Solid Tümörlerin Hematolojik Belirtileri (Kanser Anemisi, Tromboz, Kemik İliği Tutulumu)

Genel bakış

Solid tümörü olan hastalarda kan tablosundaki bozukluklar hem hastalığın kendisinden hem de uygulanan tedaviden kaynaklanır; bazen de kanserin henüz tanı konmamış olduğu dönemde ilk belirti olarak ortaya çıkar. Bu nedenle kanser hastasında hematolojik bulguları değerlendirirken iki yönlü düşünmek gerekir: bu bulgu kanserin bir sonucu mu, yoksa kanserin habercisi mi?

Kanser anemisi çok nedenlidir ve tek bir mekanizmaya indirgenemez. Kronik inflamasyon, hepsidin aracılığıyla demirin depolardan salınmasını ve bağırsaktan emilimini engelleyerek fonksiyonel bir demir eksikliği yaratır; bu durumda depolar dolu olduğu halde eritropoez için demir bulunamaz.

Buna gerçek demir eksikliği eklenebilir, çünkü gastrointestinal ve jinekolojik tümörler sinsi kanamaya yol açar. Kemoterapi kemik iliğini baskılar, bazı ilaçlar böbrek işlevini bozarak eritropoetin üretimini azaltır, iştahsızlık ve beslenme bozukluğu vitamin eksikliklerine yol açar ve kemik iliği tutulumu doğrudan üretimi engeller.

Bu katmanlı yapı nedeniyle "kanser hastasıdır, anemik olması normaldir" demek yanlıştır ve düzeltilebilir nedenlerin taranması gerekir. Kanserin bir başka önemli hematolojik boyutu, güçlü bir tromboz risk etkeni olmasıdır.

Tümör hücreleri doku faktörü ve diğer prokoagülan maddeler salgılar; buna immobilizasyon, cerrahi, santral venöz kateterler ve bazı kemoterapi ilaçlarının etkisi eklenir. Sonuçta venöz tromboembolizm kanser hastalarında sık görülür ve ölüm nedenleri arasında öne çıkar.

Bu ilişki çift yönlüdür: açıklanamayan, yineleyen ya da olağandışı yerleşimli bir tromboz, henüz tanı konmamış bir kanserin ilk belirtisi olabilir. Kemik iliği tutulumu, özellikle meme, prostat, akciğer ve mide kanserlerinde görülür ve periferik yaymada lökoeritroblastik tablo ile kendini belli eder; bu bulgu her zaman araştırılmalıdır.

Yaygın kanserde, özellikle müsin salgılayan adenokarsinomlarda, mikroanjiyopatik hemolitik anemi gelişebilir ve trombotik trombositopenik purpurayı taklit eder; ancak plazma değişimine yanıt vermez ve tedavi kanserin kendisine yönelmelidir.

Düşünülmesi gerekenler

• Kanser hastasında anemi: kronik inflamasyon anemisi, demir eksikliği (tümör kanaması), B12 ve folat eksikliği, kemoterapiye bağlı kemik iliği baskılanması, böbrek işlev bozukluğu, kemik iliği tutulumu, hemoliz ve tedaviye bağlı miyelodisplastik değişiklikler ayırt edilmelidir.
• Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ayrımı: trombotik trombositopenik purpura, kanser ilişkili mikroanjiyopati, ilaç ilişkili mikroanjiyopati (bazı kemoterapi ve hedefe yönelik ilaçlar), yaygın damar içi pıhtılaşma ve atipik hemolitik üremik sendrom; ADAMTS13 etkinliği ve klinik seyir yol gösterir.
• Lökoeritroblastik tablo: solid tümörün kemik iliği tutulumu, primer miyelofibroz, ağır sepsis, masif kanama, ağır hemoliz ve granülomatöz hastalıklar düşünülmelidir.
• Trombositoz: paraneoplastik (reaktif) trombositoz, demir eksikliği, enfeksiyon, inflamasyon ve esansiyel trombositemi ile diğer miyeloproliferatif neoplaziler ayırt edilmelidir.
• Eritrositoz: eritropoetin salgılayan tümörler (böbrek hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom, serebellar hemanjiyoblastom), polisitemia vera, kronik hipoksi ve sigara kullanımı düşünülmelidir; eritropoetin düzeyi ayrımda yararlıdır.
• Kanser hastasında ateş: febril nötropeni, tümör ateşi, ilaç ateşi, tromboz ve enfeksiyon dışı inflamatuvar nedenler ayırt edilmelidir; nötropeni varlığında enfeksiyon varsayılarak tedavi başlanır.
• Geç yaşta başlayan ve aile öyküsü bulunmayan kanama: edinsel von Willebrand sendromu ve edinsel hemofili düşünülmelidir; her ikisi de altta yatan malignite ya da otoimmün hastalıkla ilişkili olabilir.

Neden önemli?

Bu protokolün merkezindeki düşünce, kanser hastasındaki hematolojik bulguların hiçbir zaman tek bir açıklamaya sıkıştırılmaması gerektiğidir. Klinikte en sık yapılan hata, her bulguyu "kanserin doğal sonucu" sayarak araştırmayı bırakmaktır.

Bu tutum anlaşılabilir görünür çünkü kanser gerçekten de anemi, sitopeni ve tromboz yapar; ancak bu genel doğru, hastanın gereksiz yere anemik kalmasına ya da bir gastrointestinal tümörün gözden kaçmasına yol açabilir. Anemi bu tuzağın en tipik örneğidir.

Kronik inflamasyonun hepsidin üzerinden yarattığı fonksiyonel demir eksikliği gerçek bir mekanizmadır; ancak aynı hastada tümörün yol açtığı sinsi bir gastrointestinal kanama da bulunabilir ve bu, düzeltilebilir bir nedendir. Dahası, demir eksikliği anemisinin kendisi bazen kanserin ilk belirtisidir: özellikle erkekte ve menopoz sonrası kadında saptanan demir eksikliği, aksi kanıtlanana dek gastrointestinal bir kaynağı düşündürmelidir.

Demir vererek hemoglobini düzeltmek ve tanıyı aramaktan vazgeçmek, bu nedenle ciddi bir hatadır. Kanser ile tromboz arasındaki ilişki de aynı çift yönlü mantıkla ele alınmalıdır.

Bilinen kanseri olan hastada tromboz beklenen bir komplikasyondur ve önlenmesi ile tedavisi yaşam süresini doğrudan etkiler. Buna karşılık provoke edici bir etkeni bulunmayan, yineleyen ya da olağandışı yerleşimli bir tromboz, henüz tanı konmamış bir kanserin habercisi olabilir.

Burada dengeli davranmak gerekir: her tromboz hastasına kapsamlı bir kanser taraması yapmak gereksiz tetkiklere, yanlış pozitif sonuçlara ve kaygıya yol açarken, hiç düşünmemek de erken tanı fırsatını kaçırır. Makul yaklaşım, yaşa uygun taramaların tamamlanması ve öykü ile muayenenin yönlendirdiği hedefe yönelik bir değerlendirmedir.

Kanser hastasında antikoagülasyon kararı ise iki riskin aynı anda arttığı ender durumlardan biridir: hem tromboz yineleme riski hem kanama riski yüksektir. Bu nedenle ilaç seçimi standart bir reçeteyle değil, tümör yerleşimi, böbrek işlevi, trombosit sayısı, oral alım durumu ve ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurularak yapılmalıdır.

Kanser ilişkili mikroanjiyopatinin trombotik trombositopenik purpuradan ayrılması, bu protokolün en keskin klinik kararıdır ve iki yönlü hata yapılabilir. Gerçek bir TTP'yi kanser ilişkili sanmak, yaşam kurtarıcı plazma değişimini geciktirir.

Tersine, kanser ilişkili mikroanjiyopatide plazma değişiminde ısrar etmek, yararsız bir işlemin risklerini üstlenmek ve asıl tedaviyi (kansere yönelik tedavi) geciktirmek anlamına gelir. Mekanizmayı bilmek bu kararı kolaylaştırır:

TTP, ADAMTS13 eksikliğine bağlıdır ve plazma değişimi eksik enzimi yerine koyup otoantikoru uzaklaştırdığı için etkilidir; kanser ilişkili tabloda ise mekanizma tümör hücrelerinin damar yatağında yarattığı yaygın mikrotrombüslerdir ve plazma değişiminin bu sürece etkisi yoktur. Son olarak lökoeritroblastik tablo, basit bir periferik yaymanın ne kadar bilgi taşıdığını gösterir.

Bu bulgu, kemik iliğinin normal yapısının bozulduğunu söyler ve tek başına bir tanı koydurmasa da tanısal yolu belirler. Otomatik cihazların bildirmediği, yalnızca yaymaya bakıldığında görülen bu bulgunun atlanması, ilerlemiş bir kemik iliği tutulumunun ya da primer miyelofibrozun geç tanınmasına yol açar.

Kritik komplikasyonlar

• Kanser ilişkili venöz tromboembolizm, kanser hastalarında ölüm nedenleri arasında öne çıkar ve antikoagülasyona karşın yineleyebilir.
• Kanser hastasında antikoagülan kullanımına bağlı kanama riski, özellikle gastrointestinal ve ürogenital tümörlerde belirgindir.
• Kemik iliği tutulumuna bağlı sitopeniler, transfüzyon bağımlılığına, enfeksiyon riskine ve kemoterapi uygulanamamasına yol açar.
• Febril nötropeni, hızla sepsise ilerleyebilen ve gecikmede ölümcül seyreden bir acildir.
• Kanser ilişkili mikroanjiyopatide plazma değişiminde ısrar edilmesi, asıl tedaviyi geciktirir ve işlemin risklerini gereksiz yere üstlendirir.
• Eritropoetin uyarıcı ajanların uygunsuz kullanımı, tromboz riskini artırır ve bazı hasta gruplarında sonuçları olumsuz etkileyebilir.
• Demir eksikliği anemisinin nedeni araştırılmadan tedavi edilmesi, altta yatan gastrointestinal malignitenin geç tanınmasına yol açar.
• Yaygın damar içi pıhtılaşma, özellikle prostat kanseri ve yaygın adenokarsinomlarda hem kanama hem tromboz ile seyredebilir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gastrointestinal ve ürogenital tümörü olan hastalar: antikoagülan seçiminde kanama riski özellikle dikkate alınmalıdır; doğrudan oral antikoagülanlarla kanama riski bu gruplarda daha belirgindir.
• Santral venöz kateteri olan hastalar: kateter ilişkili tromboz sıktır ve kateterin gerekliliği düzenli olarak sorgulanmalıdır.
• Trombositopenik kanser hastaları: antikoagülasyon kararı ve dozu, trombosit sayısına göre uyarlanmalı ve hematoloji ile birlikte verilmelidir.
• Böbrek işlev bozukluğu olan kanser hastaları: antikoagülan seçimi ve dozu böbrek işlevine göre ayarlanmalı, eritropoetin ile demir tedavisi kararları buna göre verilmelidir.
• Küratif tedavi alan hastalar: eritropoetin uyarıcı ajan kullanımı bu grupta özellikle dikkatli değerlendirilmelidir.
• İleri evre ve palyatif bakım alan hastalar: transfüzyon ve girişim kararları hastanın yaşam beklentisi, yakınmaları ve tercihi göz önünde bulundurularak verilmelidir.
• Yaşlı hastalar: çoklu ilaç kullanımı, böbrek işlev bozukluğu, düşme riski ve beslenme sorunları antikoagülasyon ile anemi yönetimini güçleştirir.
• Gebe kanser hastaları: tedavi kararları gebelik haftası ve fetal etkiler göz önünde bulundurularak çok disiplinli biçimde verilmelidir (ilgili protokol).

İzlem planı

Kanser hastalarında hematolojik izlem, onkolojik izlemin ayrılmaz bir parçası olarak yürütülmelidir. Tam kan sayımı ve periferik yayma, tedavi döngülerine göre düzenli aralıklarla değerlendirilmeli; anemi saptandığında düzeltilebilir nedenler (demir eksikliği, B12 ve folat eksikliği, kan kaybı, böbrek işlev bozukluğu, hemoliz) taranmalıdır.

Demir tedavisi verilen hastalarda yanıt hemoglobin ve demir belirteçleriyle izlenmeli; yanıt alınamadığında tanı yeniden gözden geçirilmelidir. Eritropoetin uyarıcı ajan kullanılıyorsa hedefler sınırlı tutulmalı ve tromboz açısından dikkatli olunmalıdır.

Antikoagülan kullanan kanser hastalarında izlem hem tromboz yinelemesi hem kanama açısından yapılır; her vizitte trombosit sayısı, böbrek işlevi ve ilaç etkileşimleri gözden geçirilmelidir. Kemoterapi döngüleri sırasında trombositopeni geliştiğinde antikoagülan dozu yeniden değerlendirilmeli ve karar hematoloji ile birlikte verilmelidir.

İlk 6 aydan sonra antikoagülasyon yalnızca seçilmiş aktif kanser hastalarında, yineleme ve kanama riskleri periyodik olarak yeniden değerlendirilerek sürdürülür. Kateteri olan hastalarda kateterin gerekliliği düzenli olarak sorgulanmalı ve gereksinim ortadan kalktığında çıkarılmalıdır.

Kemik iliği tutulumu saptanan hastalarda sitopenilerin seyri izlenmeli, transfüzyon gereksinimi ve enfeksiyon riski değerlendirilmeli, kemoterapinin uygulanabilirliği bu bulgulara göre planlanmalıdır. Nötropeni gelişen hastalar ve yakınları, ateş durumunda gecikmeden başvurmaları gerektiği konusunda açık biçimde bilgilendirilmeli; febril nötropeninin bir acil olduğu ve evde beklemenin tehlikeli olduğu vurgulanmalıdır.

Kanser ilişkili mikroanjiyopati tanısı alan hastalarda izlem, kansere yönelik tedavinin yanıtıyla birlikte yapılır ve hematolojik bulguların düzelmesi genellikle tümör yanıtını izler. Tüm hastalarda ortak ilke şudur: hematolojik bulgular kanserin seyriyle uyumlu olduğu sürece ek araştırmaya gerek yoktur; ancak bulgular beklenenden ağır, hızla kötüleşen ya da klinikle orantısız olduğunda bağımsız bir hematolojik hastalık ya da tedavi komplikasyonu araştırılmalıdır.