Hodgkin-Lymphom — Ansatz und Management

Überblick

Hodgkin-Lymphom ist eine Malignität, die aus lymphoiden Geweben entsteht und durch maligne Reed-Sternberg-Zellen (klassischer Typ), die charakteristischerweise nur einen kleinen Teil des Tumorgewebes bilden, sowie durch das sie umgebende reichhaltige reaktive inflammatorische Milieu gekennzeichnet ist. Die Erkrankung wird in zwei Hauptgruppen unterteilt: klassisches Hodgkin-Lymphom (nodular sklerosierend, gemischtzellig, lymphozytenreich und lymphozytenarm), das den Großteil der Fälle ausmacht, und die separate Entität des nodulären lymphozytendominanten Hodgkin-Lymphoms; beim klassischen Typ sind die Tumorzellen CD30- und CD15-positiv, CD20 ist meist negativ, beim nodulären lymphozytendominanten Typ ist CD20 positiv und der Verlauf ist eher indolent.

Klassisches Hodgkin-Lymphom zeigt typischerweise eine bimodale Altersverteilung; es gibt zwei Gipfel bei jungen Erwachsenen und im höheren Alter, und das häufigste Präsentationssymptom ist eine schmerzlose, gummiartige Lymphadenopathie im Hals-, supraklavikulären oder mediastinalen Bereich. Bei einem Teil der Patienten treten B-Symptome auf (unerklärliches Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von mehr als 10 % innerhalb von sechs Monaten) sowie lymphknotenschmerzen durch Alkoholkonsum oder generalisierter Juckreiz; eine große mediastinale Masse kann Husten, Brustbeschwerden und Atemnot verursachen.

Die Grundlage der Diagnose ist die EXZISIONALE (oder ausreichend Gewebe liefernde inzisionelle) Biopsie des befallenen Lymphknotens; da die Feinnadelaspiration Reed-Sternberg-Zellen und die notwendige architektonische und immunphänotypische Bewertung nicht liefert, ist sie für die Diagnose unzureichend. Nach Bestätigung der Diagnose erfolgt die Stadieneinteilung anhand des Ann-Arbor-Systems und der Lugano-2014-Adaption auf Basis einer Ganzkörper-FDG-PET/CT; da PET die Sensitivität der Stadieneinteilung erhöht, ersetzt sie in der Regel die routinemäßige Knochenmarksbiopsie zum Nachweis einer Knochenmarkbeteiligung.

Nach der Stadieneinteilung werden die Patienten hinsichtlich Therapie und Prognose in drei Hauptgruppen eingeteilt: frühes Stadium günstig, frühes Stadium ungünstig und fortgeschrittenes Stadium. Die Unterscheidung von frühem günstigem und ungünstigem Stadium beruht auf Risikofaktoren, die von Gruppen wie der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) definiert wurden: große mediastinale (bulky) Masse, extranodale Beteiligung, hohe Erythrozytensedimentationsrate und hohe Anzahl betroffener nodaler Regionen (z.

B. ≥3). Bei fortgeschrittener Erkrankung wird der Internationale Prognostische Index (IPS) zur Vorhersage des Überlebens verwendet.

Das Hodgkin-Lymphom gehört zu den Malignomen, die mit moderner kombinierter Chemotherapie und gegebenenfalls Strahlentherapie die höchste Heilungsrate erreichen; daher zielt die Behandlung nicht nur auf die Heilung der Erkrankung ab, sondern auch auf die Minimierung langfristiger Spätfolgen (sekundäre Malignome, kardiovaskuläre Erkrankungen, pulmonale Toxizität, Infertilität, Schilddrüsenfunktionsstörungen), und die Intensität der Behandlung wird unter Berücksichtigung dieses Gleichgewichts nach Risikogruppe individualisiert.

Zu bedenken

• Non-Hodgkin-Lymphome können ebenfalls mit Lymphadenopathie und B-Symptomen auftreten, zeigen jedoch ein anderes Immunphänotyp (z. B. B- oder T-Zell-Marker) und einen anderen klinischen Verlauf; die Unterscheidung erfolgt durch Exzisionsbiopsie und Immunhistochemie, da die Behandlung völlig unterschiedlich ist.
• Reaktive/infektiöse Lymphadenopathien (infektiöse Mononukleose, Tuberkulose, Toxoplasmose, Katzenkratzkrankheit, HIV) können bei jungen Patienten eine schmerzlose Lymphadenopathie imitieren; ein persistierender, wachsender, harter Lymphknoten oder ein mit B-Symptomen einhergehender Lymphknoten sollte unbedingt biopsiert werden.
• Sarkoidose kann mit bilateraler hilärer/mediastinaler Lymphadenopathie das Hodgkin-Lymphom nachahmen und PET-Befunde zeigen; die Unterscheidung erfolgt durch Gewebediagnose (Granulom), und eine histologische Bestätigung vor der Behandlung ist erforderlich.
• Noduläre Lymphozyten-dominante Hodgkin-Lymphome unterscheiden sich vom klassischen Hodgkin-Lymphom durch CD20-Positivität, LP (Popcorn-)Zellen und einen indolenten Verlauf; da der Behandlungsansatz vom klassischen Typ abweicht, ist die pathologische Trennung wichtig.
• Metastatisches Karzinom oder Keimzelltumor (insbesondere bei mediastinaler Masse bei jungen Männern) kann mit Lymphadenopathie und Masse verwechselt werden; Tumormarker und Biopsie ermöglichen die Abgrenzung.
• Angioimmunoblastisches und andere T-Zell-Lymphome können mit systemischen Symptomen und ausgeprägter Lymphadenopathie ähnlich auftreten; die Unterscheidung erfolgt durch Immunphänotypisierung und molekulare Untersuchung.

Warum ist es wichtig?

Das Grundziel der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms ist es, hohe Heilungsraten zu erhalten und gleichzeitig langfristige therapiebedingte Spätfolgen zu minimieren; daher wird die Therapiedosis sorgfältig nach Ausbreitung der Erkrankung und Risikogruppe angepasst. Die erste Stufe der Therapieentscheidung ist eine korrekte Stadieneinteilung und Risikoklassifikation: frühzeitige geeignete, frühzeitige ungeeignete und fortgeschrittene Stadien erfordern unterschiedliche Intensitäten der Behandlung.

Bei frühzeitig geeigneter Erkrankung werden sehr hohe Heilungsraten durch eine kurzzeitige ABVD-Therapie (typischerweise zwei Zyklen) gefolgt von niedrig dosierter erhaltener Teilgebiet-/erhaltener Lymphknotenbestrahlung (z. B.

20 Gy) erreicht; bei ausgewählten Patienten werden zur Vermeidung von Spätfolgen der Strahlentherapie (insbesondere sekundärer Brustkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund der Thoraxbestrahlung) Strategien ohne Strahlentherapie bei negativem Zwischen-PET diskutiert, was eine Abwägungsentscheidung darstellt. Bei frühzeitig ungeeigneter Erkrankung werden in der Regel mehrere Chemotherapiezyklen und Strahlentherapie kombiniert.

Bei fortgeschrittener Erkrankung bildet der PET-adaptive Ansatz die Grundlage der modernen Behandlung: der Patient beginnt mit ABVD, nach zwei Zyklen wird ein Zwischen-FDG-PET nach der Deauville-Fünf-Punkte-Skala ausgewertet und die Therapie entsprechend angepasst. Die RATHL-Studie zeigte, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem Stadium, deren Zwischen-PET negativ (Deauville 1-3) war, das Weglassen von Bleomycin in den verbleibenden Zyklen (d. h.

Fortsetzung mit AVD) die Wirksamkeit beibehält und die Lungentoxizität reduziert; bei Patienten mit positivem Zwischen-PET (Deauville 4-5) wird hingegen die Behandlungsintensität erhöht und auf eskaliertes BEACOPP umgestellt. In den letzten Jahren hat sich die Behandlung des fortgeschrittenen Stadiums durch neue Wirkstoffe verändert:

Die ECHELON-1-Studie zeigte, dass die Kombination von Brentuximab Vedotin (ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen CD30) mit AVD (A+AVD) im Vergleich zum Standard-ABVD sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben verbessert (ungefähr sechsjähriges Gesamtüberleben 93,9 % gegenüber 89,4 %), wodurch erstmals ein Überlebensvorteil gegenüber ABVD beim Hodgkin-Lymphom nachgewiesen wurde. Die neuere SWOG S1826-Studie zeigte, dass die Kombination von Nivolumab mit AVD (N-AVD) das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Brentuximab-AVD deutlich verbessert (ungefähr zwei Jahre progressionsfreies Überleben 92 % gegenüber 83 %), und zudem konsistente Vorteile in den Untergruppen älterer Patienten und Jugendlicher bietet; diese Ergebnisse haben die Position von Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinientherapie gestärkt.

Bei rezidivierender oder refraktärer Erkrankung ist die Rettungschemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation der Standardansatz, und Brentuximab Vedotin sowie Checkpoint-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) spielen sowohl in der Brücken- als auch in der Rettungstherapie eine wichtige Rolle; die KEYNOTE-204-Studie zeigte, dass Pembrolizumab bei rezidivierender/refraktärer Erkrankung das progressionsfreie Überleben gegenüber Brentuximab Vedotin verbessert. Das zweite grundlegende Prinzip bei allen diesen Therapieentscheidungen ist die Vorhersage und Prävention von Spätfolgen:

Da die meisten Patienten jung sind, sollte vor der Therapie eine Beratung zum Erhalt der Fertilität erfolgen, die Organ-Toxizität von Bleomycin und Anthrazyklinen überwacht werden und nach der Therapie eine lebenslange Überwachung auf sekundäre Malignome und kardiovaskuläre Erkrankungen geplant werden. Ein häufiger Fehler besteht darin, die Diagnose mittels Feinnadelaspiration zu stellen; da für die Diagnose des Hodgkin-Lymphoms die Gewebearchitektur und das Immunphänotyp erforderlich sind, ist eine Exzisionsbiopsie unerlässlich.

Ein weiterer Fehler besteht darin, bei jungen Patienten vor Beginn der Therapie den Fertilitätserhalt zu übergehen; insbesondere intensive Regime wie eskaliertes BEACOPP bergen ein Risiko dauerhafter Infertilität, und diese Gelegenheit kehrt nach Beginn der Therapie nicht zurück.

Kritische Komplikationen

• Sekundäre Malignität ist eine der Hauptursachen für eine langfristig erhöhte Sterblichkeit bei Überlebenden des Hodgkin-Lymphoms; Brust-, Lungen- und Schilddrüsenkrebs durch Bruststrahlentherapie sowie sekundäre Leukämie und Myelodysplasie durch Alkylierende oder Topoisomerase-Wirkstoffe können beobachtet werden, und das Risiko steigt auch Jahre bis Jahrzehnte nach der Behandlung weiter.
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickeln sich sowohl durch Anthracyclin (Doxorubicin) kumulative Kardiotoxizität als auch durch mediastinale Strahlentherapie; Koronararterienerkrankung, Klappenerkrankungen, Kardiomyopathie und Perikarditis sind sichtbar und ihre Wirkung wird mit traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren ergänzt.
• Bleomycin-induzierte Lungentoxizität (Pneumonie und Fibrose) kann während oder kurz nach der Behandlung auftreten; Sie kann fortschreitend und manchmal tödlich sein, wobei die hohe Sauerstoffkonzentration und die begleitende thorakale Strahlentherapie das Risiko erhöhen.
• Unfruchtbarkeit und Gonadeninsuffizienz treten besonders bei intensiven Behandlungen mit alkylierendem Mittel (Eskalation BEACOPP) auf; Azoospermie kann bei Männern auftreten und bei Frauen in den frühen Wechseljahren, daher ist die Erhaltung der Fruchtbarkeit vor der Behandlung entscheidend.
• Schilddrüsenfunktionsstörungen (insbesondere Schilddrüsenunterfunktion) sind bei Patienten, die eine Hals-/Mediastinum-Strahlentherapie erhalten, häufig und erfordern eine lebenslange Nachsorge.
• Immunbezogene Nebenwirkungen durch Checkpoint-Inhibitoren (Thyreoiditis und andere endokrinopatische Erkrankungen, Lungenentzündung, Kolitis, Hepatitis, selten Myokarditis) können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten und können schwerwiegend sein, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und mit Steroiden behandelt werden.
• Die durch Brentuximab Vedotin induzierte periphere Neuropathie (kumulativ, meist sensorisch) kann dosisbegrenzend sein und nach der Behandlung teilweise abklingen.
• Onkologische Notfälle: Superior-Vena-cava-Syndrom und Atemwegskompression aufgrund großer mediastinaler Masse, Rückenmarkskompression durch epidurale Beteiligung, Tumorlysesyndrom bei bulky-Erkrankungen und fieberartige Neutropenie unter Chemotherapie erfordern dringende Diagnose und Behandlung.

Anders zu bewerten

• Gruppen junger Erwachsener und jugendlicher Patienten bilden einen wichtigen Teil des Hodgkin-Lymphoms; In dieser Gruppe sollte vor der Behandlung Beratung zur Fruchtbarkeitserhaltung (Spermieneinfrieren bei Männern, Eizellen-/Embryoneneinfrieren oder Eierstockgewebekonservierung bei Frauen) erfolgen, und die Wahl der Behandlung, die langfristige Spätwirkungen minimiert (z. B. Begrenzung von Strahlentherapiebereich/-dosis und Bleomycin-Exposition, wenn möglich), sollte priorisiert werden.
• Hodgkin-Lymphom in der Schwangerschaft erfordert eine besondere Betreuung hinsichtlich Diagnose und Behandlungszeitpunkt; eine individualisierte Chemotherapie nach Trimester (wenn möglich, während des ersten Trimesters vermeiden) und multidisziplinäre (Hämatologie-Onkologie, Perinatologie) Überwachung ist erforderlich, Strahlentherapie und bestimmte Agenzien werden vermieden — Entscheidungen werden von einem Expertenteam getroffen.
• Ältere Patienten unterscheiden sich sowohl in Bezug auf die Krankheitsbiologie als auch die Behandlungstoleranz; das Risiko für Anthrazyklin-Kardiotoxizität und Bleomycin-pulmonale Toxizität ist höher, daher wird das Regime an Komorbiditäten angepasst, und Daten aus S1826 zeigten bei älteren Patienten mit fortgeschrittenem Stadium einen Vorteil für Nivolumab-AVD.
• Rezidiv-/resistente Erkrankung umfasst Patienten, die für Rettungschemotherapie und autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen, sowie Patienten, die eine Brückenbehandlung mit Checkpoint-Inhibitor/Brentuximab benötigen; die Therapieauswahl wird individuell anhand vorheriger Behandlungen, Ansprechdauer und Transplantationsfähigkeit getroffen.
• Langzeitüberlebende benötigen auch Jahre nach der Behandlung eine lebenslange risikobasierte Kontrolle auf sekundäre Malignome (insbesondere Brustkrebs bei Frauen mit Strahlentherapie des Brustbereichs) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen; kardiovaskuläre Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes, Rauchen) sollten streng kontrolliert und ein angemessenes Krebs-Screening geplant werden.

Überwachungsplan

Die erste Phase der Nachsorge ist die Beurteilung des Therapieansprechens: Zwischen-FDG-PET (typischerweise nach zwei Zyklen) steuert die Therapie nach Deauville-Score, und ein vollständiges metabolisches Ansprechen wird am Ende der Therapie durch PET/CT dokumentiert; die Lugano 2014-Kriterien werden zur Definition des Ansprechens verwendet.

Während der aktiven Therapie wird vor jedem Zyklus das vollständige Blutbild, die Organfunktion und die Toxizität (für Bleomycin: respiratorische Symptome/DLCO, für Anthrazykline: kardiale Symptome, für Brentuximab: Neuropathie, für Checkpoint-Inhibitoren: immunassoziierte Befunde und Schilddrüsenfunktion) bewertet; das Zusammentreten von Fieber und Neutropenie wird als febrile Neutropenie dringend behandelt.

In den ersten Jahren nach Abschluss der Therapie erfolgt die klinische Nachsorge auf Rezidive, Untersuchung und ggf. bildgebende Verfahren; Häufigkeit und Dauer der Routinenbildgebung werden nach Leitlinien und individuellem Risiko festgelegt, unnötige Strahlenbelastung wird vermieden. Die Grundlage der langfristigen Nachsorge ist das Screening auf Spätfolgen:

Bei Patienten, die eine Brust-/Mediastinalbestrahlung erhalten haben, werden sekundäre Malignome (insbesondere für Frauen das risikobasierte frühe und regelmäßige Brustkrebs-Screening), periodische Schilddrüsenfunktionstests bei Schilddrüsenfunktionsstörungen, Management von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und symptomorientierte kardiologische Untersuchungen durchgeführt; bei Patienten, die Anthrazykline und Strahlentherapie erhalten haben, dauert die kardiologische Nachsorge lebenslang. Nach der Behandlung werden Fertilitäts- und endokrine Zustände (insbesondere bei hochintensiven Regimen) bewertet und der Patient entsprechend weitergeleitet.

Patienten werden über Rezidivzeichen (neue/wachsende Lymphknoten, wiederkehrende B-Symptome), respiratorische Symptome nach Bleomycin, kardiale Symptome und Infektions-Fieber-Risiken aufgeklärt und darauf hingewiesen, in diesen Fällen unverzüglich vorzusprechen. Diagnose, Stadieneinteilung, Therapiewahl und Rezidivmanagement liegen in der Verantwortung der Hämatologie/medizinischen Onkologie; der Hausarzt spielt in der Nachsorge bei Spätfolge-Screening, Management kardiovaskulärer Risiken, Impfschutz und Komplikationsbewusstsein eine aktive Rolle.