Spätfolgen hämatologischer Therapien und Nachsorge von Überlebenden

Überblick

Der deutliche Anstieg des Überlebens bei hämatologischen Malignomen hat therapiebedingte Spätfolgen zu einem neuen und stetig wachsenden Problemfeld gemacht. Diese Folgen treten Jahre, ja sogar Jahrzehnte nach Therapieende auf; die größte Fallstrick besteht darin, dass man nicht daran denkt, weil der Patient jung ist und die klassischen Risikofaktoren nicht trägt.

Die wichtigsten Spätfolgen lassen sich in einige Gruppen zusammenfassen. Sekundäre Malignome sind darunter die schwerwiegendsten: das mit alkylierenden Substanzen und Topoisomerase-II-Hemmern assoziierte therapieassoziierte myelodysplastische Syndrom und die akute myeloische Leukämie haben im Vergleich zu spontan entstehenden eine schlechtere Prognose; die Strahlentherapie hingegen erzeugt ein Risiko solider Tumoren in den bestrahlten Geweben, wofür das bekannteste Beispiel der bei jungen, im Brustbereich bestrahlten Frauen frühzeitig entstehende Brustkrebs ist.

Kardiovaskuläre Spätfolgen umfassen die Anthrazyklin-Kardiotoxizität sowie Klappen- und Koronarerkrankungen nach Thoraxbestrahlung. Zu den endokrinen Störungen zählen Hypothyreose (besonders nach Halsbestrahlung), Hypogonadismus, Wachstumsverzögerung bei Kindern und metabolisches Syndrom.

Infertilität, Knochengesundheitsprobleme (Osteoporose und besonders steroidassoziierte avaskuläre Nekrose), Lungenfibrose, Niereninsuffizienz, neurokognitive Effekte, Katarakt sowie funktionelle Asplenie mit erhöhtem Infektionsrisiko sind weitere wichtige Themenbereiche. Trotz dieses breiten Spektrums muss die Nachsorge nicht willkürlich sein, denn jede Spätfolge ist mit bestimmten Therapieexpositionen verbunden.

Daher sind zwei Punkte von kritischer Bedeutung. Erstens müssen die Optionen zum Fertilitätserhalt vor Therapiebeginn besprochen werden; das Zeitfenster ist eng, und wird es verpasst, ist eine Nachholung meist nicht mehr möglich.

Zweitens muss jeder Überlebende eine schriftliche Behandlungszusammenfassung mit den eingesetzten Medikamenten, den kumulativen Dosen (besonders Anthrazyklin) und den Strahlentherapiefeldern mit sich führen. Ohne diese Information kann nicht bestimmt werden, welche Spätfolge in welcher Häufigkeit gescreent werden soll, und die Nachsorge verliert ihr Ziel.

Zu bedenken

• Neue Zytopenie bei Überlebenden: therapieassoziiertes myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie, Rezidiv der Grunderkrankung, Ernährungsmängel, Medikamentenwirkung, Infektion und autoimmune Ursachen müssen abgegrenzt werden.
• Herzinsuffizienz bei jungen Erwachsenen: Anthrazyklin-Kardiotoxizität, strahlentherapieassoziierte Herzerkrankung, hereditäre Kardiomyopathien, Myokarditis und Amyloidose müssen bedacht werden; die Behandlungsanamnese ist entscheidend.
• Müdigkeit: Hypothyreose, Hypogonadismus, Anämie, Depression, Schlafstörung, Herzinsuffizienz, chronische Graft-versus-Host-Erkrankung und Dekonditionierung müssen abgegrenzt werden.
• Gelenkschmerzen: avaskuläre Nekrose, osteoporotische Fraktur, muskuloskelettale Beteiligung der Graft-versus-Host-Erkrankung, entzündliche Arthritis und degenerative Erkrankung müssen bedacht werden; bei früher avaskulärer Nekrose kann das Nativröntgen normal sein.
• Atemnot: Kardiotoxizität, Lungenfibrose, Lungenbeteiligung der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (Bronchiolitis obliterans), Anämie, Infektion und Dekonditionierung müssen abgegrenzt werden.
• Neue Raumforderung oder Läsion im bestrahlten Bereich: sekundärer solider Tumor, Rezidiv, Strahlenveränderungen und Infektion müssen beurteilt werden.
• Neurokognitive Beschwerden: Effekte ZNS-gerichteter Therapie und Schädelbestrahlung, Depression, Angst, Schlafstörung, Schilddrüsenfunktionsstörung und Medikamentennebenwirkungen müssen abgegrenzt werden.

Warum ist es wichtig?

Das Feld der Spätfolgen stellt eine neue Verantwortung dar, die aus einem Erfolg der Medizin erwachsen ist. Der Anstieg des Überlebens bei hämatologischen Malignomen hat dazu geführt, dass von Patienten erwartet wird, nicht nur ihre Erkrankung zu überwinden, sondern danach noch Jahrzehnte zu leben.

In diesem Zusammenhang ändert sich auch das Maß des Therapieerfolgs: Nicht nur die Kontrolle der Erkrankung, sondern auch die Qualität der gewonnenen Jahre gewinnt an Bedeutung.

Die Nachsorge der Spätfolgen ist daher kein unterstützendes Detail, sondern die natürliche Fortsetzung der Therapie. Der Mechanismus des häufigsten diagnostischen Fehlers in diesem Bereich ist einfach und verdient Anerkennung: Ärzte bewerten Wahrscheinlichkeiten anhand des Alters des Patienten und der klassischen Risikofaktoren.

Bei einer dreißigjährigen Person, die nicht raucht und keine weitere Erkrankung hat, wird nicht an Herzinsuffizienz gedacht; bei einer Frau in den Vierzigern kommt ein Brustkrebs-Screening nicht in den Sinn. Doch bei jemandem, der in der Kindheit Anthrazyklin erhalten hat oder im Brustbereich bestrahlt wurde, sind diese Wahrscheinlichkeiten deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Das Einzige, was diese beiden Welten miteinander verbindet, ist das Erfragen der Behandlungsanamnese. Daher ist die Frage „haben Sie in der Kindheit oder Jugend eine Krebsbehandlung erhalten“ die klinische Handlung mit dem höchsten Nutzen im Bereich der Spätfolgen.

Auch die so starke Betonung der Behandlungszusammenfassung entspringt derselben Logik. Die Nachsorge der Spätfolgen ist nur so wirksam, wie sie risikobasiert ist; das Risiko wiederum lässt sich nur berechnen, wenn die Exposition bekannt ist.

Bei einem Patienten mit unbekannter kumulativer Anthrazyklin-Dosis bleibt die Häufigkeit der Echokardiographie willkürlich; bei einer Frau mit unbekanntem Strahlentherapiefeld kann nicht bestimmt werden, ob ein frühes Brustkrebs-Screening erforderlich ist. Das Problem ist nicht, dass die Information nicht existiert, sondern dass sie nicht erreichbar ist:

Der Patient wendet sich Jahre später an andere Zentren, der Zugriff auf alte Unterlagen ist schwierig, und der Patient erinnert sich nicht an seine eigene Behandlung. Die Lösung besteht darin, die Information dem Patienten selbst mitzugeben.

Dies ist eine kostengünstige, aber hochwirksame Intervention und muss unmittelbar nach Therapieabschluss durchgeführt werden. Der Fertilitätserhalt nimmt unter den Spätfolgen eine einzigartige Stellung ein, denn während die meisten anderen durch Nachsorge und Frühdiagnose gehandhabt werden können, bietet sich hier nur eine einmalige Gelegenheit, die auf die Zeit vor Therapiebeginn beschränkt ist.

Die Gründe für das Auslassen des Gesprächs sind nachvollziehbar: Zum Diagnosezeitpunkt sind alle auf die Erkrankung fokussiert, und die Therapie ist dringlich.

Doch der Preis dieser Verzögerung ist dauerhaft, und das diesbezügliche Bedauern der Überlebenden ist dokumentiert. Daher darf das Thema nicht dem Patienten überlassen werden, es anzusprechen, sondern muss zu einem festen Punkt der Checkliste vor Therapiebeginn gemacht werden.

Selbst wenn die Therapie wirklich keine Zeit lässt, sichert die offene Besprechung der Optionen, dass der Patient in diesem Prozess Mitspracherecht hat. Zuletzt muss betont werden, warum Lebensstilempfehlungen bei dieser Patientengruppe besonders wertvoll sind.

Die meisten Spätfolgen sind nicht rückgängig zu machen; jedoch ist ein bedeutender Teil der Faktoren, die ihre Schwere bestimmen, veränderbar. Ein durch Anthrazyklin geschädigtes Herz gerät bei zusätzlicher Hypertonie und Dyslipidämie deutlich schneller in eine Insuffizienz; die Kontrolle dieser Risikofaktoren bedeutet unmittelbar gewonnene Lebensjahre.

Ebenso beschleunigt Rauchen sowohl die kardiovaskuläre Schädigung als auch erhöht es das sekundäre Malignomrisiko. Obwohl diese Empfehlungen wie allgemeine Gesundheitsratschläge wirken, sind ihre Effekte bei einer Person mit bereits geschädigten Organen deutlich größer.

Kritische Komplikationen

• Das therapieassoziierte myelodysplastische Syndrom und die akute myeloische Leukämie haben im Vergleich zu spontan entstehenden eine schlechtere Prognose und sprechen weniger auf Therapie an.
• In bestrahlten Feldern entstehende sekundäre solide Tumoren (Brust, Schilddrüse, Haut, Kopf-Hals, Lunge) können Jahrzehnte später auftreten.
• Anthrazyklin- und strahlentherapieassoziierte Herzinsuffizienz und Klappenerkrankung verlaufen progredient und größtenteils irreversibel.
• Infertilität ist ein dauerhafter und nicht wiedergutzumachender Verlust, wenn Erhaltungsoptionen vor der Therapie nicht besprochen wurden.
• Die avaskuläre Nekrose kann zur Gelenkzerstörung und zum Bedarf einer Prothesenoperation führen; bei jungen Patienten ist sie besonders problematisch.
• Osteoporose und Frakturen können bei Patienten mit gleichzeitigem Hypogonadismus und Steroidanwendung in jungem Alter auftreten.
• Sepsis durch bekapselte Bakterien, die auf dem Boden funktioneller Asplenie und beeinträchtigter Impfantwort entsteht, kann rasch tödlich verlaufen.
• Neurokognitive Effekte können Ausbildung und Berufsleben langfristig beeinträchtigen; psychosoziale Probleme (Rezidivangst, Versicherungs- und Berufsschwierigkeiten) beeinträchtigen die Lebensqualität.

Anders zu bewerten

• Überlebende aus dem Kindesalter: Sie stellen die Gruppe mit dem höchsten Spätfolgenrisiko dar; Wachstum, Pubertät, neurokognitive Entwicklung und Ausbildung müssen überwacht und der Übergang in die Erwachsenennachsorge programmiert erfolgen.
• Frauen mit Strahlentherapie im Brustbereich: Ein frühes Brustkrebs-Screening muss geplant und deutlich früher als in der Allgemeinbevölkerung begonnen werden.
• Patienten nach Stammzelltransplantation: Das Impfschema muss erneut durchgeführt werden, und hinsichtlich chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung und funktioneller Asplenie muss nachbeobachtet werden (entsprechende Protokolle).
• Patienten mit hochdosierter Steroidtherapie: Sie müssen hinsichtlich avaskulärer Nekrose, Osteoporose, metabolischem Syndrom und Katarakt beurteilt werden.
• Patienten mit alkylierenden Substanzen und Topoisomerase-II-Hemmern: Die Blutbildüberwachung hinsichtlich therapieassoziiertem myelodysplastischem Syndrom/AML muss fortgesetzt werden.
• Patienten im reproduktionsfähigen Alter: Der Fertilitätserhalt muss vor der Therapie besprochen werden; bei Überlebenden muss die Schwangerschaftsplanung unter Beurteilung des kardialen und endokrinen Status erfolgen.
• Patienten mit Schädelbestrahlung oder ZNS-gerichteter Therapie: Neurokognitive Beurteilung, endokrine Nachsorge (Hypophysenfunktionen) und Bildungsunterstützung müssen geplant werden.
• In höherem Alter behandelte Patienten: Spätfolgen vermischen sich mit altersbedingten Erkrankungen, und die Abgrenzung wird schwieriger; dennoch muss die Behandlungsanamnese Teil der Beurteilung sein.

Überwachungsplan

Die Nachsorge von Überlebenden ist ein strukturierter Prozess, der mit Therapieabschluss beginnt und lebenslang andauert. Der erste Schritt der Nachsorge ist die Erstellung und Aushändigung der schriftlichen Behandlungszusammenfassung; ohne dieses Dokument kann keine risikobasierte Nachsorge aufgebaut werden.

Die Zusammenfassung muss die Diagnose, die verwendeten Medikamente und kumulativen Dosen, die Strahlentherapiefelder mit Dosen, Transplantationsangaben, aufgetretene Komplikationen und den empfohlenen Nachsorgeplan enthalten. Dem Patienten muss die Wichtigkeit klar erklärt werden, dieses Dokument aufzubewahren und jedem Arzt, den er aufsucht, vorzuzeigen.

Der Nachsorgeplan muss anhand der tatsächlichen Expositionen des Patienten individualisiert werden. Bei Patienten mit Anthrazyklin oder Thoraxbestrahlung muss die kardiale Nachsorge in Abständen entsprechend dem institutionellen Protokoll erfolgen.

Bei Halsbestrahlung müssen die Schilddrüsenfunktionen regelmäßig beurteilt werden. Gonadale Funktion und sexuelle Gesundheit müssen direkt erfragt werden; diese Themen werden aus Scham nicht spontan berichtet.

Die Knochengesundheit muss besonders bei Patienten mit Steroidanwendung und Hypogonadismus überwacht werden, und Gelenkbeschwerden müssen hinsichtlich avaskulärer Nekrose beurteilt werden. Das Blutbild muss regelmäßig hinsichtlich therapieassoziiertem myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie kontrolliert werden.

Bestrahlte Bereiche müssen hinsichtlich sekundärer solider Tumoren untersucht werden, und bei im Brustbereich bestrahlten Frauen muss ein frühes Brustkrebs-Screening eingeleitet werden. Altersgerechte nationale Screening-Programme müssen vollständig durchgeführt werden.

Bei transplantierten Patienten muss das Impfschema erneut durchgeführt werden, und bei funktioneller Asplenie müssen Impfungen gegen bekapselte Bakterien sowie ein Notfallplan bereitgestellt werden. Lebensstilempfehlungen müssen bei jedem Termin mit konkreten Zielen wiederholt werden:

Unterstützung beim Rauchstopp, Blutdruck- und Lipidkontrolle, Gewichtsmanagement, regelmäßige körperliche Aktivität und Sonnenschutz in bestrahlten Hautbereichen. Die psychosoziale Beurteilung ist ein untrennbarer Bestandteil der Nachsorge; Rezidivangst, Angst, Depression, Probleme mit dem Körperbild, berufliche und versicherungstechnische Schwierigkeiten sowie soziale Anpassung müssen erfragt werden.

Bei Überlebenden aus dem Kindesalter muss der Übergang in die Erwachsenennachsorge vorausschauend geplant werden, und der Patient muss so informiert werden, dass er seine eigene Behandlungsanamnese und Risiken versteht; dieser Übergangszeitraum ist der Punkt, an dem die Nachsorge am häufigsten abbricht. Zuletzt müssen den Patienten schriftlich die Symptome mitgeteilt werden, bei denen sie sich unverzüglich vorstellen müssen:

Atemnot und verminderte Belastungskapazität, unklare Blutergüsse und Blutungen, anhaltendes Fieber, neue Raumforderung oder Hautläsion sowie starke Gelenkschmerzen zählen zu diesen Symptomen.