Kongenitale Lymphozytenfunktionsstörungen (Primäre Immundefekte)

Überblick

Primäre Immundefekte sind angeborene Störungen des Immunsystems, und ihre Erkennung hängt weitgehend vom richtigen Lesen des Infektionsmusters ab. Der dringlichste unter diesen Krankheiten ist der schwere kombinierte Immundefekt; sowohl die T- als auch die B-Zell-Funktion sind gestört, und der Säugling stellt sich in den ersten Lebensmonaten mit schweren und opportunistischen Infektionen, chronischer Diarrhoe, hartnäckigem Soor und Gedeihstörung vor.

Unbehandelt verläuft die Erkrankung in der Regel im ersten Lebensjahr tödlich; eine früh durchgeführte allogene Transplantation kann dagegen zur Heilung führen, und die Ergebnisse sind bei Säuglingen, bei denen die Transplantation vor Entwicklung einer Infektion erfolgt, deutlich besser. Deshalb erfordert der Verdacht ein Handeln, ohne die Bestätigung abzuwarten.

Bei Verdacht müssen drei absolute Regeln angewendet werden. Erstens dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden; Lebendimpfstoffe einschließlich BCG und Rotavirus führen beim immundefizienten Säugling zu einer durch den Impfstamm verbreiteten Erkrankung.

Zweitens muss, falls ein Blutprodukt erforderlich ist, ein bestrahltes und cytomegalievirus-sicheres Produkt verwendet werden; die im unbestrahlten Produkt enthaltenen lebenden Lymphozyten werden nicht abgestoßen, vermehren sich und greifen die Gewebe des Empfängers an, was zu einer nahezu immer tödlich verlaufenden transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung führt. Drittens dürfen die Infektionsprophylaxe und der Immunglobulinersatz nicht verzögert werden.

Antikörpermängel zeigen dagegen ein anderes Bild. Bei Zuständen wie der X-chromosomalen Agammaglobulinämie und dem variablen Immundefekt stehen rezidivierende sinopulmonale bakterielle Infektionen im Vordergrund; die Symptome beginnen in der Regel nach dem sechsten Lebensmonat, wenn die von der Mutter übertragenen Antikörper abnehmen, und dieser zeitliche Verlauf ist ein diagnostischer Hinweis.

Diese Infektionen führen mit der Zeit zu einer Bronchiektasie, die irreversibel ist; deshalb ist ein früher Beginn des Immunglobulinersatzes von entscheidender Bedeutung. Eine wichtige Warnung ist, dass die Lymphozytenzahl bei diesen Erkrankungen normal sein kann; ein normales Blutbild schließt die Diagnose nicht aus, und Immunglobulinspiegel sowie Impfantworten müssen bewertet werden.

Dagegen ist eine beim Säugling festgestellte Lymphopenie immer bedeutsam, da die Lymphozytenzahl bei Kindern physiologisch hoch ist.

Zu bedenken

• Rezidivierende sinopulmonale Infektion: Antikörpermängel, zystische Fibrose, primäre ziliäre Dyskinesie, allergische Erkrankungen, anatomische Störungen, gastroösophagealer Reflux und sekundäre Hypogammaglobulinämie müssen unterschieden werden.
• Schwere und opportunistische Infektion beim Säugling: schwerer kombinierter Immundefekt, HIV-Infektion, andere kombinierte Immundefekte, zystische Fibrose und schwere Mangelernährung sollten erwogen werden.
• Chronische Diarrhoe und Gedeihstörung: Immundefekte, Zöliakie, zystische Fibrose, Kuhmilcheiweißallergie, chronische Infektionen und Stoffwechselerkrankungen müssen unterschieden werden.
• Hypogammaglobulinämie im Erwachsenenalter: ZUERST müssen sekundäre Ursachen (chronische lymphatische Leukämie, Myelom, Rituximab und B-Zell-depletierende Therapien, eiweißverlierende Zustände, Medikamente) ausgeschlossen werden, danach ist an einen variablen Immundefekt zu denken (zugehöriges Protokoll).
• Hartnäckige mukokutane Candidiasis: T-Zell-Defekte, chronische mukokutane Candidiasis-Syndrome, Diabetes, Endokrinopathien und HIV-Infektion sollten beurteilt werden.
• Autoimmune Zytopenien mit begleitender Infektionsanamnese: variabler Immundefekt, autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom und andere Immundysregulationssyndrome sollten erwogen werden.
• Lymphopenie: primäre Immundefekte, HIV-Infektion, Kortikosteroide und immunsuppressive Medikamente, akute Erkrankung, Mangelernährung und eiweißverlierende Zustände müssen unterschieden werden (zugehöriges Protokoll).

Warum ist es wichtig?

Primäre Immundefekte sind seltene Erkrankungen, doch die Empfehlungen dieses Protokolls sind nicht selten von Bedeutung; denn die eigentliche Aufgabe besteht nicht darin, diese Diagnosen zu stellen, sondern sie in Betracht zu ziehen und keinen Schaden anzurichten. Ein Arzt wird im Laufe seines Berufslebens möglicherweise nur wenigen Fällen von schwerem kombiniertem Immundefekt begegnen, doch in diesem Fall bestimmen drei einfache Handlungen oder Unterlassungen (Lebendimpfstoff, unbestrahltes Blutprodukt, verzögerte Überweisung) das Ergebnis vollständig.

Deshalb liegt der Schwerpunkt des Protokolls nicht auf diagnostischen Details, sondern auf den Schutzregeln. Das Lesen des Infektionsmusters ist die ertragreichste klinische Fertigkeit in diesem Bereich, weil sie vor umfangreichen immunologischen Panels steht und bestimmt, welcher Test angefordert wird.

Dass die Symptome bei Antikörpermangel nach dem sechsten Lebensmonat beginnen, ist ein durch den Mechanismus direkt erklärter und praktisch leicht anwendbarer Hinweis: die von der Mutter übertragenen Antikörper bieten in den ersten Monaten Schutz, und mit Abnahme dieses Schutzes beginnen die Infektionen. Bei T-Zell-Defekten sind die von der Mutter übertragenen Antikörper hingegen nicht ausreichend, weshalb das Bild früher und schwerer auftritt.

Eine nach Lebendimpfung auftretende verlängerte oder generalisierte Erkrankung ist nahezu beweisend und sollte stets an einen zugrunde liegenden zellulären Defekt denken lassen. Die Warnung zum unbestrahlten Blutprodukt ist die konkreteste lebensrettende Information dieses Protokolls und bleibt unvergesslich, sobald ihr Mechanismus verstanden ist.

Ein gesunder Empfänger stößt die durch die Transfusion eingebrachten fremden Lymphozyten rasch ab, ohne dass Probleme entstehen. Bei einem immundefizienten Empfänger werden diese Lymphozyten dagegen nicht abgestoßen; sie vermehren sich und erkennen die Gewebe des Empfängers als fremd und greifen sie an.

Die daraus resultierende transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Erkrankung verläuft nahezu immer tödlich und ist nicht behandelbar. Die Bestrahlung beseitigt die Vermehrungsfähigkeit dieser Lymphozyten und verhindert das Risiko vollständig.

Die Asymmetrie hierbei ist auffällig: die Maßnahme ist einfach und kostengünstig, wird sie versäumt, ist das Ergebnis irreversibel. Dieselbe Logik gilt für Lebendimpfstoffe.

Deshalb müssen beide Regeln bereits vor Diagnosesicherung, allein in der Verdachtsphase, angewendet werden. Der Wert der frühen Diagnose bei Antikörpermängeln ergibt sich daraus, dass die Bronchiektasie irreversibel ist.

Jede Infektionsepisode hinterlässt eine dauerhafte Spur in den Atemwegen, und wiederholte Episoden werden mit der Zeit zu strukturellem Schaden; der Ersatz verlangsamt ab diesem Punkt neuen Schaden, repariert aber den vorhandenen nicht. Dies erklärt, warum die jahrelange diagnostische Verzögerung beim variablen Immundefekt nicht nur eine Verzögerung, sondern ein dauerhafter Verlust ist.

Der zur Diagnose führende Schritt ist dagegen überraschend einfach: bei einem Patienten mit rezidivierender Pneumonie- und Sinusitisanamnese die Immunglobulinspiegel zu bestimmen. Das Unterlassen dieses einzelnen Tests ist das häufigste und am leichtesten korrigierbare Defizit in diesem Bereich.

Schließlich verhindert die Warnung, dass ein normales Blutbild diese Diagnosen nicht ausschließt, zwei gegensätzliche Fehler zugleich. Bei Antikörpermängeln ist die Lymphozytenzahl normal, weil das Problem nicht in der Zellzahl, sondern in deren Funktion liegt; dagegen ist eine beim Säugling festgestellte Lymphopenie immer bedeutsam, weil die Lymphozytenzahl in diesem Alter physiologisch hoch ist.

Werden diese beiden Informationen gemeinsam berücksichtigt, gibt das Blutbild weder eine falsche Beruhigung noch übersieht es eine echte Warnung.

Kritische Komplikationen

• Eine Verzögerung von Diagnose und Transplantation beim schweren kombinierten Immundefekt führt zu schweren Infektionen und zum Tod im ersten Lebensjahr.
• Die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs kann zu einer durch den Impfstamm verbreiteten, tödlichen Erkrankung führen; die generalisierte Erkrankung nach BCG ist das Hauptbeispiel.
• Ein unbestrahltes Blutprodukt führt zur transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung, und dieses Bild verläuft nahezu immer tödlich.
• Rezidivierende sinopulmonale Infektionen bei Antikörpermängeln verursachen eine irreversible BRONCHIEKTASIE und eine chronische Lungenerkrankung.
• Beim variablen Immundefekt treten autoimmune Zytopenien, granulomatöse Beteiligung, Enteropathie und ein erhöhtes Malignitätsrisiko (insbesondere Lymphom) auf.
• Chronische Diarrhoe und Malabsorption führen zu Gedeihstörung und Ernährungsstörung.
• Rezidivierende Infektionen und Krankenhausaufenthalte beeinträchtigen die Entwicklung und Bildung des Kindes sowie das Leben der Familie erheblich.
• Graft-versus-Host-Erkrankung nach Transplantation, Transplantatversagen und Infektionen sind wichtige Komplikationen (zugehörige Protokolle).

Anders zu bewerten

• Säuglinge: der schwere kombinierte Immundefekt tritt in dieser Lebensphase auf; eine Lymphopenie ist immer bedeutsam und muss anhand altersspezifischer Referenzbereiche beurteilt werden.
• Nachfolgende Kinder diagnostizierter Familien: pränatale Planung, frühzeitiges Screening bei Geburt und Beurteilung vor Impfung müssen durchgeführt werden; eine genetische Beratung ist ein Standardschritt.
• Familien mit Verwandtenehe: autosomal-rezessiv vererbte Formen sind häufiger; Familienanamnese und ungeklärte Säuglingstodesfälle müssen ausführlich erfragt werden.
• Im Erwachsenenalter diagnostizierte Patienten mit variablem Immundefekt: eine Lungenschädigung kann bereits eingetreten sein; Lungenfunktion und Bildgebung müssen beurteilt und hinsichtlich Autoimmunität und Malignitätsrisiko überwacht werden.
• Patienten unter Immunglobulinersatz: die Dosis muss an Wachstum und Gewichtsveränderungen angepasst, der Applikationsweg nach Patientenpräferenz gewählt werden.
• Für eine Transplantation vorgesehene Patienten: Zeitpunkt, Spenderauswahl und Konditionierungsschema unterliegen der Entscheidung des Fachzentrums; der Infektionsstatus muss vor der Transplantation kontrolliert werden (zugehörige Protokolle).
• Patienten mit selektivem IgA-Mangel: die meisten sind asymptomatisch, können jedoch bei Transfusion ein anaphylaktisches Reaktionsrisiko tragen, und dies muss dokumentiert werden.
• Patienten mit im Kindesalter gestellter Diagnose, die das Erwachsenenalter erreichen: der Übergang von der pädiatrischen zur Erwachsenennachsorge muss geplant erfolgen, und alle Einschränkungen (Lebendimpfstoff, bestrahltes Produkt) müssen dem neuen Team übermittelt werden.

Überwachungsplan

Die Nachsorge von Patienten mit diagnostiziertem primärem Immundefekt muss gemeinsam mit einem Fachzentrum erfolgen. Bei Patienten unter Immunglobulinersatz müssen Infektionshäufigkeit, Antibiotikabedarf, Krankenhausaufenthalte sowie Schul- und Arbeitsausfall regelmäßig erfragt werden; diese Informationen sind der praktischste Weg, um die Angemessenheit der Behandlung zu beurteilen.

Die Dosis muss an Wachstum und Gewichtsveränderungen angepasst und der Applikationsweg gemeinsam mit der Patientenpräferenz überprüft werden. Der Lungengesundheit kommt besondere Bedeutung zu: bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen muss eine Beurteilung hinsichtlich der Entwicklung einer Bronchiektasie erfolgen, und Lungenfunktionstests sowie Bildgebung müssen in angemessenen Abständen geplant werden.

Bei Patienten mit festgestellter Bronchiektasie sind Atemphysiotherapie und eine gemeinsame Nachsorge mit der Pneumologie erforderlich. Bei Patienten mit variablem Immundefekt darf sich die Nachsorge nicht ausschließlich auf Infektionen konzentrieren; eine regelmäßige Beurteilung hinsichtlich autoimmuner Zytopenien, granulomatöser Beteiligung, Enteropathie und erhöhtem Malignitätsrisiko muss erfolgen.

Blutbild, Lymphadenopathie und Organomegalie müssen überwacht werden. Bei allen Patienten muss der Impfplan gemeinsam mit der Immunologie festgelegt werden; Lebendimpfstoffe müssen vermieden, inaktivierte Impfstoffe angemessen verabreicht werden, wobei zu bedenken ist, dass die Antwort unzureichend sein kann, und die Impfung der Haushaltskontakte muss sichergestellt werden.

Die Patienten müssen einen Notfallausweis mit sich führen, der ihre Diagnose, die eingesetzte Behandlung, die zu vermeidenden Impfstoffe sowie die Anforderung eines bestrahlten und cytomegalievirus-sicheren Produkts bei Bedarf an Blutprodukten ausweist; dieser Ausweis verhindert bei Vorstellung in einem anderen Zentrum tödliche Fehler. Der Familie müssen Infektionszeichen, in welchen Situationen unverzüglich eine Vorstellung erfolgen muss, sowie häusliche Vorsichtsmaßnahmen ausführlich erklärt werden.

Eine genetische Beratung und ein Familienscreening müssen geplant werden; bei nachfolgenden Kindern diagnostizierter Familien sind pränatale Planung, frühzeitiges Screening und Beurteilung vor Impfung besonders hervorzuheben. Bei Patienten, die als Transplantationskandidaten gelten, darf die Beurteilung nicht verzögert werden, und beim schweren kombinierten Immundefekt sollte die Transplantation angestrebt werden, bevor sich eine Infektion entwickelt.

Bei Patienten, die das Erwachsenenalter erreichen, muss der Übergang von der pädiatrischen zur Erwachsenennachsorge geplant erfolgen, und alle Einschränkungen sowie Nachsorgeanforderungen müssen dem neuen Team schriftlich übermittelt werden. Der Bedarf an psychosozialer Unterstützung der Patienten und ihrer Familien muss ebenfalls regelmäßig beurteilt werden.