Malaria (Malaria)

Visión general

La malaria es una infección protozoaria transmitida por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles, causada por especies de Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi). La transmisión autóctona de P. vivax ha sido eliminada en Turquía; actualmente los casos son casi todos importados (aproximadamente de 200 a 250 casos por año) y la gran mayoría corresponde a viajeros que regresan de países africanos endémicos (como Sudán, Nigeria, Guinea Ecuatorial, Uganda, Gabón).

Aproximadamente tres cuartas partes de los casos importados son causados por P. falciparum, la especie más mortal. En el centro de la fisiopatología está la replicación del parásito dentro de los eritrocitos y, especialmente en el caso de falciparum, la adhesión de los eritrocitos infectados al endotelio microvascular y su secuestro; esta obstrucción de la microcirculación conduce a hipoxia tisular, acidosis láctica y disfunción orgánica.

La hemólisis provoca anemia, la retención esplénica esplenomegalia y trombocitopenia, y la respuesta de citoquinas (particularmente el factor de necrosis tumoral) causa fiebre e hipoglucemia. La incubación suele ser de 7 a 30 días; P. vivax y P. ovale pueden dejar hipnozoítos latentes en el hígado, causando recaídas meses o incluso años después, por lo que se debe indagar sobre viajes lejanos en la anamnesis.

El ciclo asexual de P. knowlesi dura 24 horas y es el más corto entre las malaria humanas, y su parasitemia aumenta rápidamente, pudiendo generar un cuadro grave similar a falciparum. El cuadro clínico es fiebre irregular o paroxística (escalofríos, seguidos de fiebre alta y luego sudoración); a esto se suman dolor de cabeza, dolor muscular, náuseas y vómitos, esplenomegalia, hepatomegalia, anemia hemolítica, trombocitopenia y leve ictericia.

Como los hallazgos no son específicos, en cualquier paciente febril que regrese de una zona endémica se debe considerar malaria hasta que se demuestre lo contrario. La base del diagnóstico es la extensión periférica gruesa y fina urgente (tinción Giemsa): la extensión gruesa permite un cribado sensible, la fina permite la determinación de la especie y el porcentaje de parasitemia; el porcentaje de parasitemia es crítico tanto como criterio de gravedad como para el seguimiento del tratamiento.

El umbral de detección de la microscopía es aproximadamente 100-200 parásitos/µL, mientras que el de la prueba rápida de diagnóstico (RDT) es más alto; por ello, la RDT es un soporte rápido, pero no reemplaza la extensión. La sensibilidad de las RDT basadas en HRP-2 frente a la microscopía, según estudios, se reporta entre aproximadamente 89-96%, y la especificidad entre 60-87%, disminuyendo significativamente en parasitemia baja.

Existen dos trampas importantes de falsos negativos: algunos P. La deleción génica PFHRP2/3 en cepas falciparum no produce HRP-2, mientras que en parasitemias muy altas, el efecto de la prozona puede suprimir la banda de pruebas; por lo tanto, la RDT no descarta la propagación de negatividad.

Si la primera citología es negativa, se realizan un total de 3 citologías con intervalos de 12 a 24 horas para descartar el diagnóstico; Bajo tratamiento, la parasitemia se controla cada 12-24 horas. Un desarrollo importante que ha surgido en los últimos años es que la resistencia parcial a los derivados de la artemisinina ya no es exclusiva del sudeste asiático, sino que también se ha detectado en África Oriental (en países como Uganda, Ruanda, Tanzania, Eritrea); Esta resistencia está asociada a mutaciones en el gen Kelch13 del parásito y se manifiesta como una eliminación tardía del parásito.

Aunque este desarrollo aún no cambia la recomendación de tratamiento en Turquía, si la parasitia persiste en el frotis periférico después de 72 horas a pesar del tratamiento estándar, se debe considerar la resistencia a la artemisinina y informarse al especialista en enfermedades infecciosas y al Laboratorio Nacional de Referencia de la Malaria.

Aspectos a considerar

• Otras fiebres de viaje importadas imitan la malaria; La fiebre entérica (tifus/paratifoidea), el dengue, la chikungunya, las rickettsiosis, la leptospirosis y el absceso hepático amebico tienen una geografía similar en la historia, pero el dolor retroorbitario y el sarpullido son prominentes en el dengue, y el estreñimiento con bradicardia relativa en la fiebre tifoidea.
• Las fiebres hemorrágicas virales pueden imitar trombocitopenia y hemorragias en la malaria; En casos como el Ébola/Marburgo, que es el factor diferenciador crucial, existe antecedentes de contacto y shock hemorrágico de rápida progresión, y la citología en estos pacientes sigue siendo controlada para excluir la malaria.
• Imita la malaria grave con bacteriemia y sepsis, fiebre y disfunción orgánica; La meningitis-encefalitis, por otro lado, debe diferenciarse de la malaria cerebral, y en el paciente indicado, la punción lumbar separa la causa del cambio de conciencia.
• La hepatitis viral aguda y otras causas de anemia hemolítica se confunden con la ictericia en el cuadro de la anemia; Aunque las transaminasas están significativamente elevadas en la hepatitis, el aumento de bilirrubina en la malaria es predominantemente hemolítico y la elevación de la transaminasa es relativamente leve.
• La fiebre hemorrágica endémica de Crimea-Congo (CCHF) es similar a la malaria con fiebre y trombocitopenia; Leucopenia significativa y transaminasas elevadas con contacto con garrapatas y verano son hallazgos a favor de la CCHF.
• Las zoonosis originadas en Turquía, como la brucelosis y la tularemia, pueden confundirse con fiebre prolongada y esplenomegalia; El contacto con leche cruda y el matadero y las fluctuaciones del fuego dan pistas sobre la brucelosis; si no hay antecedentes de viaje, estos diagnósticos salen a la luz.
• La gripe, el COVID-19 y los síndromes virales inespecíficos se superponen clínicamente, especialmente en la malaria temprana con baja parasitemia; la predominancia de los síntomas respiratorios favorece un cuadro viral, pero si hay historia de viajes, aún se debe realizar un frotis.
• Entre las otras causas no parasitarias de fiebre recurrente se incluyen el linfoma y la endocarditis bacteriana; en estos casos, el frotis periférico no muestra parásitos y hay hallazgos adicionales que definen el cuadro (linfadenopatía, nuevo soplo).

¿Por qué es importante?

En la malaria falciparum grave y complicada, la primera línea es la artesunato intravenosa; esta recomendación se basa en dos grandes estudios aleatorizados. El estudio SEAQUAMAT realizado en adultos en el sudeste asiático mostró que la artesunato disminuye la mortalidad aproximadamente en un tercio en comparación con la quinina parenteral, mientras que el estudio AQUAMAT realizado en niños en África demostró que reduce significativamente la mortalidad; sobre esta base, la OMS y los CDC han establecido la artesunato como tratamiento estándar.

Los derivados de artemisinina proporcionan la aclaración parasitaria más rápida y no presentan los riesgos de hipoglucemia hiperinsulinémica, sincopal y cardiotoxicidad asociados con la quinina. La artesunato se administra a 2,4 mg/kg, y en niños pequeños de menos de 20 kg debido a la farmacocinética diferente, a una dosis más alta de 3 mg/kg, en las horas 0, 12 y 24, y luego una vez al día; el tratamiento parenteral se continúa al menos 24 horas, hasta que la parasitemia sea inferior al 1% y el paciente tolere la vía oral, luego se completa con 3 días completos de ACT oral.

Si la disponibilidad se retrasa, se inicia un antimalárico oral intermedio (preferiblemente arteméter-lumefantrina), y al recibir la artesunato se cambia a parenteral. Debido a la prevalencia de resistencia a la cloroquina en falciparum no complicada, se prefiere ACT (arteméter-lumefantrina) o atovacuona-proguanil; la cloroquina solo es adecuada para formas no falciparum provenientes de regiones con sensibilidad comprobada.

Debido a que P. vivax y P. ovale dejan hipnozoítos en el hígado y producen recaídas, además del tratamiento con cloroquina o ACT dirigido a la forma sanguínea, se administra 8-aminoquinolina para la cura radical (14 días de primaquina o dosis única de tafenoquina); como estos medicamentos pueden causar hemólisis oxidativa en deficiencia de G6PD, la prueba de G6PD es obligatoria antes de su administración. En cuanto a cambios en la guía, el punto más importante es el embarazo: anteriormente la OMS recomendaba evitar derivados de artemisinina en el primer trimestre y usar quinina más clindamicina, pero tras los datos de seguridad acumulados, la actualización de 2022-2023 recomienda arteméter-lumefantrina en todos los trimestres (incluido el primero); la quinina más clindamicina pasa a ser una alternativa.

Como doctrina abandonada, la dexametasona anteriormente usada en malaria cerebral se dejó de utilizar por ser perjudicial, y el intercambio (exchange) de transfusiones ya no se recomienda porque el análisis de la CDC de 2013 no mostró beneficio en la supervivencia.

Complicaciones críticas

• La malaria cerebral se reconoce por cambios en la conciencia, coma y convulsiones, causados por la secuestración de eritrocitos infectados en la microcirculación cerebral; su manejo consiste en artesunato intravenoso urgente, aseguramiento de la normoglucemia y control de las convulsiones. No se administran anticonvulsivos profilácticos de rutina, ya que un estudio de fenobarbital en malaria cerebral pediátrica aumentó la mortalidad por depresión respiratoria; el manitol y la dexametasona no son eficaces y no se usan.
• La anemia grave se desarrolla por hemólisis masiva y supresión de la médula ósea, y se reconoce por palidez, taquicardia y signos de insuficiencia cardíaca; se maneja con transfusión de eritrocitos cuando la hemoglobina desciende por debajo de 7 g/dL o cuando la oxigenación tisular se ve comprometida, y la carga parasitaria subyacente se reduce con antipalúdicos efectivos.
• La lesión renal aguda surge por necrosis tubular aguda secundaria a secuestración y hemoglobinuria; se reconoce por oliguria, aumento de creatinina e hiperpotasemia. En su manejo, los líquidos se administran con precaución porque estos pacientes no siempre son hipovolémicos y el exceso de líquidos puede causar edema pulmonar; se evita el uso de fármacos nefrotóxicos y en casos graves se aplica terapia de reemplazo renal.
• La hipoglucemia se produce tanto por la hiperinsulinemia y el aumento del consumo de glucosa asociados a la enfermedad en sí como por la liberación de insulina estimulada por el tratamiento con quinina; puede desarrollarse de forma insidiosa como confusión mental o convulsiones en lugar de sudoración. Se diagnostica mediante monitorización frecuente de la glucosa en sangre y se corrige con dextrosa intravenosa si está por debajo de 40 mg/dL; el riesgo es mayor en pacientes que reciben quinina.
• La acidosis metabólica (láctica) se desarrolla como resultado del compromiso de la microcirculación por la secuestración de parásitos y la glucólisis anaeróbica, y se reconoce por la respiración profunda/rápida de Kussmaul y el aumento de lactato; es uno de los hallazgos más fuertemente asociados con la mortalidad. Su manejo consiste en reducir la carga parasitaria con un antimalárico eficaz y apoyar la perfusión tisular y la oxigenación.
• El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y el edema pulmonar se desarrollan por el aumento de la permeabilidad capilar y la sobrecarga de líquidos; se reconocen por hipoxemia, taquipnea e infiltrados bilaterales y pueden aparecer tardíamente incluso después de iniciar el tratamiento. Su manejo implica ventilación protectora y control riguroso del balance hídrico.
• La fiebre de orina negra (hemólisis intravascular masiva y hemoglobinuria) se reconoce por orina de color rojo oscuro-negro y caída rápida de la hemoglobina; no existe un protocolo de tratamiento específico basado en evidencia, su manejo es de soporte: transfusión, líquidos para proteger el riñón y monitoreo cercano de la función orgánica.
• La hemólisis post-artesunato tardía es una complicación iatrogénica y se reconoce por anemia tardía que aparece aproximadamente de 1 a 3 semanas después de la recuperación del paciente; se detecta de forma temprana mediante seguimiento semanal de la hemoglobina durante al menos 4 semanas después del alta en todos los pacientes que reciben artesunato intravenoso y se maneja con transfusión si es necesario.

Aspectos que requieren una evaluación diferente

• La malaria durante el embarazo supone un alto riesgo tanto para la madre como para el feto y agrava el cuadro clínico; según la actualización de la OMS 2022-2023, se recomienda arteméter-lumefantrina en cualquier trimestre (incluido el primero) en casos de falciparum sin complicaciones, siendo la alternativa quinina más clindamicina durante 7 días. En malaria grave, se administra artesunato intravenoso sin demora en cualquier etapa del embarazo; primaquina y tafenoquina están contraindicadas durante el embarazo debido al desconocimiento del estado de G6PD del feto y la cura radical se retrasa hasta después del parto.
• La malaria grave en niños se desarrolla de manera diferente que en adultos; la malaria cerebral, anemia grave, hipoglucemia y acidosis metabólica son prominentes en los niños, y la hipoglucemia está fuertemente relacionada con la mortalidad. La dosis intravenosa de artesunato en niños menores de 20 kg es de 3 mg/kg, superior a la de los adultos; en la gestión de líquidos se evita la administración de bolos excesivos porque el gran estudio FEAST demostró que los bolos de líquidos liberales perjudicaban a los niños africanos.
• En pacientes con deficiencia de G6PD, primaquina y tafenoquina producen hemólisis oxidativa, por lo que antes de administrar estos medicamentos es obligatorio realizar una prueba cuantitativa de G6PD; en casos de deficiencia grave, la primaquina está contraindicada, mientras que en deficiencia parcial se puede considerar un régimen semanal de 45 mg bajo decisión de un especialista. Debido a su larga vida media, la tafenoquina solo se administra en pacientes con G6PD normal cuantitativo y mayores de 16 años, ya que si ocurre hemólisis no puede suspenderse. La deficiencia de G6PD es una variante frecuente en poblaciones de origen mediterráneo (incluida Turquía) y el tipo mediterráneo generalmente se presenta con un déficit enzimático más severo; por ello, en pacientes turcos, si la prueba rápida cualitativa da un resultado límite, se deberá preferir la medición cuantitativa, y los resultados límite/pares no deben considerarse completamente normales.
• En pacientes con asplenia o antecedentes de esplenectomía, la función del bazo de eliminar eritrocitos parasitados se pierde, por lo que la parasitemia aumenta rápidamente y el riesgo de malaria grave se incrementa; estos pacientes deben considerarse graves con un umbral bajo y ser hospitalizados para observación cercana.
• En pacientes inmunodeprimidos (HIV en etapa avanzada, trasplante, quimioterapia), la malaria puede ser más grave y presentarse con alta parasitemia; estos pacientes también se consideran graves con un umbral bajo, y se debe tener en cuenta la interacción farmacológica entre antirretrovirales y antimaláricos (especialmente combinaciones que prolongan el QT) en el tratamiento del HIV.
• En pacientes con insuficiencia renal, el artesunato por sí mismo no requiere ajuste de dosis, pero adquiere importancia el manejo de insuficiencia renal aguda concomitante y hemoglobinuria; si se requiere el uso de quinina, la dosis de mantenimiento se reduce debido al riesgo de acumulación y cardiotoxicidad, y se monitorean estrechamente el QT y los niveles de glucosa en sangre.

Plan de monitorización

La respuesta al tratamiento se supervisa mediante frotis periféricos seriados: se revisa la parasitemia cada 12-24 horas y se espera una disminución progresiva en un tratamiento exitoso; para pasar de parenteral a oral, la parasitemia debe estar por debajo del 1% y el paciente debe tolerar el tratamiento oral. En caso de falta de respuesta clínica o parasitológica, vómitos persistentes o deterioro, se reevaluará la elección del tratamiento, la adherencia y la posible resistencia a los medicamentos.

En los pacientes que reciben artesunato intravenoso, se debe realizar un hemograma completo y seguimiento semanal durante al menos 4 semanas después del alta para vigilar la hemólisis post-artesunato tardía; se advierte al paciente que regrese si aumenta la fatiga o la palidez. En los casos de P. vivax y P. ovale, completar correctamente los 14 días de primaquina es crítico para prevenir recaídas y se explica claramente al paciente que no debe interrumpir el medicamento al mejorar, ya que la fiebre que reaparece meses después puede ser una recaída.

El criterio de alta es que el paciente tolere el tratamiento oral, la parasitemia esté en tendencia descendente y los criterios de gravedad hayan remitido; en falciparum se recomienda observación hospitalaria debido al riesgo de empeoramiento rápido en las primeras 24-48 horas. La malaria es una enfermedad de notificación obligatoria en Turquía: el caso debe notificarse a la dirección de salud provincial o del distrito y para la confirmación del tipo se debe usar la red del Laboratorio Nacional de Referencia de Malaria.

Se proporciona asesoramiento sobre quimioprofilaxis y protección personal (mosquitero, repelente de insectos, ropa larga) al paciente que regresará a una zona endémica.