Attacco Acuto di Porfiria (porfiria epatica acuta / AIP)

Panoramica

L'attacco acuto di porfiria è la crisi neuroviscerale delle porfirie epatiche acute dovuta alla carenza di un enzima nel percorso di biosintesi dell'emoglobina (la struttura anellare che trasporta l'ossigeno). In questo gruppo ci sono quattro malattie: la più comune è la porfiria intermittente acuta (AIP) dovuta alla carenza di idrossimetilbilano sintasi (HMBS); le altre sono la coproporfiria ereditaria, la porfiria variegata e la porfiria da deficit dell'enzima 5-aminolevulinato deidratasi (ALAD porfiria), molto rara.

La malattia sintomatica è rara; l'aggiornamento AGA 2023 riporta una prevalenza di AIP sintomatica di circa 1 su 100.000. Anche se la portatrice di HMBS patogenica in Europa settentrionale è presente in circa 1 su 1.700-1.800 individui, la penetranza è bassa; nella popolazione generale solo lo 0,5-1% dei portatori manifesta sintomi, mentre nelle coorti familiari questa percentuale è più alta (in una coorte francese 22,9%, in popolazioni con mutazione fondatrice come quella svedese oltre il 40%).

Gli attacchi si verificano più frequentemente nelle donne in età riproduttiva e nel secondo-terzo decennio di vita; quasi mai prima della pubertà. La fisiopatologia funziona a catena: su una base di deficit enzimatico, un fattore scatenante (farmaco porfirinogenico, digiuno o dieta povera di carboidrati, alcol, infezione, intervento chirurgico, stress, nella donna fase luteale) induce l'enzima epatico ALAS1 e, di conseguenza, si verifica una produzione eccessiva di intermedi neurotossici, l'acido 5-aminolevulinico (ALA) e il porfobilinogeno (PBG); il danno neuronale è principalmente attribuito all'ALA.

Il quadro classico comprende tre componenti. La prima è il dolore addominale severo, diffuso e non ben localizzato; l'esame addominale è insolitamente morbido rispetto all'intensità del dolore e le immagini radiologiche non mostrano segni di addome acuto.

In secondo luogo, ci sono reperti autonomici e neuropsichiatrici; possono comparire tachicardia, ipertensione, nausea-vomito, stitichezza, agitazione, confusione, convulsioni e allucinazioni. In terzo luogo, vi è una neuropatia motoria a insorgenza prossimale dominante e ascendente; se progredisce, coinvolge i muscoli respiratori causando insufficienza respiratoria che richiede ventilazione meccanica.

L'iponatriemia, osservata nel 25-60% degli attacchi, e l'urina di colore rosso-marrone che scurisce se lasciata a riposo sono importanti indizi diagnostici. La diagnosi si basa sulla misurazione quantitativa di PBG e ALA corretti in base alla creatinina nelle urine spot (casuali); poiché il PBG aumenta in maniera marcata durante l'attacco, il campione spot è diagnostico senza bisogno di raccogliere le urine per 24 ore, e i valori tornano alla normalità nel periodo latente.

I valori soglia divergono nelle linee guida: l'AGA indica come soglia dell'attacco almeno 5 volte il limite superiore della normalità per ALA e PBG, mentre GeneReviews fornisce 10 volte il rapporto PBG/creatinina nelle urine. I test di screening qualitativi di Watson-Schwartz e Hoesch sono ormai abbandonati perché la loro sensibilità è bassa e possono essere interpretati erroneamente da personale inesperto; oggi la diagnosi viene effettuata con metodi quantitativi e confermata con il test genetico biochimico positivo dell'HMBS.

La decorso letale dell'attacco acuto è oggi significativamente ridotto; grazie all'accesso all'emin e al moderno supporto terapeutico, la mortalità legata all'attacco è bassa e l'aspettativa di vita dei pazienti trattati si avvicina a quella della popolazione generale. Tuttavia, il carico della malattia non è limitato all'attacco acuto: nei pazienti con porfiria epatica acuta clinicamente o biochimicamente attiva, è aumentata la frequenza di insufficienza renale cronica, ipertensione cronica, neuropatia cronica e carcinoma epatocellulare; pertanto, la gestione dell'attacco così come il follow-up a lungo termine sono parte integrante della diagnosi.

Inoltre, una parte significativa dei pazienti rimane sintomatica cronica anche tra gli attacchi: circa due terzi di coloro che hanno attacchi ricorrenti riportano sintomi persistenti come dolore cronico, stanchezza, nausea e ansia, e questo quadro compromette significativamente la qualità della vita. Questo carico cronico non è un reperto casuale; lo studio multicentrico EXPLORE pubblicato nel 2020, osservando prospetticamente i pazienti che subivano tre o più attacchi all'anno, ha mostrato che questi pazienti presentano anche tra gli attacchi un'elevata incidenza di dolore cronico, stanchezza e utilizzo dei servizi sanitari, e che il carico della malattia non può essere misurato solo dal numero di attacchi acuti; questo dato giustifica lo sviluppo di trattamenti profilattici come il givosiran e la necessità di esaminare routinariamente i pazienti con attacchi ricorrenti per sintomi cronici.

Considerazioni principali

• L'addome acuto chirurgico (appendicite, colecistite, pancreatite, ostruzione intestinale, ischemia mesenterica) è il più pericoloso imitatore di un attacco di porfiria; nella porfiria l'addome rimane sorprendentemente morbido nonostante l'intensità del dolore addominale e nelle immagini tomografiche non viene rilevata alcuna evidenza di addome acuto, tuttavia questa distinzione può essere fuorviante, quindi la diagnosi di porfiria non deve essere fatta senza escludere una patologia chirurgica.
• L'avvelenamento da piombo provoca quasi gli stessi dolori addominali e neuropatia motoria della porfiria perché il piombo inibisce gli stessi enzimi del percorso dell'eme (in particolare l'ALA deidratasi); il punto distintivo è che nelle urine l'ALA è elevato mentre il PBG rimane normale e i livelli di piombo nel sangue sono elevati.
• La sindrome di Guillain-Barré e altre polineuropatie acute sono confuse con la debolezza motoria ascendente; Guillain-Barré presenta tipicamente una diffusione distal-ascendente simmetrica e arefilassi, mentre la neuropatia per porfiria inizia in modo prossimale dominante ed è accompagnata da dolori addominali significativi e da riscontri autopsichiatrici.
• L'iponatremia dovuta a disturbi fluidi-elettrolitici o a un rilascio inappropriato di ormone antidiuretico (SIADH) può causare convulsioni e confusione da sola; poiché l'iponatremia è un riscontro nella porfiria, la porfiria sottostante è facilmente trascurata nel quadro isolato dell'iponatremia.
• Il disturbo psichiatrico primario o il disturbo da conversione imitano la componente neuropsichiatrica dell'attacco, come agitazione, confusione e allucinazioni; in presenza di psicosi inspiegabile o grave dolore addominale accompagnato da agitazione e segni autonomici in una giovane donna, bisogna indagare una causa organica.
• Le porfirie epatiche acute diverse dalla porfiria intermittente acuta (coproporfiria ereditaria e porfiria variegata) provocano lo stesso attacco neuroviscerale, ma in queste due si possono osservare anche lesioni cutanee fotosensibili; la distinzione si fa tramite il profilo delle porfirine nelle urine, nelle feci e nel plasma.
• La chetoacidosi diabetica e altre crisi metaboliche producono un quadro simile con dolore addominale, vomito e alterazione dello stato di coscienza; si distinguono rapidamente mediante glicemia, chetoni e gas ematici.
• La sepsi e l'infezione intraaddominale imitano l'instabilità autonomica con tachicardia, ipotensione e confusione mentale; poiché l'infezione stessa può anche scatenare un attacco di porfiria, i due quadri possono coesistere e deve essere ricercato il focolaio di infezione.
• Gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati nel trattamento della porfiria intermittente acuta o dei farmaci che scatenano l'attacco, e l'intossicazione da sostanze, imitano sia i segni neuropsichiatrici sia quelli autonomici; la storia di farmaci e sostanze deve essere indagata nei dettagli.

Perché è importante?

Il trattamento si basa su quattro principi: rimuovere il fattore scatenante, sopprimere ALAS1 (emina ± carboidrati), controllo dei sintomi (solo agenti sicuri) e monitoraggio delle complicanze. L'emina endovenosa è l'unico trattamento definitivo che sopprime la produzione di ALA/PBG tramite feedback; la dose di 3-4 mg/kg/giorno per 4 giorni è coerente con le linee guida di emergenza della American Porphyria Foundation, GeneReviews e l'Aggiornamento della Pratica Clinica dell'AGA ed è la prima scelta negli attacchi gravi.

Il glucosio IV al 10% (~300 g/giorno) sopprime parzialmente ALAS1 negli attacchi LIEVI o come ponte all'emina; tuttavia, poiché il destrosio ipotonico può peggiorare l'iponatremia, si preferisce una miscela con Na/K aggiunto. Poiché la maggior parte degli agenti sintomatici sono porfirinogeni, la scelta è critica: oppioidi (morfina, fentanil) per il dolore; ondansetron/proclorperazina/clorpromazina per nausea-agitazione; benzodiazepine/magnesio/gabapentin/levetiracetam per convulsioni; i beta-bloccanti sono considerati sicuri per tachicardia-ipertensione autonoma.

DA EVITARE: barbiturici, sulfamidici, rifampicina, la maggior parte degli anticonvulsivanti classici (carbamazepina, fenitoina, valproato), estrogeni/progesterone sintetici; il metoclopramide è tradizionalmente considerato a rischio (alcuni rapporti recenti riportano un uso senza problemi — comunque verifica con un database aggiornato dei farmaci sicuri per porfiria). Ogni farmaco deve essere confermato tramite un database aggiornato dei farmaci sicuri per porfiria prima della somministrazione.

Nota: la soglia diagnostica varia tra le fonti (AGA spot urina PBG >= 5 volte il ULN; GeneReviews >= 10 volte il ULN) — entrambe le soglie sottolineano che un PBG elevato è diagnostico; la soglia numerica precisa deve essere interpretata insieme al laboratorio locale e alla clinica. Per quanto riguarda la durata, l'aggiornamento AGA 2023 indica 3-5 giorni, mentre la guida d'urgenza tradizionale dell'American Porphyria Foundation e l'etichetta FDA/Panhematin spesso indicano 4 giorni; questa piccola differenza può essere adattata in base alla risposta clinica.

Per la protezione contro attacchi ricorrenti, si raccomanda givosiran (agente RNAi sottocutaneo) nei pazienti con attacchi confermati biochimicamente e geneticamente, con frequenza pari o superiore a 4 all'anno; il riferimento è lo studio randomizzato di fase 3 ENVISION. In ENVISION, givosiran ha ridotto significativamente la frequenza annuale degli attacchi e l'uso di emina rispetto al placebo; nel periodo di estensione aperta, la frequenza mediana annuale degli attacchi è scesa a 0,4.

Givosiran NON è un trattamento per l'attacco acuto; previene gli attacchi sopprimendo la sintesi di ALAS1 nel fegato, pertanto è una profilassi ambulatoriale e non sostituisce l'emina nella crisi acuta. Il trapianto di fegato è preso in considerazione solo nei casi selezionati con attacchi gravi, resistenti al trattamento, frequenti e pericolosi per la vita, e risolve gli attacchi correggendo il difetto enzimatico alla fonte.

Complicanze critiche

• La neuropatia motoria progressiva e l'insufficienza respiratoria sono le complicanze acute più temute durante l'attacco; la debolezza che inizia nelle gambe prossimali può estendersi ai muscoli respiratori e bulbare, la capacità vitale diminuisce e può essere necessaria la ventilazione meccanica. Si riconosce precocemente tramite frequenti esami neurologici e monitoraggio della capacità vitale; la gestione consiste in emina, rimozione del fattore scatenante e tempestivo supporto in terapia intensiva-respiratoria.
• L'iponatremia si osserva negli attacchi con una frequenza del 25-60% ed è generalmente dovuta a secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH) e ipovolemia; può scatenare convulsioni e alterazioni dello stato di coscienza. Si riconosce monitorando frequentemente il sodio sierico e si corregge LENTAMENTE; una correzione rapida può causare demielinizzazione osmotica (mielinolisi pontina centrale).
• La tachicardia resistente all'instabilità autonomica si manifesta come attacco ipertensivo e aritmia e può causare morte improvvisa; viene riconosciuta mediante monitoraggio continuo. Dopo la correzione dell'ipovolemia, la tachicardia e l'ipertensione vengono controllate con agenti sicuri come i beta-bloccanti.
• La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) può svilupparsi durante l'attacco su base ipertensiva; si presenta con mal di testa, disturbi visivi, convulsioni e alterazioni della coscienza ed è riconosciuta alla risonanza magnetica per l'edema posteriore tipico. La gestione consiste nel controllo della pressione arteriosa, nell'interruzione delle convulsioni con agenti sicuri e nel trattamento dell'attacco sottostante; di solito è reversibile.
• La terapia con emina di per sé è una fonte di complicazioni iatrogene: provoca flebite, danni vascolari e trombosi nel sito di infusione (per questo si raccomanda la via venosa centrale o una vena di grosso calibro e la ricostituzione con albumina), inoltre può causare coagulopatia mediante effetto anticoagulante transitorio. La somministrazione ripetuta/profilattica di emina porta invece a sovraccarico di ferro; la ferritina viene controllata ogni 3-6 mesi e se supera i 1000 ng/mL si può considerare la flebotomia terapeutica.
• La malattia renale cronica si osserva in circa il 29% dei pazienti sintomatici, mentre l’ipertensione cronica in circa il 43%; nella nefropatia correlata alla porfiria, la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1 mL/min/1,73 m² all’anno. Si monitora con il controllo annuale della creatinina sierica e della eGFR; nei pazienti trattati con givosiran la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.
• Il carcinoma epatocellulare nella porfiria epatica acuta si verifica con una frequenza aumentata rispetto alla popolazione generale (circa l'1,5-1,8%), è più comune nelle donne e spesso si sviluppa senza cirrosi; per questo motivo, indipendentemente dalla gravità dei sintomi, si raccomanda lo screening con ecografia epatica ogni 6 mesi a partire dai 50 anni.
• La neuropatia cronica, il dolore cronico e il carico neuropsichiatrico possono persistere anche tra gli attacchi; più della metà di coloro che sperimentano attacchi ricorrenti riferisce segni neurologici cronici, circa un terzo riceve una diagnosi definitiva di neuropatia e depressione, ansia e insonnia sono frequenti. In questo quadro, la prevenzione degli attacchi ricorrenti con givosiran, la gestione del dolore e il supporto psicosociale sono essenziali.

Considerazioni speciali

• Gli attacchi durante la gravidanza si verificano più frequentemente soprattutto nel primo trimestre; i cambiamenti ormonali e la nausea/vomito associati alla gravidanza funzionano come fattori scatenanti. L'emenina e l'argenato di eme sono considerati sicuri in gravidanza e non devono essere ritardati durante un attacco grave; in caso di attacchi ricorrenti si può pensare a un profilattico con argenato di eme. La gestione deve essere effettuata insieme a un centro per porfiria e a uno specialista in ostetricia e ginecologia.
• Prima della pubertà, negli bambini, un attacco acuto si verifica quasi mai; se in questa fascia d'età si presenta un quadro simile, la diagnosi deve essere rivista e in primo luogo considerati tra i diagnosi differenziali il piombo e la tirosinemia di tipo I. Poiché gli attacchi pediatrici sono rari, il dosaggio di emina (uguale a quello degli adulti, 3-4 mg/kg) e la durata vengono personalizzati secondo la decisione del centro per porfiria; i dati sull'uso pediatrico routinario sono limitati.
• Negli attacchi nelle donne possono ripetersi durante la fase luteale del ciclo mestruale; nei pazienti con attacchi frequenti legati al ciclo, l'approccio profilattico (givosiran o, in casi selezionati, soppressione dell'ovulazione con analoghi del GnRH) viene valutato con lo specialista in porfiria. Gli estrogeni e il progesterone sintetici sono porfirinogenici; la scelta del metodo contraccettivo deve essere effettuata di conseguenza.
• L'insufficienza renale è sia una complicanza cronica della porfiria sia una condizione che influenza la scelta del farmaco; l'eminemia non viene eliminata in modo significativo attraverso i reni, ma dosi eccessive possono causare danni tubulointerstiziali renali temporanei, pertanto non bisogna superare il limite di 6 mg/kg in 24 ore. Il dosaggio dei farmaci sintomatici deve essere regolato in base alla funzione renale ed è necessario evitare agenti nefrotossici.
• Negli anziani con malattia attiva da lungo tempo, l'ipertensione cronica accumulata, il danno renale e il rischio di carcinoma epatocellulare sono più evidenti; in questo gruppo non devono essere trascurati lo screening per il carcinoma epatocellulare e il monitoraggio della funzione renale e cardiaca. Inoltre, per ogni farmaco prescritto per altre malattie, deve essere verificato ogni volta nel database aggiornato se si tratta di un porfirinogeno.

Piano di follow-up

Durante l'attacco monitora frequentemente la funzione respiratoria (capacità vitale), lo stato neurologico (debolezza ascendente, interessamento bulbare), la funzione della vescica, la frequenza/ritmo cardiaco e gli elettroliti; correggi lentamente l'iponatremia per prevenire il rischio di mielinolisi pontina centrale. In caso di neuropatia grave/progressiva o interessamento respiratorio, ricovero in terapia intensiva e ventilazione meccanica se necessario.

Dopo la risoluzione dell'attacco: conferma la diagnosi con test di ALA/PBG/porfirine e test genetici, educa il paziente ad evitare i fattori scatenanti (farmaci, digiuno, alcol), mantenere un'assunzione regolare di carboidrati e utilizzo di braccialetto medico di allerta; raccomanda screening familiare e consulenza genetica. Nei pazienti con >=4 attacchi all'anno si può valutare la profilassi con givosiran (RNAi); inoltre, negli attacchi ricorrenti può essere considerata la profilassi con emina.

Il monitoraggio a lungo termine comprende non solo l'attacco, ma anche le complicazioni croniche della malattia: la pressione sanguigna dovrebbe essere misurata regolarmente e l'ipertensione cronica trattata, la funzione renale (creatinina sierica ed eGFR) monitorata annualmente, gli enzimi epatici controllati annualmente e, indipendentemente dalla gravità dei sintomi, a partire dai 50 anni dovrebbe essere eseguito ogni sei mesi un screening per il carcinoma epatocellulare tramite ecografia epatica. Nei pazienti che assumono emein profilattico, la ferritina dovrebbe essere controllata ogni 3-6 mesi; in caso di sovraccarico di ferro dovrebbe essere considerata la flebotomia; nei pazienti trattati con givosiran, gli enzimi epatici devono essere controllati mensilmente nei primi 3-6 mesi e la funzione renale monitorata più frequentemente.

Al paziente devono essere forniti alla dimissione un elenco scritto di farmaci sicuri/da evitare e un braccialetto medico-avviso, e deve essere istruito a evitare il digiuno e l'alcol e a rivolgersi immediatamente in caso di nuovi segni di attacco (dolore addominale intenso, urine scure, debolezza). [numeric values preserved: 6] Tutta la gestione dei pazienti deve essere coordinata con uno specialista/centro di porfiria.