İzoniyazid (INH) Toksisitesi

Genel bakış

İzoniyazid (INH), tüberküloz tedavisinin temel ilacıdır ve akut aşırı alımında hızlı, hayatı tehdit eden bir nörotoksik-metabolik tabloya yol açar; Amerika Birleşik Devletleri'nde akut toksisite bildirimi nadirdir (StatPearls, 2020 verisiyle yalnızca 54 vaka), bu yüzden klinisyen bu tabloyu kolayca atlayabilir. Klasik triad DİRENÇLİ NÖBET (sıklıkla status epileptikus) ile YÜKSEK ANYON AÇIKLI (laktik) METABOLİK ASİDOZ ve KOMA'dan oluşur; bulantı, kusma, ataksi, dizartri ve hipertermi tabloya eşlik edebilir.

Semptomlar genellikle alımdan sonraki ilk 30 dakika ile 2 saat içinde başlar. Patofizyolojinin temelinde piridoksinin (B6) fonksiyonel olarak tükenmesi yatar:

INH metabolitleri piridoksin fosfokinaz enzimini inhibe eder ve böylece piridoksinin aktif formu olan piridoksal-5-fosfata dönüşümünü engeller; ayrıca INH doğrudan piridoksal fosfatla birleşerek inaktif bir hidrazon oluşturur. Bu iki mekanizma birleşince glutamik asit dekarboksilaz enziminin işlevi bozulur, ana inhibitör nörotransmiter olan GABA üretimi azalır ve nöbet eşiği düşer.

Laktik asidoz hem uzamış nöbet sırasındaki kas aktivitesine hem de INH'nin laktat metabolizmasını doğrudan bozmasına bağlıdır. Tanı büyük ölçüde kliniktir; INH'ye erişim veya tüberküloz tedavisi öyküsü ile birlikte triadın varlığı tanıyı büyük olasılıkla koydurur.

StatPearls'e göre akut toksisiteyi destekleyen serum konsantrasyon eşikleri şöyledir: alımdan bir saat sonra 10 mikrogram/mL üzerindeki, iki saat sonra 3,2 mikrogram/mL üzerindeki ve altı saat sonra 0,2 mikrogram/mL üzerindeki değerler anlamlı kabul edilir; ancak bu tetkik çoğu acil serviste hızlı ulaşılabilir değildir ve tedavi klinik tabloya göre başlar, laboratuvar sonucunu beklemez. Yönetimin temeli ERKEN ve YETERLİ DOZDA IV PİRİDOKSİN antidotu ile buna eşlik eden benzodiazepindir; havayolu-solunum-dolaşım desteği, laktat/kan gazı takibi ve erken (havayolu güvenli) aktif kömür uygulaması destekleyici basamaklardır.

Kronik INH kullanımına bağlı toksisite akut aşırı alımdan farklı bir tablo çizer ve aynı ilacın iki ayrı yüzünü oluşturur: klinik hepatit oranı yaklaşık binde 5 ile yüzde 1 arasındadır, bu klinik hepatit vakalarının ölümcül seyretme oranı yaklaşık on binde 5 ile binde 1 arasında bildirilmiştir ve periferik nöropati genel popülasyonda yaklaşık yüzde 1,1 iken yaşlı hastalarda yaklaşık yüzde 6,5'e çıkar (StatPearls). Kaynaklar arasında doz-şiddet eşiklerinde küçük sayısal farklar bulunur; AAFP 1998 ve StatPearls 30 mg/kg üzerini nöbet eşiği, 80-150 mg/kg üzerini hızla ölümcül doz olarak verirken, LITFL toksikoloji kaynağı benzer sırayı biraz farklı eşiklerle tanımlar (yaklaşık 20 mg/kg üzerinde semptom başlangıcı, yaklaşık 40 mg/kg üzerinde nöbet-asidoz-koma triadı, yaklaşık 130 mg/kg üzerinde tedavisiz olguda üniform ölümcüllük); bu farklar kaynakların farklı vaka serilerine dayanmasından kaynaklanır ve klinik pratikte "doz arttıkça ciddiyet artar, kesin eşik keskin değildir" biçiminde yorumlanmalıdır.

Hastane eczanesinin piridoksin stoğu bir sistem güvenliği sorunudur: Amerika'da acil bakım veren hastaneler için antidot stoklama konusunda hazırlanmış multidisipliner uzman konsensüsü (Dart ve ark., Annals of Emergency Medicine, 2018 güncellemesi), izoniyazid/hidrazin toksisitesi için hastanede HER AN 8 gram piridoksinin hazır bulunmasını ve ilk 24 saat için toplam 24 gram'a erişilebilmesini önerir; bu rakam protokoldeki "büyük alımda stok yetmeyebilir" uyarısının dayandığı somut eşiktir.

Düşünülmesi gerekenler

• Trisiklik antidepresan, bupropion, tramadol, teofilin, kokain veya diğer sempatomimetikler, kamfor ve kurşun gibi diğer nöbet yapan zehirlenmeler INH toksisitesini taklit edebilir; ancak bu ajanların çoğunda INH'ye özgü stokiyometrik piridoksin yanıtı görülmez ve eşlik eden ilaç/madde öyküsü ayırt ettirici olur.
• Status epileptikusun toksik olmayan nedenleri arasında bilinen epilepsinin kötüleşmesi, santral sinir sistemi enfeksiyonu (menenjit veya ensefalit), intrakraniyal kanama ya da kitle ve hipoksik-iskemik beyin hasarı sayılır; bu grupta INH öyküsü yoktur ve nörogörüntüleme veya lomber ponksiyon tanıyı yönlendirir.
• Hipoglisemi ve üremik, hepatik veya hiponatremiye bağlı metabolik ensefalopatiler bilinç değişikliği ve nadiren nöbetle seyredebilir; hızlı glukoz ölçümü ve temel metabolik panel bu grubu ayırt eder.
• Toksik alkoller (metanol ve etilen glikol), diyabetik ketoasidoz, sepsise bağlı laktik asidoz, salisilat zehirlenmesi ve üremi gibi diğer yüksek anyon açıklı metabolik asidoz nedenleri INH ile karışabilir; ancak bu tablolarda tipik olarak nöbet-piridoksin ilişkisi yoktur ve osmolar açık veya salisilat düzeyi gibi ek testler ayırıcıyı netleştirir.
• Sepsis ve santral sinir sistemi enfeksiyonu ateş, bilinç değişikliği ve asidozla INH toksisitesine benzeyebilir; INH toksisitesinden farklı olarak burada enfeksiyon odağı, lökositoz veya görüntüleme bulgusu bulunur.
• Kasıtlı çoklu ilaç alımlarında ko-injestan ajanlar (örneğin diğer antikonvülzanlar, opioidler veya sedatifler) klinik tabloyu değiştirebilir; bu nedenle kasıtlı alım şüphesinde geniş toksikoloji taraması ve ilaç/madde öyküsü sorgulanmalıdır.
• İzoniyazid ile eş zamanlı tüberküloz tedavisi alan hastalarda gyromitrin (kızıl şapkalı mantar) zehirlenmesi de benzer bir piridoksin-yanıtlı nöbet mekanizmasıyla karışabilir; her ikisinde de GABA sentezinin bozulması ortak mekanizmadır ve piridoksin her ikisinde de tedavi edicidir (StatPearls).
• Hidrazin türevi diğer maddelerle zehirlenme de benzer piridoksin tükenmesi mekanizmasıyla nöbet yapabilir; öykü ve maruziyet kaynağı bu grubu ayırt eder.
• Alkol veya benzodiazepin yoksunluğu nöbet ve ajitasyonla seyreder; ancak bu grupta yüksek anyon açıklı laktik asidoz beklenmez ve öykü (kesme zamanı, kronik kullanım) ayırt edicidir.

Neden önemli?

INH toksisitesinin tanı ve tedavisi tek bir mekanizmaya dayanır: piridoksin bağımlı GABA sentezinin çökmesi. INH metabolitleri piridoksin fosfokinazı inhibe eder ve INH doğrudan piridoksal-5-fosfatı bağlayarak inaktifleştirir; böylece glutamik asit dekarboksilaz işlevini yitirir, GABA üretimi düşer ve eksitasyon-inhibisyon dengesi nöbet lehine bozulur.

Bu yüzden GABA-A reseptörünü potansiyalize eden benzodiazepinler tek başına sıklıkla yetersiz kalır, çünkü substrat olan aktif piridoksin yerine konmadan GABA tonusu yeterince artmaz. Spesifik antidot olan piridoksin, tükenmiş kofaktörü doğrudan yerine koyarak nöbet ve komayı hızla çözer; StatPearls buna göre piridoksin uygulamasıyla nöbet ve koma çözülmesinin hızlı beklenmesi gerektiğini belirtir.

Fenitoin ve barbitüratlar bu mekanizmaya doğrudan etki etmediğinden diazepama göre daha etkisiz kabul edilir (AAFP 1998); barbitürat yalnızca yüksek dozda GABA-A üzerinden dolaylı etkiyle dirençli statusta bir seçenek olabilir. Doz mantığı stokiyometriktir: her gram INH bir gram piridoksinle nötralize edilir; alınan miktar bilinmiyorsa erişkinde ampirik 5 g IV, çocukta 70 mg/kg (maks 5 g) verilir ve nöbet/koma sürerse tekrarlanır.

Ancak bu ağırlık bazlı pediatrik dozun yetersiz kalabildiği yayınlanmıştır: Minns ve arkadaşlarının (2010) bildirdiği bir olguda 70 mg/kg'lık ilk dozdan sonra nöbetler tekrarlamış ve ancak kümülatif olarak alınan INH miktarına yaklaşan bir ek dozla kontrol sağlanmıştır; yazarlar piridoksin dozunun yaştan bağımsız olarak alınan miktara eşitlenmesi gerektiğini önermiştir.

Bu bulgu, protokoldeki "miktar biliniyorsa gram-gram, tekrar gerekebilir" ilkesini pekiştirir ve sabit ağırlık-bazlı dozun (70 mg/kg, maks 5 g) yalnızca miktar TAMAMEN bilinmediğinde bir başlangıç tahmini olduğunu, kesin tavan olmadığını gösterir. Toksisite eşikleri klinik ciddiyeti belirler:

AAFP 1998'e göre 30 mg/kg üzeri dozlar sıklıkla nöbet yapar, 80-150 mg/kg üzeri hızla ölümcül olabilir, StatPearls'e göre yaklaşık 2 g gibi düşük mutlak miktarlar bile toksik olabilir. Metabolik asidoz büyük ölçüde nöbet ve INH kaynaklıdır; nöbet piridoksinle durdurulunca genellikle düzelir, bu nedenle sodyum bikarbonat yalnızca ağır/dirençli asidozda (AAFP 1998'e göre pH < 7,1) köprü olarak kullanılır ve tedavinin temelini oluşturmaz.

Erken (havayolu güvenli) aktif kömür emilimi azaltabilir; hemodiyaliz konusunda kaynaklar arasında vurgu farkı vardır: StatPearls ve First10EM, INH diyalize olduğu için masif alım, böbrek yetmezliği veya piridoksinin yetersiz kaldığı seçili olgularda hemodiyalizi bir seçenek olarak sayarken, LITFL toksikoloji kaynağı hemodiyalizin INH'yi uzaklaştırma kapasitesine rağmen klinik pratikte etkisiz kabul edildiğini belirtir; bu farklılık hemodiyalizin rutin bir tedavi olmadığı, yalnızca piridoksin+benzodiazepin başarısız kaldığında ve hazırlık süresi (First10EM'e göre en büyük dezavantajı) kabul edilebilir olduğunda düşünülmesi gerektiği biçiminde okunmalıdır.

Kronik profilaktik piridoksin dozu (günde 25-50 mg, CDC) ile akut aşırı alımdaki tedavi edici gram-düzeyindeki doz birbirinden tamamen farklı ölçeklerdir ve karıştırılmamalıdır; bu ayrım özellikle gebelik ve kronik böbrek yetmezliği gibi profilaksi endikasyonu olan popülasyonlarda önemlidir.

Kritik komplikasyonlar

• Status epileptikusun kendisi en ağır komplikasyondur; uzamış nöbet hipoksik beyin hasarına, rabdomiyolize ve hipertermiye yol açabilir, bu nedenle yeterli piridoksin dozunun gecikmeden verilmesi bu komplikasyonu önlemenin tek etkili yoludur.
• Rabdomiyoliz, hem nöbet sırasındaki kas aktivitesinin hem de INH metabolitlerinin kaslara doğrudan verdiği hasarın sonucu olarak gelişir; kreatinin kinaz takibiyle tanınır ve agresif intravenöz sıvı resüsitasyonu ile idrar çıkışının korunmasıyla yönetilir (StatPearls).
• Akut böbrek hasarı, rabdomiyoliz ve uzamış hipotansiyon/hipoksi zemininde gelişebilir; kreatinin ve idrar çıkışı seri izlenir, gerekirse renal replasman tedavisi planlanır.
• Piridoksinin kendisi yüksek kümülatif dozlarda (özellikle tekrarlayan gram düzeyinde dozlarda) duysal periferik nöropatiye yol açabilir; bu iyatrojenik bir komplikasyondur ve büyük alımlarda kümülatif doz takibi gerektirir.
• Kronik INH kullanımına bağlı hepatotoksisite akut aşırı alımdan ayrı bir komplikasyon yoludur; prodrom bulantı, iştahsızlık, sağ üst kadran ağrısı ve koyu renkli idrardır, StatPearls'e göre total bilirubin 3 mg/dL üzerinde ve karaciğer enzimleri normalin üst sınırının 5 katından fazlaysa tüm anti-tüberküloz ilaçlar kesilmelidir; bu eşiklerin altında kalan hastalarda ilaca dikkatli izlemle devam edilebilir.
• Kronik kullanımda periferik nöropati (çorap-eldiven dağılımında uyuşma, karıncalanma, yanma) ve daha nadiren optik nörit gelişebilir; her ikisi de piridoksin eksikliğiyle ilişkilidir ve günlük profilaktik piridoksin ile büyük ölçüde önlenebilir.
• Dirençli status epileptikus, yeterli piridoksin ve benzodiazepine karşın nöbetin sürmesi durumunda gelişir; bu durumda entübasyon ile birlikte propofol veya barbitürat infüzyonuna geçilmesi ve yoğun bakımda EEG izlemi gerekir.
• Masif alımlarda piridoksin stoğunun gram-gram dozu karşılamaya yetmemesi iyatrojenik bir darboğazdır; Dart ve arkadaşlarının 2018 antidot stoklama konsensüsü hastanede hazır 8 gram ve ilk 24 saatte toplam 24 gram piridoksin bulundurulmasını önerdiğinden, bu eşiğin altındaki hastaneler eczane ve Ulusal Zehir Danışma Merkezi (114) ile erken planlama yapmalıdır.
• İntravenöz piridoksin hiç yoksa veya gecikiyorsa ezilmiş tabletlerden oral/nazogastrik bulamaç bir seçenektir; yayınlanmış bir olguda 4,2 gram oral piridoksinle nöbet tekrarlamadan kontrol sağlanmıştır, ancak oral yol etkisini yaklaşık 20 dakikada gösterdiğinden IV yola göre daha yavaştır ve yalnızca IV formun bulunmadığı kaynak kısıtlı ortamlarda tercih edilmelidir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte aktif tüberküloz tedavisinde INH kullanımının faydası fetusa olası riskten daha ağır basar ve tedavi kesilmez; CDC'ye göre gebe kadınlara günde 25-50 mg piridoksin eklenir çünkü INH'ye bağlı periferik nöropati gebe ve emziren kadınlarda diğer hastalara göre daha sık görülür.
• Emzirme döneminde anne INH tedavisine devam edebilir; emzirilen bebekte de nöropati riski arttığından anneye günlük piridoksin profilaksisi verilmesi önerilir (CDC).
• Pediatrik hastada akut kazara alım sonrası ampirik piridoksin dozu 70 mg/kg (maks 5 g) olarak verilse de, yayınlanmış bir vaka raporunda bu dozun yetersiz kaldığı ve nöbetlerin ancak toplam 2 g'lık ek doz sonrası kontrol altına alındığı bildirilmiştir; yazarlar piridoksin dozunun yaştan bağımsız olarak alınan INH miktarına eşitlenmesi gerektiğini vurgulamıştır (Minns ve ark., 2010, Pediatric Emergency Care).
• Kronik böbrek yetmezliği ve diyaliz hastalarında INH birikimi ve piridoksin eksikliği riski artar; CDC, kronik böbrek yetmezliği olan hastalara da profilaktik günlük 25-50 mg piridoksin verilmesini önerir, ayrıca diyaliz hastalarında kronik INH ile ilişkili ensefalopati vakaları bildirilmiştir (StatPearls).
• HIV enfeksiyonu, diyabet, alkol kullanım bozukluğu veya malnütrisyonu olan hastalarda periferik nöropati riski daha yüksektir; CDC bu gruplara da günlük 25-50 mg piridoksin profilaksisini önerir.
• Yavaş asetilleyici NAT2 genotipine sahip hastalarda monoasetilhidrazin birikimi artar ve bu, kronik hepatotoksisite riskini yükseltir; bu, akut aşırı alım yönetimini değiştirmez ama kronik tedavi altındaki hastada karaciğer fonksiyon testi izlemini sıklaştırma gerekçesidir (StatPearls).
• İleri yaştaki hastalarda kronik periferik nöropati insidansı belirgin biçimde yüksektir (StatPearls'e göre yaklaşık yüzde 6,5); bu nedenle yaşlı hastada INH tedavisine profilaktik piridoksin eklenmesi ihmal edilmemelidir.

İzlem planı

Antidot sonrası nöbet, bilinç, havayolu, kan gazı/laktat ve anyon açığını seri izle; nöbet nüksü veya gecikmiş toksisite açısından yeterli süre monitörize gözlem yap, çünkü INH uzun etkili preparatlarda veya masif alımda seyir uzayabilir. Yeterli piridoksine karşın nöbet sürüyorsa dozu tekrarla; Minns ve arkadaşlarının (2010) bildirdiği olguda olduğu gibi ilk ampirik dozun yetersiz kaldığı durumlar bilinmektedir, bu nedenle tek doz sonrası rahatlamayıp kümülatif dozu alınan INH miktarına yaklaştırmayı düşün.

Dirençli status için entübasyon ve propofol veya barbitürat infüzyonuna geç; asidoz düzelmiyorsa alternatif veya ek nedenleri (toksik alkol, salisilat, ko-injest) yeniden değerlendir. Rabdomiyoliz, akut böbrek hasarı, hipertermi ve karaciğer fonksiyonlarını takip et; kreatinin kinaz ve kreatinin seri ölçülmelidir.

Masif alımda piridoksin stoğunu erkenden planla ve Ulusal Zehir Danışma Merkezi (UZEM, 114) ile görüş. Kasıtlı alımda özkıyım riski değerlendirmesi, psikiyatri konsültasyonu ve güvenlik planı şarttır; tekrar reçete veya ilaca erişim güvenliği düzenlenmelidir.

Taburculuk için hasta asemptomatik olmalı, nöbet ve asidoz tamamen düzelmiş olmalı ve yeterli gözlem süresi (birkaç saat, semptomatik olguda daha uzun) tamamlanmış olmalıdır; dönüşte tekrarlayan nöbet, bilinç bulanıklığı, kas ağrısı/koyu idrar (rabdomiyoliz belirtisi) veya sarılık gelişirse hemen başvuru uyarısı verilmelidir. Kronik INH tedavisi altındaki hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ve nöropati semptomları düzenli aralıklarla izlenmeli, profilaktik piridoksin (günde 25-50 mg) tedaviye eklenmelidir.