İmmün Trombositopeni (ITP) — Akut Yönetim

Genel bakış

İmmün trombositopeni (ITP), trombosite karşı gelişen otoantikorların hem dalakta trombosit yıkımını hızlandırdığı hem de megakaryosit olgunlaşmasını baskılayarak üretimi azalttığı, edinsel bir otoimmün hastalıktır. Hastalık, birlikte enfeksiyon, ilaç maruziyeti veya başka bir otoimmün hastalık bulunmayan olgularda PRİMER ITP, altta yatan bir tetikleyicisi (HIV, HCV, sistemik lupus eritematozus, lenfoproliferatif hastalık) saptananlarda ise SEKONDER ITP olarak sınıflanır.

Hastalık süresine göre yeni tanı (0-3 ay), persistan (3-12 ay) ve kronik (>12 ay) olmak üzere üç evreye ayrılır; bu ayrım tedavi yoğunluğu kararında kullanılır. Erişkinde yıllık insidans yaklaşık 100 000 kişide 2-4 olguyken, çocukta bu oran daha yüksektir ve hastalık genellikle bir viral enfeksiyondan 1-4 hafta sonra ani başlar.

Klinik tablo İZOLE trombositopenidir; hemoglobin, lökosit sayısı ve periferik yayma diğer bulgular açısından normaldir. Tanı bir DIŞLAMA tanısıdır: öykü, muayene, tam kan sayımı ve periferik yayma değerlendirmesi temel basamaklardır, rutin kemik iliği incelemesi veya antitrombosit antikor testi gerekmez; kemik iliği yalnızca atipik bulgu (anormal beyaz küre/eritrosit morfolojisi, organomegali, tedaviye yanıtsızlık, ileri yaş) varlığında veya splenektomi öncesi düşünülür.

İlk basamak, psödotrombositopeniyi dışlamaktır: EDTA'ya bağlı in vitro trombosit kümeleşmesi otomatik sayaçta yalancı düşük değer verir, yaymada kümelenme görülür ve SİTRATLI veya heparinli tüpte tekrar sayımla gerçek değerin normal çıkması ile doğrulanır.

Ardından ilaca bağlı trombositopeni (heparin ile ilişkili trombositopeni, kinin, sülfonamid, vankomisin, GPIIb/IIIa inhibitörleri), enfeksiyöz nedenler (HIV, HCV, EBV, CMV, Helicobacter pylori) ve ACİL ayırıcı tanılar olan trombotik trombositopenik purpura (şistosit, hemoliz, nörolojik/renal bulgu) ile dissemine intravasküler koagülasyon (uzamış PT/aPTT, düşük fibrinojen, yüksek D-dimer) dışlanır. Uluslararası konsensüs raporu, erişkinde tanı anında HIV ve HCV serolojisinin rutin olarak istenmesini önerir; H. pylori testi ise yüksek prevalanslı bölgelerde önerilir.

Kanama riski hem trombosit sayısı hem klinik fenotiple ilişkilidir: spontan ciddi kanama ve intrakraniyal kanama riski özellikle 20×10⁹/L altında, belirgin biçimde 10×10⁹/L altında artar; buna karşılık birçok hasta düşük sayıda bile yalnızca hafif mukokutanöz bulgu gösterir ve bazı hastalar sayı arttıkça bile kanamaya devam eder (kanama fenotipi sayıdan bağımsız bir değişkendir). Bu nedenle tedavi kararı yalnızca trombosit sayısına değil, kanama varlığına ve şiddetine göre verilir.

Helicobacter pylori eradikasyonunun trombosit yanıtına etkisi bölgesel prevalansa göre değişir: randomize çalışmaların bir meta-analizinde eradikasyon grubunda genel trombosit yanıt oranı kontrole göre anlamlı yüksek bulunmuştur (odds oranı 1.93, %95 güven aralığı 1.01-3.71), ancak çocuklarda bu fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır; Orta Doğu'da yapılan ayrı bir meta-analizde ise etki çok daha belirgin çıkmıştır (odds oranı 8.83, %95 güven aralığı 2.03-38.35), bu da yüksek H. pylori prevalansı olan toplumlarda (Türkiye dahil) eradikasyon testinin ve tedavisinin özellikle değerli olduğunu düşündürür.

Düşünülmesi gerekenler

• Psödotrombositopeni, EDTA'ya bağlı in vitro trombosit kümeleşmesinden kaynaklanır ve otomatik sayaçta yalancı düşük değer verir; en sık yanlış-düşük nedendir ve sitratlı veya heparinli tüpte tekrar sayımla kolayca dışlanır.
• İlaca bağlı trombositopeni, yeni başlanan bir ilaçla zamansal ilişki gösterir; heparinle ilişkili trombositopeni tromboz riski taşıdığı için ayrıca tehlikelidir, kinin, sülfonamidler, vankomisin, linezolid ve GPIIb/IIIa inhibitörleri de sık suçlanan ajanlardır.
• Trombotik trombositopenik purpura, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve periferik yaymada şistosit varlığıyla ITP'den ayrılır; bu tabloda trombosit transfüzyonu klinik kötüleşmeye yol açabileceğinden kaçınılmalı ve plazma değişimi acilen başlanmalıdır.
• Dissemine intravasküler koagülasyon, uzamış protrombin zamanı/aktive parsiyel tromboplastin zamanı, düşük fibrinojen ve yüksek D-dimer ile kendini gösterir; genellikle sepsis veya obstetrik bir komplikasyon zemininde ortaya çıkar.
• Enfeksiyon ilişkili sekonder trombositopeni; HIV, hepatit C virüsü, Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, dang ateşi ve Helicobacter pylori enfeksiyonu bu tabloya yol açabilir ve tedavi altta yatan enfeksiyonun eradikasyonuna yönelir.
• Kemik iliği patolojisi (aplastik anemi, miyelodisplastik sendrom, lösemi veya lenfoma infiltrasyonu) diğer hücre serilerinde de sitopeni, yaymada blast hücreleri ve splenomegali ile ITP'den ayrılır; bu bulgular varsa kemik iliği incelemesi atlanmamalıdır.
• Hipersplenizm ve karaciğer sirozu, dalak büyümesine bağlı trombosit havuzlanması nedeniyle trombositopeni yapar; splenomegali muayenede saptanabilir ve genellikle diğer sitopenilerle birlikte görülür.
• Gebelikte gestasyonel trombositopeni, hafif ve genellikle asemptomatik seyreder, üçüncü trimesterde ortaya çıkar ve doğumdan sonra kendiliğinden düzelir; HELLP sendromu ve preeklampsi ise hipertansiyon, karaciğer enzim yüksekliği ve hemoliz ile ayrılan çok daha acil bir tablodur.
• Otoimmün ilişkili trombositopeni, sistemik lupus eritematozus veya antifosfolipid sendromu zemininde gelişebilir; bu hastalarda ek otoantikorlar, tromboz öyküsü veya çoklu sistem tutulumu ITP'den ayırt etmede yol göstericidir.
• Kalıtsal trombositopeniler (MYH9 ilişkili bozukluklar gibi), çocukluktan beri süregelen trombositopeni öyküsü, dev trombositler ve ailede benzer öykü ile ITP'den şüphelenilir; bu hastalarda immünsupresif tedaviye yanıt beklenmez.

Neden önemli?

Tedavi endikasyonu ve yoğunluğu güncel ASH 2019 kılavuzuna dayanır. Erişkin yeni tanı ITP'de: sayı ≥30×10⁹/L ve asemptomatik/minör mukokutanöz kanama varsa GÖZLEM önerilir (güçlü öneri, kortikosteroide karşı); <30×10⁹/L asemptomatik/minör kanamada kortikosteroid önerilir (koşullu — bazı hastalarda komorbidite, antikoagülan kullanımı, planlı girişim ve yaşa göre gözlem de uygun olabilir).

Yeni tanı ve sayı <20×10⁹/L ise hastaneye yatış önerilir. Kortikosteroid rejiminde deksametazon 40 mg/gün ×4 gün (pulse) veya prednizon 0.5-2.0 mg/kg/gün seçilebilir; deksametazon 7. gün yanıtta avantajlıdır.

UZAMIŞ (>6 hafta) prednizon kürü önerilmez (güçlü öneri) — steroid aşırı kullanımı morbidite kaynağıdır; yanıtsızsa azaltıp ikinci basamağa geçilir. IVIG (1 g/kg/gün, 1-2 gün) hızlı yükseltme gerektiğinde (aktif kanama, acil cerrahi) steroide eklenir; etkisi 24-48 saatte görülür.

Anti-D (50-75 mcg/kg) yalnızca RhD-pozitif, splenektomize OLMAYAN, anemik olmayan hastada bir seçenektir ve intravasküler hemoliz açısından kara-kutu uyarısı taşır. HAYATI TEHDİT EDEN kritik kanamada (ASH 2026 kritik kanama kılavuzu) tek bir müdahaleye güvenilmez; eş zamanlı/çok yakın uygulanan DEMET güçlü olarak önerilir: (a) trombosit transfüzyonu (destrüksiyon nedeniyle sık/yüksek doz, ör. sürekli veya 5-6 saatte bir aferez trombosit), (b) yüksek doz IV steroid — deksametazon 40 mg/gün ×4 gün VEYA metilprednizolon 1 g/gün ×3 gün, (c) IVIG 1 g/kg 1-2 gün, (d) traneksamik asit 1 g IV her 6-8 saatte (1-3 gün), (e) TPO-agonisti (tercihen romiplostim 5-10 mcg/kg SC).

Dirençli olguda acil splenektomi koşullu olarak düşünülebilir; rekombinant faktör VIIa tromboz riski nedeniyle önerilmez. ÇOCUKTA hastalık sıklıkla (yaklaşık %70-80) 6 ay içinde kendiliğinden düzelir; kanama yok/minör kutanöz ise gözlem tercih edilir (yatış, IVIG, anti-D ve steroid gözleme karşı önerilmez).

Tedavi gerektiren (mukozal/ıslak purpura veya yaşam kalitesini bozan) çocukta ilk basamak kortikosteroiddir (IVIG/anti-D'ye tercih edilir); prednizon 2-4 mg/kg/gün (maks 120 mg) 5-7 gün ya da deksametazon 0.6 mg/kg/gün (maks 40 mg) ×4 gün; çocukta steroid kürü ≤7 gün tutulur. İkinci basamakta ASH 2019 kılavuzu splenektomiden önce rituksimab veya TPO-reseptör agonistlerinin denenmesini önerir çünkü splenektomi kalıcı ve geri döndürülemez bir işlemdir, oysa medikal ikinci basamak seçenekleri kesildiğinde etkisi ortadan kalkar; bu nedenle splenektomi kararı genellikle tanıdan en az 12 ay sonrasına ve aşılama tamamlandıktan sonrasına ertelenir.

Kılavuz karşılaştırmasında dikkat edilmesi gereken bir nokta, ASH önerilerinin çoğunun KOŞULLU (zayıf) düzeyde olmasıdır; bu, kanıt kalitesinin düşük-orta olduğunu ve hasta değerlerine göre bireyselleştirmenin gerektiğini gösterir. Eskiden yaygın olan bir uygulama, tüm yeni tanı ITP hastalarına tanı anında rutin kemik iliği aspirasyonu yapılmasıydı; bu uygulama günümüzde TERK EDİLMİŞTİR çünkü tipik klinik tabloda (izole trombositopeni, normal yayma, genç hasta) kemik iliği malignite saptama olasılığı çok düşüktür ve invaziv işlem gereksiz risk taşır; kemik iliği incelemesi artık yalnızca atipik bulgu veya tedaviye yanıtsızlık durumunda önerilir.

Benzer şekilde, rutin antitrombosit antikor testi de tanısal doğruluğu düşük olduğu için önerilmemektedir. Rituksimabın etkinliği hasta beklentisini yönetmek açısından önemli bir sınırlılık taşır: tedaviye başlangıç yanıtı hastaların yaklaşık %30-40'ında tam remisyon şeklinde görülse de, yanıt verenlerin büyük bölümü tedaviden sonraki bir ile üç yıl içinde nüks eder ve kalıcı (uzun dönem) yanıt oranı başlangıçtaki hasta grubunun yaklaşık %20'sinde kalır; bu nedenle rituksimab hastaya "kalıcı çözüm" olarak değil, splenektomiyi erteleyen veya yerine geçebilen orta vadeli bir seçenek olarak sunulmalıdır.

ASH 2019 kılavuzu bu noktada nüanslıdır: kortikosteroide dirençli/bağımlı erişkinde splenektomiye karşı rituksimabı önerir, fakat rituksimaba karşı TPO-reseptör agonistini önerir; cerrahiden kaçınmak isteyen hasta TPO-agonisti veya rituksimabı, kalıcı yanıtı öncelikleyen hasta ise splenektomi veya TPO-agonistini tercih edebilir — yani ikinci basamak seçimi tek bir "doğru" sıralama değil, hasta değerleriyle bireyselleştirilmiş bir karardır.

Kritik komplikasyonlar

• Kortikosteroid tedavisine bağlı hiperglisemi ve kan basıncı yüksekliği; özellikle diyabetik veya hipertansif hastada tedavi öncesi ve tedavi sırasında glisemi ile kan basıncı ölçümü yapılmalı, gerekirse doz ayarlaması veya ek tedavi eklenmelidir.
• Uzamış kortikosteroid kullanımı, kemik mineral yoğunluğunda azalma, avasküler nekroz, ruh hali değişiklikleri, uykusuzluk ve peptik ülser riskini artırır; bu nedenle ASH 2019 kılavuzu erişkinde toplam steroid süresinin altı haftayı aşmamasını güçlü biçimde önerir.
• IVIG tedavisi sonrası akut böbrek yetmezliği, özellikle sükroz içeren preparatlarda tübüler hücrelerde ozmotik nefropati mekanizmasıyla gelişebilir; önceden böbrek hastalığı olan, dehidrate veya ileri yaştaki hastalarda risk artar ve sükroz içermeyen formülasyon tercih edilerek, sıvı desteğiyle ve yavaş infüzyon hızıyla azaltılabilir.
• IVIG infüzyonu sırasında baş ağrısı, aseptik menenjit tablosu ve tromboembolik olaylar (derin ven trombozu, iskemik inme) görülebilir; hızlı infüzyon ve altta yatan hiperviskozite bu riskleri artırır, yavaş infüzyon ve yeterli hidrasyon önerilir.
• Anti-D immünoglobulin uygulaması sonrası intravasküler hemoliz, akut böbrek yetmezliği ve dissemine intravasküler koagülasyon gelişebilir; bu nedenle ürün kara-kutu uyarısı taşır ve uygulama sonrası ilk saatlerde hemoliz bulguları (koyu idrar, hemoglobin düşüşü, laktat dehidrogenaz yüksekliği) yakından izlenmelidir.
• TPO-reseptör agonistleri (eltrombopag, romiplostim) ile tedavi kesildiğinde REBOUND trombositopeni gelişebilir; trombosit sayısı bazal değerin altına inebilir ve bu düşüş kesim sonrası bir-iki hafta içinde ortaya çıkabildiğinden, tedavi kesilirken sayı yakından takip edilmelidir.
• TPO-reseptör agonistleri uzun süreli kullanımda kemik iliğinde retikülin artışı ve nadiren kollajen fibrozis yapabilir; bu değişiklik çoğunlukla ilaç kesildiğinde gerilediği bildirilmiştir ancak uzun süreli tedavi gören hastalarda periyodik periferik yayma takibi önerilir.
• Splenektomi sonrası portal veya splenik ven trombozu gelişebilir; olguların büyük kısmında asemptomatik seyreder ancak ateş, karın ağrısı, bulantı gibi bulgularla başvuran hastada görüntüleme ile araştırılmalıdır; büyük dalak ve ameliyat öncesi ciddi trombositopeni riski artırır.
• Splenektomi sonrası aşırı ağır seyirli post-splenektomi enfeksiyonu (OPSI), en sık kapsüllü bakterilerle (pnömokok, meningokok, Haemophilus influenzae) gelişir, mortalitesi yüksektir ve özellikle ilk iki yılda risklidir; bu nedenle ameliyat öncesi aşılama ve ateşli hastada hızlı ampirik antibiyotik başlanması hayat kurtarıcıdır.
• Rituksimab tedavisi, hepatit B virüsü taşıyıcılarında reaktivasyona yol açabilir; tedavi öncesi hepatit B serolojisi taranmalı, taşıyıcı hastada profilaktik antiviral tedavi düşünülmelidir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebelikte tedavi eşiği gebelik dışına göre daha yüksektir: ilk sekiz ayda anlamlı kanama yoksa veya trombosit sayısı 20-30×10⁹/L üzerindeyse tedavi ertelenebilir, doğuma yaklaşırken hedef eşik vajinal doğum için 50×10⁹/L, epidural anestezi planlanıyorsa 70×10⁹/L'ye yükseltilir; ilk basamak tedavi kortikosteroid veya IVIG'dir, TPO-reseptör agonistleri ve rituksimabın gebelikte güvenliği yeterince kanıtlanmadığından rutin kullanılmaz.
• Pediatride hastalık sıklıkla bir viral enfeksiyon sonrası ani başlar ve büyük çoğunluğu altı ay içinde kendiliğinden düzelir; bu nedenle kanama yoksa veya yalnızca hafif kutanöz bulgu varsa tedavisiz gözlem tercih edilir, tedavi kararı trombosit sayısından çok kanama fenotipine göre verilir ve splenektomi çocukta yalnızca kronik, ağır ve dirençli olgularda son çare olarak düşünülür.
• İleri yaşta kortikosteroid ve IVIG yan etkileri artar; IVIG sonrası ozmotik nefropati ve tromboembolik olay riski yaşla birlikte yükseldiğinden, bu hasta grubunda IVIG dozu bölünerek verilir veya azaltılır ve infüzyon hızı yavaşlatılır, ayrıca eşlik eden kardiyovasküler hastalık nedeniyle steroide bağlı hiperglisemi ve hipertansiyon daha sık izlem gerektirir.
• Böbrek yetmezliği olan hastada sükroz içeren IVIG formülasyonlarından kaçınılmalı, mümkünse sükroz içermeyen ürün tercih edilmeli ve infüzyon daha yavaş, iyi hidrasyon eşliğinde uygulanmalıdır; anti-D immünoglobulin ise intravasküler hemoliz sonrası akut böbrek hasarı riski nedeniyle bu grupta dikkatle değerlendirilmelidir.
• İmmünsupresif tedavi altındaki veya splenektomili hastada aşılama takvimi standart hastadan farklıdır: splenektomi öncesi pnömokok, meningokok ve Haemophilus influenzae tip b aşıları tamamlanmalı, splenektomi sonrası yıllarca enfeksiyon uyanıklığı sürdürülmeli ve ateşli her atakta ampirik antibiyotik eşiği düşük tutulmalıdır.
• RhD-negatif veya splenektomize hastada anti-D immünoglobulin ETKİSİZDİR ve kullanılmamalıdır; anemik veya pozitif direkt antiglobulin testi olan hastada da intravasküler hemoliz riski nedeniyle bu ilaçtan kaçınılmalıdır.
• HIV veya hepatit C virüsü ile sekonder ITP'si olan hastada tedavi önceliği altta yatan enfeksiyonun antiviral tedavisidir; bu hastalarda trombosit sayısı çoğunlukla viral yük baskılandıkça kendiliğinden düzelir ve immünsupresif ITP tedavisi (özellikle kortikosteroid) viral replikasyonu artırabileceğinden dikkatle tartılmalıdır.

İzlem planı

Tam kan sayımı ile yanıt izlemi: acil/kanamada 12-24 saatte, ardından tedaviye ve stabiliteye göre günlük→haftalık. Yanıt tanımı: trombosit >30×10⁹/L ve bazale göre en az 2 kat artış (kanama yok); komplet yanıt >100×10⁹/L.

Steroid altında glisemi, kan basıncı, ruh hali, GİS koruması ve kemik sağlığı izlenir; uzamış kürden kaçın. Yanıtsız/steroide bağımlı (≥3 ay veya azaltmada düşüş) olguda hematolojiyle ikinci basamak (TPO-RA, rituksimab, splenektomi, fostamatinib) planla.

Splenektomi öncesi kapsüllü bakterilere karşı aşılama (pnömokok, meningokok, H. influenzae b) ve sonrası enfeksiyon uyarısı. Tanı yeniden gözden geçirilir: atipik seyir, pansitopeni veya tedaviye yanıtsızlıkta kemik iliği ve sekonder nedenler (HIV/HCV/H. pylori/SLE) yeniden değerlendirilir.

Hastaya antiplatelet/antikoagülan ve travma/temas sporlarından kaçınma, kanama belirtileri (özellikle baş ağrısı/nörolojik) ile acile başvuru eğitimi verilir. TPO-reseptör agonisti kullanan hastada tedavi kesilirken rebound trombositopeni riski nedeniyle sayı bir-iki hafta süreyle sık aralıklarla tekrar bakılmalıdır; uzun süreli TPO-RA kullanımında periyodik periferik yayma ile kemik iliği retikülin artışı açısından izlem önerilir.

Splenektomili hastada uzun dönem izlemde yıllar sonra bile ateşli hastalıkta düşük eşikle ampirik antibiyotik başlanması ve portal ven trombozu açısından açıklanamayan karın ağrısında görüntüleme gerektiği hasta ve aileye anlatılmalıdır. Taburculuk ölçütü, trombosit sayısının güvenli düzeye ulaşması (aktif kanama yokluğunda genellikle ≥20-30×10⁹/L ve yükselen trend) ve klinik kanama bulgusunun gerilemesidir; hayatı tehdit eden kanama sonrası taburculuk ancak yoğun bakım/hematoloji ortak kararıyla ve ayaktan sık kontrol planıyla yapılmalıdır.

Çocukta çoğunlukla spontan düzelme beklenir; kronikleşme (>12 ay) izlemi yapılır ve bu grup ileride erişkin hematolojisine devredilir.