, Müdigkeit und Nutzung von Gesundheitsdiensten aufwiesen und die Krankheitslast nicht nur durch die Anzahl der akuten Anfälle gemessen werden kann; dieses Ergebnis rechtfertigt die Entwicklung prophylaktischer Therapien wie Givosiran und die routinemäßige Befragung wiederkehrender Patienten hinsichtlich chronischer Symptome.

Zu bedenken

• Chirurgischer akuter Bauch (Appendizitis, Cholezystitis, Pankreatitis, Darmobstruktion, mesenteriale Ischämie) ist der gefährlichste Imitator des Porphyrieanfalls; bei Porphyrie bleibt der Bauch im Verhältnis zur Schmerzstärke ungewöhnlich weich, und in der Schnittbildgebung werden keine Befunde eines akuten Bauches festgestellt. Da diese Unterscheidung jedoch irreführend sein kann, sollte eine Porphyrie-Diagnose nicht gestellt werden, ohne dass chirurgische Pathologien ausgeschlossen wurden.
• Bleivergiftung verursacht fast die gleichen Bauchschmerzen und motorische Neuropathien wie Porphyrie, da Blei die Enzyme im Hämweg (insbesondere ALA-Dehydratase) hemmt; der entscheidende Punkt ist, dass ALA im Urin erhöht ist, während PBG normal bleibt und der Blutbleispiegel hoch ist.
• Guillain-Barré-Syndrom und andere akute Polyneuropathien ähneln einem Anstieg der motorischen Schwäche; Guillain-Barré zeigt typischerweise eine symmetrische distal-proximale Ausbreitung und Areflexie, während die Porphyrie-Neuropathie proximal-dominant beginnt und mit ausgeprägten Bauchschmerzen sowie autonomen und psychiatrischen Befunden einhergeht.
• Hyponatriämie aufgrund von Flüssigkeits-Elektrolyt-Störungen oder dem Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH) kann allein Krampfanfälle und Verwirrung verursachen; da Hyponatriämie ein Befund bei Porphyrie ist, kann zugrunde liegende Porphyrie bei einem isolierten Hyponatriämie-Bild leicht übersehen werden.
• Primäre psychische Störungen oder Konversionsstörungen imitieren die neuropsychiatrischen Komponenten eines Anfalls wie Agitation, Verwirrung und Halluzinationen; bei einer jungen Frau mit unerklärlicher Psychose oder Agitation, begleitet von starken Bauchschmerzen und autonomen Befunden, sollte nach einer organischen Ursache gesucht werden.
• Akute intermittierende Porphyrie verursacht dieselben neuroviszeralen Anfälle wie andere akute hepatische Porphyrien (hereditäre Koproporphyrie und variegate Porphyrie), aber bei diesen beiden können zusätzlich lichtempfindliche Hautbefunde auftreten; die Unterscheidung erfolgt durch Porphyrinprofil im Urin, Stuhl und Plasma.
• Diabetische Ketoazidose und andere metabolische Krisen zeigen ein ähnliches Bild mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Bewusstseinsveränderungen; sie werden schnell durch Blutzucker, Ketone und Blutgasanalyse unterschieden.
• Sepsis und intraabdominale Infektionen imitieren autonome Instabilität mit Tachykardie, Hypotonie und Bewusstseinsverschlechterung; da die Infektion selbst einen Porphyrie-Anfall auslösen kann, können beide Zustände gleichzeitig vorkommen, und der Infektionsherd sollte untersucht werden.
• Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die in der Behandlung der akuten intermittierenden Porphyrie verwendet werden oder einen Anfall auslösen, sowie Substanzintoxikationen imitieren sowohl neuropsychiatrische als auch autonome Befunde; die Medikamenten- und Substanzanamnese sollte detailliert erfasst werden.

Warum ist es wichtig?

Die Behandlung basiert auf vier Prinzipien: Eliminierung des Auslösers, Unterdrückung von ALAS1 (Hemin ± Kohlenhydrate), Symptomkontrolle (nur sichere Mittel) und Überwachung von Komplikationen.

IV-Hemin ist die einzige gesicherte Therapie, die die ALA/PBG-Produktion über Rückkopplung unterdrückt; 3-4 mg/kg/Tag, über 4 Tage, entspricht den Notfallleitlinien der American Porphyria Foundation, GeneReviews und dem klinischen Update der AGA und ist bei schweren Attacken die Erstlinienbehandlung. IV-10 % Glukose (~300 g/Tag) unterdrückt ALAS1 teilweise bei LEICHTEN Attacken oder dient als Brücke zum Hemin; jedoch wird eine Mischung mit Na/K bevorzugt, da hypotonische Dextrose die Hyponatriämie verschlechtern kann.

Da die meisten symptomatischen Mittel Porphyrinogene sind, ist die Auswahl kritisch: Opioide (Morphin, Fentanyl) bei Schmerzen; Ondansetron/Prochlorperazin/Chlorpromazin bei Übelkeit und Agitation; Benzodiazepine/Magnesium/Gabapentin/Levetiracetam bei Krampfanfällen; Betablocker gelten bei autonomer Tachykardie-Hypertonie als sicher.

ZU VERMEIDEN

Barbiturate, Sulfonamide, Rifampin, die meisten klassischen Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Valproat), synthetische Östrogene/Progesteron; Metoclopramid gilt klassischerweise als riskant (neue Berichte beschreiben problemlose Anwendung – dennoch im aktuellen Datenbank prüfen). Vor jeder Medikamentenverabreichung sollte in einer aktuellen Porphyrie-Sicher-Medikamenten-Datenbank nachgeprüft werden.

Hinweis: die Diagnosegrenze variiert je nach Quelle (AGA Spot-Urin-PBG >=5-fache ULN; GeneReviews >=10-fache ULN) – beide Grenzen betonen, dass hohe PBG diagnostisch sind; die genaue Zahl sollte unter Berücksichtigung von lokalem Labor und Klinik interpretiert werden. Bezüglich der Dauer gibt das AGA-Update 2023 3-5 Tage für Hemin an, während die traditionelle Notfallleitlinie der American Porphyria Foundation und das FDA/Panhematin-Etikett häufig 4 Tage angeben; dieser kleine Unterschied kann entsprechend der klinischen Reaktion angepasst werden.

Zum Schutz vor wiederkehrenden Attacken wird Givosiran (subkutanes RNAi-Mittel) für Patienten mit biochemisch und genetisch gesicherter Erkrankung und ≥4 Attacken pro Jahr empfohlen; die Evidenz basiert auf der Phase-3-Randomized-Studie ENVISION. In ENVISION reduzierte Givosiran im Vergleich zu Placebo die jährliche Anfallsrate und den Heminverbrauch deutlich, in der offenen Verlängerungsphase sank die mittlere jährliche Anfallsrate auf 0,4.

Givosiran ist keine Therapie für akute Attacken; durch die Unterdrückung der ALAS1-Synthese in der Leber verhindert es Attacken, daher wird es ambulant prophylaktisch angewendet und ersetzt Hemin in einer akuten Krise nicht. Eine Lebertransplantation wird nur bei den schwersten, therapieresistenten, häufigen und lebensbedrohlichen akuten Fällen in Betracht gezogen und beendet die Attacken, indem sie den Enzymdefekt an der Quelle korrigiert.

Kritische Komplikationen

• Progressiven motorischen Neuropathien und respiratorischem Versagen sind die gefürchtetsten akuten Komplikationen der Attacke; die Schwäche, die in den proximalen Beinen beginnt, kann auf die Atem- und Bulbarmuskulatur übergreifen, die Vitalkapazität sinkt, und eine mechanische Beatmung kann erforderlich werden. Früher erkannt durch häufige neurologische Untersuchungen und Überwachung der Vitalkapazität; die Behandlung erfolgt mit Häm, Entfernung des Triggers und rechtzeitiger Intensiv- und Atemunterstützung.
• Hyponatriämie tritt während Attacken bei 25-60 % auf und ist meist durch inadäquate Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (SIADH) oder Hypovolämie bedingt; sie kann Krampfanfälle und Bewusstseinsveränderungen auslösen. Sie wird durch häufige Kontrolle des Serum-Natriums erkannt und LANGSAM korrigiert; eine schnelle Korrektur kann zu osmotischer Demyelinisierung (zentrale pontine Myelinolyse) führen.
• Autonome Instabilität zeigt sich als hartnäckige Tachykardie, hypertensive Attacken und Arrhythmien und kann plötzlichen Tod verursachen; erkannt durch kontinuierliches Monitoring. Nach Korrektur der Hypovolämie werden Tachykardie und Bluthochdruck mit sicheren Mitteln wie Betablockern kontrolliert.
• Das reversible posterioren Enzephalopathiesyndrom (PRES) kann während der Attacke auf dem Boden einer Hypertonie auftreten; es zeigt sich durch Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle und Bewusstseinsveränderungen und wird in der Magnetresonanztomographie durch typisches hinteres Ödem erkannt. Die Behandlung umfasst Blutdruckkontrolle, Abbruch der Krampfanfälle mit sicheren Mitteln und Behandlung der zugrunde liegenden Attacke; meistens reversibel.
• Die Häm-Therapie selbst ist eine Quelle iatrogener Komplikationen: Phlebitis, Gefäßschäden und Thrombosen an der Infusionsstelle (daher wird eine Rekonstitution über große Venen oder einen zentralen Zugang mit Albumin empfohlen), zudem kann eine vorübergehende antikoagulatorische Wirkung Koagulopathien verursachen. Wiederholte/prophylaktische Hämgaben führen zu Eisenüberladung; Ferritin wird alle 3-6 Monate überwacht, und bei Werten über 1000 ng/mL wird eine therapeutische Aderlassbehandlung erwogen.
• Chronische Nierenerkrankungen treten bei ca. 29 % der symptomatischen Patienten auf, chronische Hypertonie bei ca. 43 %; bei porphyriebedingter Nierenerkrankung sinkt die glomeruläre Filtrationsrate um etwa 1 mL/min/1,73 m² pro Jahr. Sie wird durch jährliche Überwachung von Serumkreatinin und eGFR kontrolliert; bei Patienten, die Givosiran erhalten, sollte die Nierenfunktion häufiger überprüft werden.
• Hepatozelluläres Karzinom tritt bei akutem hepatischem Porphyrie in der Allgemeinbevölkerung häufiger auf (etwa 1,5-1,8 %), bei Frauen in höherer Rate und entwickelt sich häufig ohne Zirrhose; daher wird unabhängig von der Schwere der Symptome ab dem 50. Lebensjahr eine Leberultraschalluntersuchung alle 6 Monate empfohlen.
• Die chronische Neuropathie kann sich auch zwischen den Attacken sowie bei chronischen Schmerzen und neuropsychiatrischer Belastung fortsetzen; mehr als die Hälfte derjenigen, die wiederkehrende Attacken erleben, berichtet über chronische neurologische Symptome, etwa ein Drittel erhält eine gesicherte Diagnose einer Neuropathie, und Depressionen, Angstzustände und Schlaflosigkeit sind häufig. In diesem Kontext ist die Prävention wiederkehrender Attacken mit Givosiran, Schmerzmanagement und psychosoziale Unterstützung grundlegend.

Anders zu bewerten

• Während der Schwangerschaft treten Attacken besonders im ersten Trimester häufiger auf; hormonelle Veränderungen und mit der Schwangerschaft einhergehende Übelkeit und Erbrechen wirken als auslösende Faktoren. Humanes Häm und Hämarginat gelten in der Schwangerschaft als sicher und sollten bei schwerer Attacke nicht verzögert werden; bei wiederkehrenden Attacken kann prophylaktisches Hämarginat erwogen werden. Das Management sollte in Zusammenarbeit mit einem Porphyrie-Zentrum und einem Gynäkologen erfolgen.
• Bei Kindern vor der Pubertät treten akute Attacken fast nie auf; wenn bei dieser Altersgruppe ein ähnliches Bild vorkommt, sollte die Diagnose erneut überprüft werden, und Blei-Vergiftung sowie Typ-I-Tyrosinämie sollten vorrangig in der Differenzialdiagnose erwogen werden. Da pädiatrische Attacken selten sind, werden Häm-Dosis (wie bei Erwachsenen 3-4 mg/kg) und Dauer vom Porphyrie-Zentrum individuell festgelegt; routinemäßige pädiatrische Daten sind begrenzt.
• Bei Frauen können Attacken in der lutealen Phase des Menstruationszyklus wiederkehren; bei Patientinnen mit häufigen zyklusabhängigen Attacken sollte eine prophylaktische Vorgehensweise (Givosiran oder in ausgewählten Fällen Suppression des Eisprungs mit GnRH-Analoga) mit einem Porphyrie-Experten bewertet werden. Synthetisches Östrogen und Progesteron sind porphyrinogen; die Wahl der Verhütungsmethode sollte entsprechend erfolgen.
• Niereninsuffizienz ist sowohl eine chronische Komplikation der Porphyrie als auch ein Faktor, der die Arzneimittelauswahl beeinflusst; Häm wird nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden, aber eine Überdosierung kann vorübergehende renale tubuläre Schäden verursachen, daher sollte die Grenze von 6 mg/kg innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden. Die Dosierung symptomatischer Medikamente sollte nach der Nierenfunktion angepasst werden, und nephrotoxische Wirkstoffe sollten vermieden werden.
• Bei älteren Patienten ist das Risiko für durch langjährig bestehende aktive Erkrankung akkumulierten chronischen Bluthochdruck, Nierenschädigung und hepatozelluläres Karzinom ausgeprägter; bei dieser Gruppe sollte das Screening auf hepatozelluläres Karzinom und die Überwachung der Nieren-Herz-Funktion nicht vernachlässigt werden. Außerdem sollte bei allen Medikamenten, die für Begleiterkrankungen verschrieben werden, jedes Mal überprüft werden, ob sie Porphyrinogene sind, anhand der aktuellen Datenbank.

Überwachungsplan

Während eines Anfalls überwache die Atemfunktion (Vitalkapazität), den neurologischen Zustand (aufsteigende Muskelschwäche, bulbäre Beteiligung), Blasenfunktion, Herzfrequenz/-rhythmus und Elektrolyte häufig; korrigiere Hyponatriämie LANGSAM aufgrund des Risikos einer zentralen pontinen Myelinolyse. Bei schwerer/fortschreitender Neuropathie oder Atembeteiligung:

Intensivpflege und bei Bedarf mechanische Beatmung. Nach Rückgang des Anfalls: stelle die Diagnose durch ALA/PBG/Porphyrin und genetische Tests sicher, bilde den Patienten in Bezug auf Vermeidung von Auslösern (Medikamente, Fasten, Alkohol), regelmäßige Kohlenhydrataufnahme und medizinisches Warnarmband, empfehle Familien-Screening und genetische Beratung.

Bei Patienten, die >=4 Anfälle pro Jahr haben, wird eine Prophylaxe mit Givosiran (RNAi) erwogen; außerdem kann bei wiederkehrenden Anfällen prophylaktisches Häm in Betracht gezogen werden. Langzeitüberwachung umfasst nicht nur die Anfälle, sondern auch chronische Komplikationen der Erkrankung:

Blutdruck regelmäßig messen und chronischen Bluthochdruck behandeln, Nierenfunktion (Serumkreatinin und eGFR) jährlich überwachen, Leberwerte jährlich kontrollieren und unabhängig von der Symptomschwere ab dem 50. Lebensjahr alle 6 Monate ein Ultraschall der Leber zur Vorsorge auf hepatozelluläres Karzinom durchführen.

Bei Patienten unter prophylaktischem Häm sollte Ferritin alle 3–6 Monate überprüft werden, bei Eisenüberladung sollte über eine Aderlassbehandlung nachgedacht werden; bei Patienten unter Givosiran sollten Leberwerte in den ersten 3–6 Monaten monatlich und die Nierenfunktion häufiger überwacht werden. Dem Patienten sollten bei der Entlassung eine schriftliche Liste sicherer/vermeidbarer Medikamente und ein medizinisches Warnarmband gegeben werden, er sollte in Bezug auf Vermeidung von Fasten und Alkohol und sofortige Vorstellung bei neuen Anfallszeichen (starke Bauchschmerzen, dunkler Urin, Schwäche) unterrichtet werden.

Das gesamte Patientenmanagement sollte mit einem Porphyrie-Spezialisten/-Zentrum koordiniert werden.