Akut Transfüzyon Reaksiyonları

Genel bakış

Akut transfüzyon reaksiyonları, kan veya kan ürünü infüzyonu sırasında ya da başlangıcından itibaren ilk 24 saat içinde ortaya çıkan heterojen bir komplikasyon grubudur; pratikte çoğu bulgu ilk 4-6 saatte, ağır olanlar ise sıklıkla ilk 15 dakikada başlar. Erken bulgular olan ateş, titreme, dispne, hipotansiyon ve ağrı özgül olmadığından, her şüpheli reaksiyonda önce transfüzyon durdurulur ve tablo ağır bir reaksiyon (hemolitik, septik, anafilaktik veya TRALI) olarak varsayılıp bunlar dışlanana dek öyle yönetilir.

British Society for Haematology (BSH) 2023 kılavuzu, ilk yönetimin laboratuvar sonuçlarını beklemeden semptom ve bulguların şiddetine göre yönlendirilmesi gerektiğini; yalnızca sistemik belirti olmaksızın izole hafif ateş gösteren hastada parasetamol verilip transfüzyonun yakın gözlemle sürdürülebileceğini; buna karşılık titreme, rigor, miyalji, bulantı veya kusma gibi sistemik belirtiler eklendiğinde bakteriyel kontaminasyon ya da hemolitik reaksiyonun mutlaka düşünülmesi gerektiğini belirtir. Reaksiyon tipleri sıklık bakımından belirgin biçimde ayrışır: febril non-hemolitik reaksiyon en sık görülen tiptir ve ünite başına yaklaşık %1-3 oranında (eritrosit süspansiyonunda yaklaşık %0,3, trombosit süspansiyonunda yaklaşık %4,6) gelişir; alerjik reaksiyonlar transfüzyonların yaklaşık %1'ini karmaşıklaştırır ve tüm reaksiyonların %13-33'ünü oluşturur; klinik olarak ciddi akut transfüzyon reaksiyonlarının insidansı ise İngiltere hemovijilans verisine (SHOT) göre yaklaşık her 100.000 bileşende 14 kadardır (eritrositte yaklaşık 11, trombositte yaklaşık 29).

Akut hemolitik reaksiyon genellikle ABO uyumsuzluğuna bağlıdır ve olguların çoğu hasta veya örnek yanlış tanımlaması (klerikal hata) sonucu gelişir; ABO uyumsuz transfüzyon yaklaşık her 38.000 transfüzyonda bir görülür, bunların yaklaşık yarısı hemolitik reaksiyonla sonuçlanır ve ölümcül ABO uyumsuzluğu nadirdir (kaba tahminlerle 1/600.000 ile 1/1.800.000 arasında). Patofizyolojide alıcının önceden var olan doğal antikorları donör eritrositlerini bağlar, komplemanı aktive eder ve intravasküler hemolize yol açar; ateş, bel veya yan ağrısı, hemoglobinüri, hipotansiyon, yaygın damar içi pıhtılaşma ve akut böbrek hasarı görülebilir.

Febril non-hemolitik reaksiyon, depolanan üründe biriken sitokinler ve alıcının donör lökositlerine karşı antikorlarıyla ilişkilidir; en az 1°C ateş artışı ile titreme yapar ve bir dışlama tanısıdır. Alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar donör plazma proteinlerine karşı gelişir; hafif ürtikerden anafilaksiye kadar uzanır.

Klasik olarak doğrulanmış IgA eksikliği ile anti-IgA antikorları anafilaksinin nedeni sayılmışsa da, IgA eksikliği ve anti-IgA yaklaşık her 1.200 kişide bulunurken anafilaktik reaksiyon yalnızca yaklaşık her 50.000 eritrosit transfüzyonunda görülür; bu belirgin uyumsuzluk nedeniyle çoğu anafilaktik reaksiyonun IgA ile açıklanamadığı gösterilmiştir. TRALI, donör anti-lökosit (anti-HLA veya anti-nötrofil) antikorları veya biyoaktif lipidlerin tetiklediği non-kardiyojenik permeabilite tipi akciğer ödemidir; 2019 uzlaşı yeniden tanımına göre transfüzyondan sonraki ilk 6 saatte akut hipoksemi (PaO2/FiO2 oranı 300 mmHg ve altı ya da oda havasında SpO2 %90'ın altında), görüntülemede iki taraflı akciğer ödemi bulunur ve sol atriyal hipertansiyon ya yoktur ya da hipokseminin ana nedeni değildir.

Bu yeniden tanım eski 'olası TRALI' terimini kaldırmış ve TRALI'yi ikiye ayırmıştır: ARDS için risk faktörü olmayan hastadaki tablo Tip I, mevcut bir ARDS risk faktörü veya hafif ARDS (PaO2/FiO2 200-300) zemininde solunumu transfüzyona bağlı kötüleşen hastadaki tablo ise Tip II olarak sınıflanır; artık bir ARDS risk faktörünün bulunması TRALI tanısını dışlamaz.

TACO ise hidrostatik (kardiyojenik) hacim yüküdür; 2018 revize gözetim tanımına göre transfüzyondan sonraki 12 saat içinde solunum sıkıntısı, akut akciğer ödemi bulgusu, kardiyovasküler değişiklikler (taşikardi, hipertansiyon, juguler dolgunluk), sıvı fazlalığı kanıtı ve BNP/NT-proBNP yüksekliği ölçütlerinden en az üçü karşılanır. Bakteriyel kontaminasyon ve sepsis özellikle oda ısısında saklanan trombosit ürünlerinde görülür; yaklaşık her 1000-2500 trombosit ünitesinden birinde bakteriyel kontaminasyon saptanır ve tablo yüksek ateş, rigor ve hipotansiyonla seyreder; eritrosit süspansiyonunda ise soğukta üreyebilen Yersinia enterocolitica nadir ama ağır bir etkendir.

TRALI ile TACO gelişmiş ülkelerde transfüzyona bağlı ölümlerin başlıca nedenleridir. Laboratuvar tanısında düşük haptoglobin hemoliz için çok duyarlı bir göstergedir; direkt antiglobulin (Coombs) testi hemolitik reaksiyonda pozitifleşir ancak antikor kaplaması düşük yoğunluklu ya da geçici olduğunda yalancı negatif kalabilir ve bu durum tanıyı geciktirebilir.

Düşünülmesi gerekenler

• TRALI ile TACO ayrımı en kritik olanıdır çünkü ikisi de transfüzyondan sonraki 6 saat içinde dispne, hipoksi ve iki taraflı akciğer infiltrasyonu yaptığı hâlde tedavileri zıttır: TRALI non-kardiyojenik permeabilite ödemidir ve normal veya düşük dolum basıncı, diüretiğe yanıtsızlık, genelde normal BNP ile seyreder; TACO ise hidrostatik yüktür ve hipertansiyon, juguler venöz dolgunluk, artmış BNP/NT-proBNP, pozitif sıvı dengesi ve diüretiğe hızlı yanıt gösterir; bu ayrım TRALI'de diüretikten kaçınmayı gerektirdiği için hayatidir.
• Akut hemolitik reaksiyon ile bakteriyel septik reaksiyonun ikisi de ateş, rigor ve hipotansiyon yapar; hemolitik reaksiyonu hemoglobinüri, pozitif direkt antiglobulin testi, düşük haptoglobin ve yükselen laktat dehidrogenaz ile bilirübin ayırt ederken, septik reaksiyonu hasta ve ünite kültürlerinin pozitifleşmesi ile transfüzyonun hemen ardından gelişen ateş yüksekliği düşündürür.
• Febril non-hemolitik reaksiyon bir dışlama tanısıdır; izole ateş, ancak akut hemolitik reaksiyon ve bakteriyel kontaminasyon güvenle dışlandıktan sonra bu tanıya bağlanmalıdır, çünkü her üçü de aynı erken ateş bulgusuyla başlayabilir.
• Anafilaktik reaksiyonu basit vazovagal senkoptan ve dispnenin diğer nedenlerinden ayıran bulgu, bronkospazm, stridor, anjioödem ve yaygın ürtikerin hipotansiyona eşlik etmesidir; izole geçici ürtiker ise anafilaksi değil hafif alerjik reaksiyondur ve tabloyu ağırlaştırmaz.
• Hafif alerjik reaksiyon ile anafilaktik reaksiyonun ayrımı yönetimi belirler; hafif reaksiyonda yalnız cilt bulgusu (ürtiker, kaşıntı) vardır ve transfüzyon yavaşça sürdürülebilirken, anafilakside solunum yolu, dolaşım veya gastrointestinal tutulum eklenir ve intramüsküler adrenalin gerekir.
• Delayed (gecikmiş) hemolitik reaksiyon akut tablodan farklı olarak transfüzyondan günler-haftalar sonra hemoglobin düşüşü, hafif sarılık ve pozitif antikor tarama ile ortaya çıkar; acil ilk 24 saatte değil, taburculuk sonrası hemoglobin beklenenden düşük kaldığında akla gelmelidir.
• Transfüzyondan bağımsız akut olaylar reaksiyonla eş zamanlı gelişebilir; altta yatan sepsis, pulmoner tromboemboli, akut koroner sendrom veya bir başka ilaca bağlı reaksiyon aynı ateş, dispne ve hipotansiyon tablosunu taklit edebilir ve transfüzyona atfetme hatasına yol açabilir.
• Hipotansif transfüzyon reaksiyonu, izole ve genellikle geçici tansiyon düşüklüğü ile seyreden ayrı bir antitedir; ürünün yatak başı negatif yüklü lökosit filtresinden geçirilmesi kan bileşeninde bradikinin benzeri vazoaktif peptidleri birkaç dakika içinde oluşturur ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü kullanan hastada bu peptidlerin yıkımı zaten yavaşladığından tansiyon düşüşü belirginleşir; anafilaksiden farklı olarak cilt, solunum yolu veya gastrointestinal bulgu eşlik etmez ve transfüzyon durdurulunca hızla düzelir. Önlemede depo öncesi (prestorage) lökosit azaltma tercih edilir çünkü bradikinin depolama sırasında parçalanır; ACE inhibitörü kesilemiyorsa yıkanmış hücresel ürün kullanılabilir.

Neden önemli?

Evrensel ilk adım (transfüzyonu durdur, 0,9% NaCl ile damar yolunu açık tut, kimlik ve etiket kontrolü yap, üniteyi sakla) hem devam eden antijen ve kontaminant maruziyetini keser hem de klerikal hatayı erken yakalar; British Society for Haematology 2023 kılavuzu ağır reaksiyon tedavisinin laboratuvar sonuçlarını beklemeden semptom ve bulgulara göre başlatılmasını önerir. Bu kontrol hayat kurtarır çünkü ABO uyumsuz transfüzyonların önemli bölümü tanımlama hatasından kaynaklanır; İngiltere hemovijilans verisinde yanlış kan alım hatalarının (wrong blood in tube) yaklaşık %13'ü ABO uyumsuz transfüzyona yol açmış ve örnek alımında elektronik hasta kimliklendirmesi manuel kimliklendirmeye göre bu hataları yaklaşık beş kat azaltmıştır.

Akut hemolizde agresif hidrasyonla idrar akımını (yaklaşık 100 mL/saat veya en az 1-2 mL/kg/saat) korumak, serbest hemoglobin ve immün komplekslerin yol açtığı akut tübüler hasarı ile pigment nefropatisini azaltır; renal perfüzyonu düşüren yüksek doz vazopresörlerden kaçınılır. Anafilakside adrenalin birinci basamaktır çünkü vazokonstriksiyon, bronkodilatasyon ve mediyatör salınımının baskılanmasını tek ajanda sağlar; antihistaminik ve steroid yalnız yardımcıdır ve adrenalini geciktirmemelidir.

TRALI permeabilite (non-kardiyojenik) ödemi olduğundan tedavi destekleyicidir ve diüretik zararlıdır çünkü hipovolemi ve hipotansiyonu artırır; buna karşın TACO hidrostatik yük olduğundan transfüzyonu yavaşlatmak veya durdurmak ve diüretik vermek esastır, bu yüzden ikisinin ayrımı kritiktir. TRALI önlenmesinde en güçlü kanıt donör kaynaklıdır: plazma ürünlerinin ağırlıklı olarak erkek donörlerden toplanması stratejisi plazmaya bağlı TRALI'yi milyon ünitede yaklaşık 20 olgudan 4'ün altına indirmiş, bazı merkezlerde toplam TRALI insidansını yaklaşık %68 azaltmıştır.

Bakteriyel kontaminasyonda erken kültür (hem hasta hem ünite) ve gecikmeden geniş spektrumlu intravenöz antibiyotik, yüksek ölüm oranlı septik şoku önlemek için gereklidir; trombositlerin oda ısısında saklanması riski belirgin biçimde artırır. Febril non-hemolitik reaksiyon bir dışlama tanısıdır; ilk ateşte hemoliz ve sepsis dışlanmadan bu tanıya atlanmamalıdır.

Terk edilmiş bir öğreti, tüm hastalara transfüzyon öncesi rutin olarak parasetamol ve difenhidramin ile premedikasyon verilmesidir; randomize çalışmalar bu uygulamanın febril ve alerjik reaksiyonları önlemede etkisiz olduğunu göstermiş, düşme, biliş bozukluğu ve karaciğer toksisitesi gibi zararlar taşıdığı için önceden reaksiyon öyküsü olmayan hastada artık önerilmemektedir.

Kritik komplikasyonlar

• Akut böbrek hasarı, akut hemolitik reaksiyonun en korkulan komplikasyonudur; serbest hemoglobin ve immün komplekslerin pigment nefropatisiyle tanınır, oligüri ve yükselen kreatinin ile kendini gösterir, agresif hidrasyon ve idrar akımının korunmasıyla yönetilir, diüretiğe yanıtsız oligürik olguda erken renal replasman tedavisi gerekir.
• Yaygın damar içi pıhtılaşma, ağır intravasküler hemolizin tetiklediği bir komplikasyondur; yaygın sızıntı-kanama, düşen fibrinojen, uzayan protrombin ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı ile artan D-dimer ile tanınır, altta yatan hemolizin durdurulması ve hedefe yönelik kan ürünü (taze donmuş plazma, fibrinojen, trombosit) desteğiyle yönetilir.
• Septik şok, bakteriyel kontaminasyonun en ağır seyridir; transfüzyonun hemen ardından yüksek ateş, rigor ve dirençli hipotansiyonla tanınır, gecikmeden geniş spektrumlu antibiyotik, sıvı resüsitasyonu ve gerektiğinde vazopresörle yönetilir, aynı donasyondan üretilen tüm ürünler karantinaya alınır.
• Solunum yetmezliği, hem TRALI hem TACO'nun ortak sonucudur; ilerleyen hipoksemi ve solunum işinin artmasıyla tanınır, oksijen ve gerekirse non-invaziv veya invaziv ventilasyonla yönetilir, ancak diüretik kararı iki tabloda zıt olduğundan (TACO'da esas, TRALI'de zararlı) ayrım yapılmadan sıvı çekilmesi ölümcül olabilir.
• Bifazik anafilaksi, ilk tablo düzeldikten saatler sonra semptomların yinelemesidir; başlangıçta iyileşen hastada bronkospazm, hipotansiyon veya ürtikerin geri dönmesiyle tanınır, bu nedenle anafilaksi sonrası hasta bir süre gözlem altında tutulur ve adrenaline yeniden hazır olunur.
• İyatrojenik hacim yükü ve pulmoner ödem, aşırı hızlı veya çok sayıda ünite verilmesine bağlı TACO olarak gelişir; dispne, hipertansiyon ve juguler dolgunlukla tanınır, transfüzyonun yavaşlatılması, dik oturtma ve diüretikle yönetilir, riskli hastada ünite başına verme ve yavaş infüzyonla önlenir.
• Aşırı diüretik uygulamasına bağlı hipovolemi ve hipotansiyon, TRALI'nin yanlışlıkla TACO sanılıp diüretik verilmesiyle oluşan iyatrojenik bir komplikasyondur; azalan dolum basıncı ve kötüleşen perfüzyonla tanınır, diüretiğin kesilmesi ve dikkatli sıvı desteğiyle yönetilir, TRALI-TACO ayrımının doğru yapılmasıyla önlenir.
• Sitrat toksisitesine bağlı hipokalsemi, hızlı ve çok sayıda ünite verilen masif transfüzyonun bir komplikasyonudur; üründeki sitratın iyonize kalsiyumu bağlamasından kaynaklanır ve tetani, uzayan QT aralığı, azalmış miyokard kontraktilitesi ile hipotansiyon şeklinde tanınır; iyonize kalsiyum sık ölçülerek intravenöz kalsiyum replasmanıyla yönetilir, masif kanamalı hastada hedef normal aralığın üst sınırına yakın tutulmasıdır.
• Hiperkalemi, depolanan eritrosit süspansiyonunda hücre zarı adenozin trifosfataz pompalarının işlev kaybı nedeniyle hücre dışı potasyumun birikmesine bağlı olarak özellikle hızlı ve çok sayıda ünite verilen masif transfüzyonda gelişir; elektrokardiyografide sivri T dalgaları ve aritmi ile tanınır, kalsiyum glukonat, insülin-glukoz ve gerekirse diyalizle yönetilir.

Farklı değerlendirilmesi gerekenler

• Gebe ve lohusa hastalarda plazma içeren ürünler TRALI açısından ayrı önem taşır; gebelik öyküsü olan kadın donörlerin plazmasında anti-lökosit antikor sıklığı yüksek olduğundan TRALI riski artar ve bu nedenle plazma çoğu ülkede ağırlıklı erkek donörlerden verilir; ayrıca gebede fizyolojik hipervolemi zaten bulunduğundan TACO eşiği düşüktür ve transfüzyon hızı buna göre ayarlanır.
• Yenidoğan ve süt çocuklarında dolaşan kan hacmi küçük olduğundan TACO çok daha kolay gelişir; hacim küçük artışlarla bile aşırı yükleneceğinden transfüzyon volümü kilogram başına hesaplanır ve yavaş verilir, ayrıca febril non-hemolitik reaksiyon bu grupta güvenilir ölçülemeyebileceğinden ateş her zaman hemoliz ve sepsisle birlikte değerlendirilir.
• İleri yaşlı hastalarda TACO en önemli risktir; azalmış kardiyak ve renal rezerv nedeniyle hızlı veya çok sayıda ünite dekompanse kalp yetmezliğini tetikleyebilir, bu yüzden yavaş infüzyon, ünite başına yeniden değerlendirme ve riskli olguda proflaktik diüretik uygulanır.
• Böbrek yetmezliği olan hastalarda hem sıvı yükünü tolere etme kapasitesi düşük olduğundan TACO riski artar hem de akut hemolitik reaksiyonda zaten hasarlı böbrek daha hızlı oligürik hasara ilerler; hidrasyon hedefleri hacim durumu izlenerek dikkatle titre edilir ve diyaliz gereksinimi erken değerlendirilir.
• İmmünsüpresif hastalar ve hematopoetik kök hücre alıcıları transfüzyona bağlı graft-versus-host hastalığı riski taşır; bu ölümcül komplikasyonu önlemek için hücresel kan ürünleri ışınlanmış olarak verilir, ayrıca bu grupta ateş yanıtı baskılanabileceğinden bakteriyel kontaminasyon atipik ve gecikmiş seyredebilir.
• Bilinen IgA eksikliği ve anti-IgA antikoru olan hastalarda anafilaksi öyküsü varsa sonraki transfüzyonlar yıkanmış eritrosit ve trombosit veya IgA-eksik donör ürünleriyle yapılır; plazma yıkanamadığından, plazma gerektiğinde IgA-eksik donörden sağlanmalıdır.
• Orak hücre hastalığı olan ve tekrarlayan transfüzyon alan hastalarda eritrosit alloimmünizasyonu genel transfüzyon popülasyonuna göre çok daha sık gelişir (yaklaşık %18-37, genel popülasyonda %2-5) ve bu alloimmünizasyon zemininde gecikmiş hemolitik reaksiyon gelişebilir; bu tabloda hem transfüze edilen hem de hastanın kendi eritrositleri yıkılır, hemoglobin transfüzyon öncesi düzeyin de altına düşer ve genellikle transfüzyondan 24 saat ile 28 gün arasında (tipik olarak yaklaşık bir hafta sonra) bel/bacak/karın ağrısı, ateş ve hemoglobinüri ile ağrılı vazo-oklüziv krizi taklit ederek sıklıkla tanınmadan atlanır; bu hastada ek eritrosit transfüzyonu hemolizi şiddetlendirebileceğinden genellikle KAÇINILIR ve destekleyici tedavi ile immünmodülatör yaklaşım tercih edilir.

İzlem planı

Her reaksiyonda transfüzyon reaksiyon incelemesini başlat: post-transfüzyon kan örneği + idrar örneği + kalan ünite/set kan bankasına gönderilir; kimlik/uygunluk yeniden doğrulanır. Hemolitik reaksiyon şüphesinde:

DAT (direkt Coombs), plazma/idrar serbest hemoglobini, haptoglobin, LDH, indirekt bilirübin, periferik yayma, tam kan sayımı, böbrek fonksiyonu ve koagülasyon (DİK için fibrinojen/D-dimer/PT-aPTT) izlenir; idrar çıkışı ve renal fonksiyon en az 24 saat yakından takip edilir, yanıtsız oligüride nefroloji/diyaliz değerlendirilir. Septik reaksiyonda hasta ve üniteden kültür/Gram sonuçları takip edilir, antibiyotik daraltılır; kan bankası aynı donasyonun diğer ürünlerini karantinaya alır.

TRALI/TACO'da solunum durumu, oksijenizasyon ve (TACO'da) sıvı dengesi/BNP izlenir; radyolojik düzelme takip edilir. Anafilaksi sonrası bifazik reaksiyon için gözlem yapılır ve gelecekteki transfüzyonlar için yıkanmış/IgA-eksik ürün planı belgelenir.

TÜM reaksiyonlar kurumsal hemovijilans sistemine bildirilir. Tekrarlayan febril/alerjik reaksiyonlarda lökosit-azaltılmış ürün stratejisi kayda geçirilir; ancak önceden reaksiyon öyküsü olmayan hastaya rutin premedikasyon önerilmez, çünkü randomize çalışmalar bunun reaksiyonları önlemede etkisiz olduğunu göstermiştir.

Taburculuk öncesi hastaya, sonraki günlerde açıklanamayan sarılık, koyu idrar veya beklenenden düşük hemoglobin gelişirse gecikmiş hemolitik reaksiyon açısından geri dönmesi söylenir; anafilaksi geçiren hastaya bifazik reaksiyon riski nedeniyle gözlem süresi tamamlanana dek kalması ve gelecekteki transfüzyonlarda özel ürün gerekliliğini bildiren bir belge taşıması anlatılır. İzlem sıklığı reaksiyon tipine göre belirlenir: ağır hemolitik veya septik reaksiyonda vital bulgular, idrar çıkışı ve laboratuvar en az ilk 24 saat sık aralıklarla, solunumsal reaksiyonda oksijenizasyon ve radyoloji düzelene dek takip edilir.

Uzun dönemde çoğu TRALI olgusu 24-96 saatte sekelsiz düzelir; buna karşın ağır hemolitik reaksiyona bağlı akut böbrek hasarı geçici diyaliz gerektirebilir ve renal fonksiyon haftalar içinde yeniden değerlendirilir.