Infektionsrisiko, Prophylaxe und Impfung beim immunsupprimierten Patienten

Überblick

Der Weg, das Infektionsrisiko beim immunsupprimierten Patienten vorherzusagen, besteht nicht darin abzuschätzen, "wie stark" die Immunität des Patienten unterdrückt ist, sondern zu bestimmen, welcher Immunarm gestört ist. Der Grund dafür ist, dass jede Verteidigungslinie gegen eine unterschiedliche Gruppe von Mikroorganismen wirkt.

Neutrophile und Phagozyten bilden die erste Abwehr gegen Bakterien und Pilze; sinkt ihre Zahl oder ist ihre Funktion gestört, treten gramnegative Bakterien, Staphylokokken, Candida und Aspergillus in den Vordergrund. T-Zellen führen die Abwehr gegen intrazelluläre Erreger; werden Kortikosteroide, Calcineurin-Inhibitoren, Purinanaloga, T-Zell-depletierende Wirkstoffe und die Graft-versus-Host-Erkrankung diesen Arm supprimieren, werden Pneumocystis, Zytomegalievirus, Herpesviren, Mykobakterien, Listeria, Cryptococcus und Toxoplasma zur Bedrohung.

Antikörper spielen eine kritische Rolle bei der Opsonisierung bekapselter Bakterien; deshalb erzeugen ein B-Zell-Mangel (Rituximab, Myelom, chronische lymphatische Leukämie) und das Fehlen der Milz ein ähnliches Risikoprofil, und Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b und Meningokokken treten in den Vordergrund. Barrieren stellen die am häufigsten übersehene Verteidigungslinie dar:

Mukositis und zentralvenöse Katheter tragen Haut- und Darmflora direkt in den Blutkreislauf. Bei den meisten Patienten liegen diese Defekte gemeinsam vor und ändern sich im Verlauf der Behandlung; deshalb wird die Risikokarte nicht einmal erstellt und dann liegen gelassen, sondern neu bewertet.

Dieser Rahmen hat zwei wichtige klinische Konsequenzen. Erstens sind die Infektionszeichen beim immunsupprimierten Patienten verschleiert, da die meisten dieser Befunde aus der Immunantwort selbst entstehen.

Beim neutropenischen Patienten bildet sich kein Abszess, bei einem Harnwegsinfekt ist möglicherweise keine Pyurie sichtbar, bei Pneumonie kann das Röntgenbild des Thorax normal erscheinen, und bei einem Patienten unter Kortikosteroiden kann sogar das Fieber unterdrückt werden. Deshalb gilt Fieber beim neutropenischen Patienten allein als Notfall.

Zweitens muss bei einem Patienten, bei dem eine immunsuppressive Therapie geplant ist, das Screening vor der Therapie erfolgen: Hepatitis B (HBsAg und Anti-HBc gemeinsam), latente Tuberkulose und bei entsprechender geografischer Anamnese Strongyloides sollten gescreent und bei Positivität eine präventive Behandlung begonnen werden.

Bei der Impfung sind Lebendimpfstoffe bei hochgradig immunsupprimierten Patienten kontraindiziert, und inaktivierte Impfstoffe sollten nach Möglichkeit vor der Therapie verabreicht werden.

Zu bedenken

• Fieber beim immunsupprimierten Patienten: Bakterielle Infektion, invasive Pilzinfektion, virale Reaktivierung, mykobakterielle Infektion, Arzneimittelfieber, Tumorfieber, Thrombose und Graft-versus-Host-Erkrankung müssen unterschieden werden.
• Lungeninfiltrat: Bakterielle Pneumonie, Pneumocystis-Pneumonie, invasive Aspergillose, Zytomegalievirus-Pneumonie, Tuberkulose, arzneimittelbedingte Lungentoxizität, Lungenödem und eine pulmonale Beteiligung der Grunderkrankung sollten in Betracht gezogen werden.
• Bauchschmerzen beim neutropenischen Patienten: Neutropenische Enterokolitis (Typhlitis), Clostridioides-difficile-Infektion, Appendizitis, Ischämie und Perforation müssen unterschieden werden; die Befunde können verschleiert sein (entsprechendes Protokoll).
• Hautläsionen: Durch Bakterien und Pilze verursachte Absiedlungsläsionen (Ecthyma gangraenosum, disseminierte Candidiasis), Herpesvirus-Reaktivierungen, Arzneimittelexantheme und Graft-versus-Host-Erkrankung sollten in Betracht gezogen werden.
• Neurologische Befunde: Listerien-Meningitis, Kryptokokken-Meningitis, Toxoplasmose, progressive multifokale Leukenzephalopathie, Beteiligung des zentralen Nervensystems und Arzneimitteltoxizität sollten beurteilt werden.
• Diarrhö: Clostridioides difficile, Zytomegalievirus-Kolitis, neutropenische Enterokolitis, Chemotherapietoxizität und intestinale Graft-versus-Host-Erkrankung müssen unterschieden werden.
• Zytopenie und Fieber: Die Infektion selbst, ein Medikamenteneffekt, eine hämophagozytische Lymphohistiozytose und das Fortschreiten der Grunderkrankung sollten in Betracht gezogen werden (entsprechendes Protokoll).

Warum ist es wichtig?

Die zentrale Empfehlung dieses Protokolls besteht darin, davon abzusehen, den immunsupprimierten Patienten als eine einzige Kategorie zu betrachten. Der Ausdruck "immungeschwächter Patient" ist im Alltagsgebrauch nützlich, sagt bei der klinischen Entscheidungsfindung jedoch kaum etwas aus; denn die Bedrohungen, denen ein Patient nach Rituximab-Gabe gegenübersteht, unterscheiden sich vollständig von denen eines Patienten mit langfristiger Neutropenie.

Ist hingegen bekannt, welche Verteidigungslinie gestört ist, verengt sich die Liste möglicher Erreger rasch, und sowohl die Prophylaxe als auch die empirische Therapie werden zielgerichtet aufgebaut. Der praktische Wert dieses Ansatzes ist zweifach:

Er ermöglicht es, eine unnötig breite Prophylaxe zu vermeiden, und erinnert gleichzeitig an spezifische Risiken, die übersehen werden könnten. Die Verschleierung der Infektionszeichen ist die lehrreichste Beobachtung, die erklärt, warum sich die klinische Beurteilung bei dieser Patientengruppe ändern muss.

Gewohnheitsmäßig betrachten wir Befunde wie Abszess, Pyurie, Konsolidierung und Nackensteifheit als Beweis einer Infektion; diese Befunde entstehen jedoch im Wesentlichen dadurch, dass Immunzellen an den betroffenen Ort gelangen. Fehlen Neutrophile, fehlt auch Eiter; das Fehlen eines Abszesses zeigt daher nicht, dass keine Infektion vorliegt.

Bei Patienten unter Kortikosteroiden ist das Bild noch trügerischer, da das Medikament sowohl die entzündliche Antwort als auch das Fieber unterdrückt und chirurgische Notfälle wie eine Perforation mit minimalen Befunden verlaufen können. Deshalb ist es bei dieser Patientengruppe eine grundlegende Sicherheitsregel, einen "unauffälligen Untersuchungsbefund" nicht als beruhigend zu werten.

Dass Fieber beim neutropenischen Patienten allein als Notfall gilt, ergibt sich unmittelbar hieraus: Da uns kein anderer Befund zur Verfügung steht, sind wir gezwungen, den einzigen Befund ernst zu nehmen.

Das Screening vor der Immunsuppression ist eines der seltenen und klaren Beispiele in der Medizin dafür, dass Prävention der Behandlung überlegen ist. Hepatitis B, latente Tuberkulose und Strongyloides sind allesamt verborgene Infektionen, die vor der Immunsuppression still bleiben und bei Suppression wieder aktiv werden.

Allen dreien ist gemeinsam, dass das Screening einfach und kostengünstig, die präventive Behandlung wirksam, das entstehende Krankheitsbild hingegen schwer und schwierig zu behandeln ist. Besonders hervorgehoben werden muss die Unzulänglichkeit, beim Hepatitis-B-Screening nur den HBsAg-Wert zu bestimmen; denn dies ist die häufigste Ursache eines vollständig vermeidbaren Todesfalls und wird durch einen einzigen zusätzlichen Test gelöst.

Es muss betont werden, dass diese Screening-Maßnahmen die Krebstherapie nicht verzögern dürfen: Ziel ist nicht die Verzögerung, sondern der gleichzeitige Schutz.

Die Impfung wiederum erfordert das gleichzeitige Management zweier getrennter Probleme. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert, da sie schaden können; dies ist eine Sicherheitsregel.

Inaktivierte Impfstoffe sind unschädlich, doch der immunsupprimierte Patient kann möglicherweise keine ausreichende Antwort auf sie erzeugen; dies ist ein Wirksamkeitsproblem, dessen Lösung im Zeitpunkt liegt. Dass Impfungen nach Möglichkeit vor der Therapie erfolgen sollten, bedeutet, die Phase zu nutzen, in der der Patient noch eine Antwort erzeugen kann.

Die häufig übersehene Impfung der Haushaltskontakte bietet indirekten Schutz, indem das Umfeld immunisiert wird, wenn der Patient selbst nicht geschützt werden kann. Schließlich bestimmt das Wissen, dass sich das Infektionsrisiko im Zeitverlauf ändert, wann die Prophylaxe begonnen und beendet wird.

Nach Transplantation dominieren in der frühen Phase Neutropenie und Barrierestörung, in der mittleren Phase eine unzureichende zelluläre Immunität und in der späten Phase eine Störung der Antikörperantwort. Diese Zeitkarte zeigt, dass bei demselben Patienten in unterschiedlichen Phasen unterschiedliche Erreger zu erwarten sind, und erinnert daran, dass bei einem mit Fieber vorstelligen Patienten die Frage "in welcher Phase befinden wir uns" eine diagnostische Frage ist.

Kritische Komplikationen

• Eine verzögerte Behandlung der febrilen Neutropenie kann rasch zu Sepsis und septischem Schock fortschreiten und ist tödlich.
• Invasive Pilzinfektionen (Aspergillose, Mukormykose) gehen bei langfristiger Neutropenie mit hoher Sterblichkeit einher und sind schwer zu diagnostizieren.
• Eine Hepatitis-B-Reaktivierung kann zu fulminanter Hepatitis und Tod führen und zudem den Abbruch der Krebstherapie erforderlich machen.
• Das Strongyloides-Hyperinfektionssyndrom verläuft mit gramnegativer Sepsis und Meningitis und weist eine hohe Sterblichkeit auf.
• Der Übergang einer latenten Tuberkulose in eine aktive Erkrankung kann zu disseminierten und resistenten Krankheitsbildern führen.
• Bei einem asplenischen Patienten oder einem Patienten mit Antikörpermangel kann eine Infektion durch bekapselte Bakterien innerhalb von Stunden zu einer fulminanten Sepsis fortschreiten.
• Die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs kann bei einem hochgradig immunsupprimierten Patienten zu einer Erkrankung durch den Impfstamm führen.
• Eine unnötige und langfristige Breitspektrumprophylaxe verursacht die Entwicklung von Resistenzen, eine Clostridioides-difficile-Infektion und Arzneimitteltoxizität.

Anders zu bewerten

• Empfänger einer Stammzelltransplantation: Das Infektionsrisiko ändert sich im Zeitverlauf (frühe Neutropenie, mittlere zelluläre Insuffizienz, späte Antikörperstörung), und eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung verlängert das Risiko (entsprechendes Protokoll).
• Empfänger von Rituximab und ähnlichen B-Zell-depletierenden Therapien: Sie sind hinsichtlich Hepatitis-B-Reaktivierung und Infektionen durch bekapselte Bakterien gefährdet; die Impfantwort ist langfristig gestört.
• Patienten unter langfristiger Kortikosteroidtherapie: Sie tragen ein Risiko für Pneumocystis, Tuberkulose, Strongyloides und Pilzinfektionen; Fieber und entzündliche Befunde werden unterdrückt.
• Asplenische und hyposplenische Patienten: Eine Impfung gegen bekapselte Bakterien sowie ein Notfall-Antibiotikaplan sind verpflichtend; der Patient sollte einen Ausweis mit sich führen (entsprechendes Protokoll).
• Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und multiplem Myelom: Sie tragen aufgrund einer Hypogammaglobulinämie ein Risiko für rezidivierende bakterielle Infektionen; eine Immunglobulin-Substitution kann erwogen werden.
• Kinder: Angeborene Immundefizienzen sollten zusätzlich beurteilt werden; der Impfkalender und die Impfung der Haushaltskontakte sollten besonders geplant werden (entsprechende Protokolle).
• Schwangere: Die Wahl der Impfung und Entscheidungen zur Prophylaxe sollten unter Berücksichtigung der Sicherheit in der Schwangerschaft getroffen werden (entsprechendes Protokoll).
• Patienten aus endemischen Regionen: Die Anamnese hinsichtlich Tuberkulose, Strongyloides, Leishmaniose und endemischer Pilzinfektionen sollte erfragt werden (entsprechendes Protokoll).

Überwachungsplan

Die Nachsorge des immunsupprimierten Patienten muss zusammen mit dem Therapieplan gestaltet werden. Vor Therapiebeginn sollte die Risikokarte erstellt, die Screening-Tests abgeschlossen und die erforderlichen präventiven Behandlungen begonnen werden; werden diese Schritte erst nach Therapiebeginn nachgeholt, verlieren sie einen Großteil ihres präventiven Wertes.

Impfungen sollten nach Möglichkeit vor der Therapie geplant werden; nicht durchgeführte Impfungen sollten dokumentiert und zum geeigneten Zeitpunkt nachgeholt werden. Während der Therapie sollten Blutbild und Neutrophilenzahl überwacht sowie Tiefe und Dauer der Neutropenie dokumentiert werden, da die Dauer der Neutropenie einer der stärksten Risikoprädiktoren ist.

Bei Patienten unter Prophylaxe sollte die Adhärenz abgefragt, Nebenwirkungen und Interaktionen der Medikamente überprüft und der Zeitpunkt der Beendigung der Prophylaxe im Voraus geplant werden. Bei Patienten unter Hepatitis-B-Prophylaxe sollten die Leberenzyme überwacht und die Prophylaxe auch nach Therapieende für eine bestimmte Zeit fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit Katheter sollte die Notwendigkeit des Katheters regelmäßig hinterfragt und der Katheter entfernt werden, sobald die Notwendigkeit entfällt. Die Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen ist der kritischste, jedoch am häufigsten vernachlässigte Bestandteil dieses Protokolls.

Den Patienten sollte klar und SCHRIFTLICH erklärt werden, wie Fieber gemessen wird und bei welchem Fieberwert und welchen Symptomen sie sich ohne Verzögerung vorstellen sollten; es sollte besonders betont werden, dass Fieber beim neutropenischen Patienten einen Notfall darstellt und das Abwarten zu Hause gefährlich ist. Patienten sollten einen Ausweis mit sich führen, der ihre Diagnose, die verwendeten immunsuppressiven Medikamente und den Milzstatus angibt; diese Information ist von lebenswichtiger Bedeutung, wenn sie sich in einem anderen Zentrum vorstellen.

Praktische Empfehlungen zu Handhygiene, Mundhygiene, Lebensmittelsicherheit, Vermeidung von Bau- und Staubexposition, Tierkontakt und Reisen sollten gegeben werden. Die Impfung der Haushaltskontakte sollte in Erinnerung gerufen werden.

Während der Nachsorge sollte im Gedächtnis behalten werden, dass sich die Risikokarte ändern kann: Bessert sich die Neutropenie, verschwindet das Risiko nicht, sondern ändert nur seine Richtung, und zelluläre und antikörperbedingte Risiken treten in den Vordergrund.

Deshalb sollte in jeder Phase der Behandlung die Frage "welche Verteidigungslinie ist derzeit gestört" erneut gestellt und Prophylaxe sowie Nachsorge entsprechend angepasst werden.